Hala Tuju Baru dalam Penyelidikan Mengenai Penuaan

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Biologi penuaan adalah bidang penyelidikan bioperubatan yang aktif dan berkembang pesat. Selama bertahun-tahun, tumpuan kerja dalam bidang ini telah beralih secara beransur-ansur daripada mengkaji kesan dan gejala penuaan kepada mencari mekanisme proses penuaan. Kemajuan kerja ini membawa kepada perubahan tambahan daripada mencari "mekanisme" penuaan dan merumuskan "teori penuaan" yang sepadan kepada menghargai bahawa penuaan mewakili hasil bersih daripada pelbagai perubahan fisiologi dan interaksi rumit mereka. Ia juga menunjukkan bahawa mekanisme penuaan termasuk laluan isyarat yang bergantung kepada nutrien yang telah dipelihara dengan ketara semasa evolusi. Satu lagi perkembangan penting dalam bidang ini ialah peningkatan penekanan terhadap pencarian intervensi farmakologi dan alam sekitar yang boleh memanjangkan jangka kesihatan atau mempengaruhi aspek penuaan yang lain. Kemajuan dalam memahami peranan utama penuaan sebagai faktor risiko penyakit kronik memberikan dorongan untuk kajian ini. Data daripada wabak baru-baru ini memberikan bukti tambahan untuk kesan umur terhadap daya tahan. Kemajuan kerja dalam bidang ini juga dipengaruhi oleh kemajuan analitikal dan teknologi yang besar, termasuk kaedah yang sangat baik untuk kajian ekspresi gen, protein, lipid, dan profil metabolit, peningkatan keupayaan untuk menghasilkan pelbagai pengubahsuaian genetik, dan pendekatan baru untuk penilaian umur biologi. Kemajuan dalam 1penyelidikan tentang biologi penuaan memberikan sebab untuk optimis tentang kemungkinan intervensi anti-penuaan yang selamat dan boleh digunakan secara meluas dengan faedah yang ketara untuk kesihatan individu dan awam akan dibangunkan dalam masa yang tidak lama lagi.

Kata kunciPenuaan·Gerosains·Jangkaan Kesihatan·Jangka hayat·Intervensi

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

pengenalan

Biologi penuaan ialah bidang penyelidikan yang berkembang pesat dan berkembang, dan kami berpendapat bahawa pembaca mungkin berminat dengan gambaran ringkas tentang perkembangan baharu, konsep baharu, bidang penekanan baharu dan pendekatan metodologi baharu dalam bidang penyiasatan ini. Yang berikut ialah pandangan yang agak peribadi tentang perubahan ini sepanjang 25 tahun yang lalu. Dua puluh lima tahun yang lalu, Holly Brown-Borg melaporkan lanjutan yang luar biasa tentang umur panjang tikus mutan yang kami bekerjasama [1], dan hala tuju penyelidikan di makmal kami mula beralih daripada endokrinologi pembiakan kepada biologi penuaan. Bagi pembaca yang berminat dengan perkembangan awal dalam bidang ini dan dalam perspektif lain mengenai peristiwa yang lebih baru, kami mengesyorkan artikel terbaru yang sangat baik oleh Arlan Richardson [2].

