Neutrofil dalam Mycobacterium Tuberculosis

Abstrak:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) terus menjadi punca utama kematian dalam negara membangun. Vaksin BCG untuk menggalakkan imuniti terhadap M. tb digunakan secara meluas di negara membangun dan hanya dalam keadaan tertentu di Amerika Syarikat. Walau bagaimanapun, literatur semasa melaporkan data yang samar-samar tentang keberkesanan vaksin BCG. Kritikal dalam peranan mereka dalam tindak balas imun semula jadi, neutrofil berfungsi sebagai salah satu tindak balas pertama kepada patogen berjangkit seperti M. tb. Neutrofil menggalakkan pembersihan berkesan M. tb melalui proses seperti fagositosis dan rembesan butiran yang merosakkan. Semasa tindak balas imun adaptif, neutrofil memodulasi komunikasi dengan limfosit untuk menggalakkan tindak balas pro-radang yang kuat dan untuk menengahi pembendungan M. tb melalui penghasilan granuloma. Dalam ulasan ini, kami berhasrat untuk menyerlahkan dan meringkaskan peranan neutrofil semasa jangkitan M. tb. Tambahan pula, penulis menekankan perlunya lebih banyak kajian dijalankan mengenai vaksinasi yang berkesan terhadap M. tb.

Hubungan antara TB dan imuniti