Genetik Penuaan: Gen Panjang Umur, Polimorfisme Gen dan Profil Ekspresi Gen

Kajian perintis oleh Johnson, Jazwinski, Kenyon, Guarente, Ruvkun, Partridge, Tatar, dan penyiasat lain pada tahun 80-an dan 90-an, memberikan bukti bahawa mutasi gen individu boleh dengan ketara, selalunya agak mengagumkan, memanjangkan umur panjang dalam organisma yang berbeza, termasuk pembuat roti. yis (Saccharomyces cerevisiae), cacing gelang mikroskopik (Caenorhabditis elegans), dan lalat buah (Drosophila melanogaster). Mutasi ini tidak lama lagi dipanggil "gen umur panjang" atau "gen jaminan umur panjang," dan penemuan mereka menarik perhatian besar dalam, serta luar, bidang biologi penuaan, termasuk media berita popular. Kajian tentang gen umur panjang dalam yis dan haiwan invertebrata tidak lama kemudian diikuti oleh laporan bahawa mutasi gen tunggal juga boleh memanjangkan umur panjang pada tikus (Mus musculus)[1,3], organisma secara taksonomi dan biologi lebih dekat dengan manusia. Penemuan ini dalam haiwan eksperimen membawa kepada minat yang diperbaharui dalam kajian kawalan genetik penuaan manusia dan dalam pencarian gen umur panjang pada individu yang hidup hingga usia tua yang luar biasa (contohnya, berusia seratus tahun) atau berasal dari keluarga yang berumur panjang [{{ 6}}].

Hasil yang paling menarik dari kajian genetik penuaan pada tahun 90-an dan tahun-tahun berikutnya ialah pengenalpastian proses selular tertentu (laluan isyarat) dan hubungan epistatik yang sepadan antara gen umur panjang, yang terlibat dalam kawalan umur panjang, dan kesedaran bahawa laluan ini telah dipelihara dengan ketara dalam perjalanan evolusi [9-13]. Homologi meluas laluan isyarat-ing faktor pertumbuhan insulin/insulin (IIS) dan sasaran mekanistik laluan rapamycin (mTOR)[14,15], dan magnitud kesannya terhadap penuaan dalam yis, cacing, serangga, dan mamalia, amat menarik apabila dilihat berdasarkan perbezaan besar dalam pelan badan, sejarah hidup, dan fungsi fisiologi spesies ini.

Cistanche boleh anti-penuaan

Mutan yang berumur panjang telah sangat berguna dalam kajian mekanisme penuaan kerana fenotip kompleks dan umur panjang mereka boleh dikesan kembali kepada fungsi gen individu, dan haiwan yang terdedah kepada penuaan yang lebih perlahan dan/atau tertunda boleh dikenal pasti dengan mudah semasa mereka masih muda. , dengan itu mengelakkan komplikasi akibat kesan penuaan dan kelangsungan hidup yang lebih pendek bagi kawalan normal. Walaupun kajian ini diteruskan, tumpuan kerja pada genetik penuaan telah beralih secara beransur-ansur daripada mencari gen umur panjang baru dan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang dikaitkan dengan umur panjang, risiko pelbagai penyakit kronik, atau fenotip berkaitan usia yang lain, kepada mencirikan perubahan dalam ekspresi gen dan perubahan sepadan dalam fungsi pelbagai tisu dan sistem organ. Dari segi metodologi, ini mewakili peralihan daripada kajian persatuan seluruh genom (GWAS) kepada pelbagai platform microarray untuk analisis tahap keadaan mantap RNA messenger, dan penjujukan RNA (RNAseq), dan kini semakin kepada penjujukan RNA sel tunggal. (RNA-seq). Terdapat juga peningkatan minat dalam pengubahsuaian kromatin (terutamanya asetilasi dan metilasi) yang mungkin terlibat dalam kawalan epigenetik ekspresi gen.

Jangka Kesihatan Vs Jangka Hayat

Perubahan dalam purata, median, dan terutamanya umur panjang maksimum, memberikan bukti penting dan, dalam kebanyakan kes, bukti yang tidak dapat dipertikaikan tentang kesan faktor genetik, persekitaran, atau campur tangan farmakologi terhadap proses penuaan. Kemungkinan nyata atau khayalan untuk memanjangkan jangka hayat telah dicari selama beribu tahun dan terus mengujakan imaginasi kita. Walau bagaimanapun, refleksi tentang isu penuaan, kematian dan umur panjang, membawa kepada kesedaran bahawa dari segi isu kesihatan awam dan harapan dan aspirasi individu, umur panjang bukanlah parameter utama atau matlamat yang paling penting. Sebaliknya, terdapat peningkatan minat untuk mencapai "penuaan sihat" atau "penuaan yang berjaya," dengan istilah ini mewakili lanjutan jangka kesihatan, tempoh hidup bebas daripada penyakit dan hilang upaya.pecahan flavonoid tulen mikronisasi 1000 mg kegunaanIni menimbulkan persoalan sama ada mana-mana intervensi yang ditunjukkan untuk memanjangkan umur panjang (seperti sekatan kalori, penindasan isyarat somatotropik, atau rawatan dengan rapamycin) juga boleh meningkatkan panjang mutlak atau relatif jangka kesihatan. Soalan ini nampaknya sangat mudah tetapi tidak mudah untuk dijawab. Banyak kerja telah dilakukan dan terus diarahkan untuk membangunkan kaedah penilaian kesihatan dan kelemahan yang boleh dipercayai dan praktikal pada manusia dan haiwan eksperimen [16-21].

Kepentingan isu ini hampir mustahil untuk dinyatakan secara berlebihan. Ini mungkin terbaik digambarkan oleh perkaitan peningkatan yang mengagumkan dalam jangka hayat manusia akibat vaksinasi dan langkah kesihatan awam yang lain dan kemajuan perubatan dengan peningkatan bilangan orang yang hidup dengan penyakit Alzheimer dan demensia lain. Sebaliknya, orang yang mencapai umur panjang yang luar biasa biasanya mengalami tempoh masalah kesihatan utama dan pergantungan yang berkurangan dan bukannya diperluaskan[22-27].cistanche empayar yang hilangSelain itu, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa campur tangan antipenuaan boleh memanjangkan jangka hayat haiwan eksperimen [3,28-31]. Penemuan ini memberikan harapan yang realistik bahawa intervensi pemakanan, farmakologi, atau alam sekitar boleh "menyatakan keluk kelangsungan hidup" yang memanjangkan hayat sihat dan mengurangkan tempoh kelemahan, morbiditi, kelemahan, dan pergantungan[32]. Menterjemah Dapatan Penyelidikan daripada Haiwan Eksperimen kepada Manusia;

Intervensi Anti-Penuaan sebagai Perubatan Pencegahan

Kesan pelbagai rejimen sekatan diet yang dilaporkan beberapa dekad yang lalu memberikan bukti jelas bahawa mengurangkan pengambilan kalori atau menyekat pengambilan protein atau asid amino penting boleh memanjangkan umur panjang dan melambatkan permulaan, serta kejadian, penyakit berkaitan usia dalam banyak organisma. Anehnya, sehingga baru-baru ini, potensi besar campur tangan anti-penuaan sebagai ubat pencegahan bona fide mendapat sedikit perhatian daripada profesion perubatan atau sektor kesihatan awam. Peningkatan yang agak baru-baru ini dalam minat dalam subjek ini membawa kepada perumusan konsep "gerosains" [33], yang mewakili pengiktirafan proses biologi penuaan sebagai faktor risiko yang boleh diubah suai untuk penyakit kronik. Umur kronologi didokumentasikan dengan baik untuk mewakili faktor risiko utama penyakit kardiovaskular, penyakit Alzheimer, dan demensia lain, arthritis, diabetes dan kanser. Kesan tidak berkadar pandemik Covid-19 ke atas warga tua menumpukan perhatian pada peranan penuaan dalam kerentanan kepada jangkitan dan keupayaan untuk pulih daripada penyakit.

Penghargaan yang diperbaharui terhadap hubungan antara penuaan dan penyakit menggalakkan pencarian intervensi yang boleh disyorkan kepada individu yang sihat dalam usaha untuk memanjangkan jangka hayat mereka. Dadah yang telah dicirikan dengan baik dan diluluskan untuk kegunaan manusia dan sebatian yang dijual tanpa preskripsi jelas menarik minat dalam hal ini. Metformin adalah ubat yang digunakan secara meluas untuk rawatan diabetes dan mempunyai rekod keselamatan dan keberkesanan yang sangat kukuh. Ia telah dilaporkan memberi pesakit yang dirawat dengan tahap perlindungan yang ketara daripada kanser, CVD dan demensia [34-36], dan ditunjukkan untuk memanjangkan umur panjang tikus dalam beberapa (walaupun bukan semua) kajian[{{1 }}]. Pencarian untuk potensi manfaat kesihatan metformin dalam individu yang tidak menghidap diabetes telah diterajui oleh Barzilai dan rakan-rakannya dan kajian yang dipanggil "TAME" (Menyasarkan Penuaan dengan Metformin) sedang dijalankan [43].

Rapamycin menghalang terjemahan RNA dan sintesis protein dan menggalakkan autophagy dengan menyekat aktiviti Kompleks mTOR I dan digunakan secara klinikal untuk mencegah penolakan organ yang dipindahkan [44]. Ia memanjangkan umur panjang pada tikus dan dalam organisma yang lebih ringkas([45-51], dan dilaporkan dapat mencegah kanser [52]. Selain itu, sebatian yang berkait rapat dilaporkan dapat meningkatkan tindak balas orang pertengahan umur terhadap vaksin selesema [ 53] Kesan rapamycin terhadap penuaan, dengan perhatian khusus terhadap jangka masa kesihatan, diuji dalam kajian berterusan terhadap anjing domestik [54] dan primata bukan manusia [55].

Satu lagi bidang kajian biogerontologi yang agak baru berkaitan dengan peranan sel senescent. Penuaan sel telah lama dipercayai mewakili pertahanan semula jadi terhadap kanser dengan mengeluarkan sel-sel daripada populasi pembahagi (mitotik) [56]. Walau bagaimanapun, ia kemudiannya menyedari bahawa pengumpulan sel senescent secara paradoks membawa kepada kemerosotan persekitaran tisu, termasuk peningkatan risiko mendapat kanser [57]. Kajian oleh Kirkland, van Deursen, Campisi, Niedernhofer, Robbins, dan lain-lain memberikan bukti bahawa ubat-ubatan yang mampu mengurangkan pengumpulan sel senescent boleh memanjangkan umur panjang, memperbaiki pelbagai kesan penuaan dan mencegah penyakit berkaitan usia pada tikus [{{3} }]. Beberapa kajian klinikal tentang kesan ubat-ubatan ini (disebut "analitik") dalam pelbagai kohort manusia sedang dijalankan dan keputusan yang diperolehi sehingga kini adalah menggalakkan [63-65].

Kaedah Baharu, Konsep Baharu dan Perbendaharaan Kata Baharu

Kemajuan pesat dalam bidang biologi molekul dan sel berterusan pada kadar yang semakin pantas dan mewujudkan peluang baharu untuk kajian penuaan. Peralihan yang terhasil dalam penekanan termasuk peningkatan minat dalam RNA-Seq dan siRNA-seq (seperti yang dinyatakan sebelum ini dalam artikel ini) bersama-sama dengan kajian akibat hiliran perubahan dalam ekspresi gen yang termasuk analisis protein, metabolit, lipid, dan penanda keradangan ( proteomik, meta bar-komik, lipidomik, dll).

Satu lagi perkembangan penting baru-baru ini ialah demonstrasi bahawa pelbagai ukuran metilasi DNA berkorelasi dengan usia kronologi dengan ketepatan yang hebat (selalunya menakjubkan), lantas memberikan "jam penuaan." Nampaknya pengubahsuaian DNA dan histon yang berkaitan dengan usia mungkin memberikan masa panjang- mencari biomarker penuaan.oteflavonoidYang penting, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa umur yang dinilai oleh jam ini dipengaruhi oleh faktor yang diketahui atau disyaki mempengaruhi kadar penuaan seperti tekanan, penyakit, campur tangan anti-penuaan dan mutasi yang memanjangkan hayat [66-70]. Ini menunjukkan bahawa jam penuaan boleh memberikan penilaian bermakna umur biologi. Ini mungkin terbukti sangat berguna dalam menyaring intervensi anti-penuaan yang berpotensi dan meramalkan risiko penyakit kronik dan kematian.

Sebagai tambahan kepada kemajuan metodologi yang mengagumkan dalam kajian biologi penuaan, terdapat juga perkembangan penting dalam tafsiran data dan implikasi konseptual maklumat terkumpul. Oleh itu, terdapat peningkatan penghargaan bahawa penuaan tidak dapat dijelaskan dari segi satu punca yang boleh ditentukan (seperti yang dicadangkan oleh pelbagai "teori penuaan" yang telah dicadangkan selama ini) kerana ia mencerminkan rangkaian interaksi yang kompleks antara pelbagai mekanisme yang beroperasi lebih atau kurang serentak. Perwakilan popular kemajuan konseptual ini ialah imej grafik bagi satu set ciri khas atau tonggak penuaan dan kesalinghubungannya [71,72]. Walaupun pergantungan ketat pada model mekanisme penuaan ini baru-baru ini telah dipersoalkan [73], ia pastinya memberikan penekanan yang sangat berguna pada kerumitan interaksi fisiologi yang menyokong dan kesukaran dalam membongkar elemen khususnya.

Satu lagi yang kurang kerap membincangkan kesukaran mengenal pasti mekanisme penuaan, kebimbangan membezakan mekanisme daripada kesan penuaan. Ini lebih rumit oleh banyak perubahan berkaitan usia yang mewakili kesan penuaan (seperti penurunan progresif kepekaan insulin atau aktiviti termogenik tisu adipos perang) yang nampaknya turut berkaitan dengan proses penuaan [74-77].

Mekanisme dan Prospek Novel untuk Intervensi Novel

Novel, mekanisme yang sering tidak disyaki, gelung kawal selia, dan cara bercakap silang antara tisu berbeza yang boleh mempengaruhi umur panjang dikenal pasti dengan kekerapan yang mengejutkan. Penghargaan yang agak baru-baru ini terhadap peranan penuaan sel dalam penuaan organisma diikuti dengan pengenalpastian sebatian yang mengurangkan sel-sel tua telah disebutkan sebelum ini dalam artikel ini.

Lanjutan panjang umur yang luar biasa pada tikus di mana peningkatan yang disebabkan oleh eksperimen dalam faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) menghasilkan peremajaan vaskular yang jelas telah diterangkan pada awal tahun ini [78]. Penemuan menarik ini mencadangkan kewujudan satu lagi mekanisme yang berpotensi "drug-gable" yang terlibat dalam kawalan penuaan.

Kajian tentang pelbagai kelas RNA bukan pengekodan [79-84], inflammasom NLRP3 [85-89] dan pengeluaran hepatik hidrogen sulfida [90-92]menyediakan contoh lain perkembangan yang agak terkini dalam carian untuk mekanisme penuaan dan campur tangan anti-penuaan. Meningkatkan Penekanan pada Kepentingan Latar Belakang Genetik Haiwan Eksperimen dalam Menjana Data Berpotensi Boleh Diterjemahkan kepada Manusia dan pada Perbezaan Jantina dalam Tindak Balas terhadap Intervensi Anti-Penuaan

Kelebihan menggunakan haiwan eksperimen inbred (yang hampir serupa secara genetik) dalam penyelidikan bioperubatan termasuk banyak maklumat daripada kajian terdahulu, pelbagai sumber komersial, ketersediaan haiwan yang diubah suai secara genetik dengan latar belakang genetik yang sama, dan jangkaan yang agak meragukan tentang kebolehubahan yang berkurangan.sistancheIni, digabungkan dengan kecenderungan yang boleh difahami untuk menggunakan jenis haiwan yang sama yang telah digunakan dalam kajian yang diterbitkan, membawa kepada populariti C57BL6mice dalam penyelidikan mengenai penuaan. Walau bagaimanapun, peningkatan penekanan terhadap kepentingan "kebolehterjemahan" data penyelidikan haiwan kepada aplikasi manusia membawa kepada minat untuk menggunakan haiwan dengan seni bina genetik yang menyerupai populasi manusia biasa, bukan baka dan sangat berubah-ubah. Untuk memenuhi keperluan ini, Miller mencadangkan menggunakan haiwan yang diperoleh daripada melintasi empat strain inbred yang tidak berkaitan secara genetik, tikus UMHET3. Terutamanya, tikus UMHET3 kini digunakan dalam Program Ujian Intervensi (ITP) Institut Penuaan Kebangsaan. Program ini menguji sebatian yang disyaki mempunyai aktiviti anti-penuaan pada umur panjang tikus di tiga tapak yang berbeza (di Michigan, Texas, dan Massachusetts) dan melaporkan kedua-dua penemuan positif dan negatif dalam kesusasteraan yang disemak rakan sebaya [93] (https://www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Menariknya, keputusan ITP memberikan bukti baru untuk kesan faktor persekitaran tempatan terhadap hasil kajian umur panjang. Jangka hayat tikus UMHET3 tidak sama di tiga tapak penyelidikan walaupun terdapat usaha yang luar biasa untuk mengawal keseragaman diet, keadaan perumahan, suhu ambien, dan lain-lain. [94]. Satu lagi jenis tikus genetik heterogen (Diversity Outbred; DO) untuk kajian penuaan telah dibangunkan di Makmal Jackson di Maine (https://www.jax.org/strain/009376). Kepelbagaian Tikus outbred telah dibangunkan dengan mengawan outcross rawak bagi 160 garisan tikus baka inbred rekombinan Collaborative Cross, dan koloni itu dikekalkan dengan mengawan rawak berterusan yang mengelakkan kacukan antara adik-beradik. Strategi penyelenggaraan koloni ini mengekalkan kepelbagaian genetik seluas mungkin dalam setiap tetikus DO.puritan vitamin cGarisan induk DO, strain Collaborative Cross, telah dibangunkan dengan menyilangkan lapan strain tikus baka, diikuti dengan pembiakan dalam seterusnya untuk menghasilkan garisan baka baru rekombinan baru dan unik [95]. Kerana kebimbangan bahawa kitaran pembiakan wanita mungkin memperkenalkan sumber tambahan kebolehubahan individu, kebanyakan kajian lama yang diterbitkan dalam bidang ini hanya menggunakan lelaki. Selaras dengan garis panduan daripada Institut Kesihatan Kebangsaan dan dasar banyak jurnal bioperubatan, kerja yang lebih baru kerap menggunakan kedua-dua jantina. Ini membawa kepada demonstrasi bahawa keputusan yang diperoleh pada lelaki dan perempuan adalah jarang serupa dan selalunya berbeza dengan ketara. Sebagai contoh, kajian ITP mengenal pasti beberapa campur tangan yang memanjangkan umur panjang hanya dalam satu jantina (asid 17aEstradiol dan Nordihydroguaiaretic) atau mempunyai kesan yang lebih besar pada wanita(rapamycin) atau lelaki (aspirin, acarbose dan Protandim⑧)[96-98 ].

Kesimpulan

Tumpuan kajian tentang biologi penuaan telah beralih secara beransur-ansur daripada menerangkan pelbagai kesan penuaan kepada pencarian mekanisme genetik dan selular penuaan. Ini mengakibatkan pengenalpastian berbilang mutasi dan pemadaman yang memberi kesan kepada penuaan, polimorfisme nukleotida tunggal yang menjejaki umur panjang, dan beberapa laluan isyarat selular dengan peranan yang sangat dipelihara dalam penuaan dalam organisma yang sangat jauh secara evolusi.

Kebanyakan kerja yang sedang dijalankan ditujukan untuk mencari campur tangan yang boleh memberi impak yang baik terhadap penuaan manusia, dengan penekanan khusus untuk memanjangkan tempoh kesihatan. Terdapat banyak harapan bahawa intervensi pemakanan, gaya hidup dan farmakologi anti-penuaan akan muncul sebagai kaedah utama perubatan pencegahan dengan potensi kesan yang besar terhadap kebajikan individu dan kesihatan awam.

Artikel ini diekstrak daripada Kajian dan Laporan Sel Stem (2022)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9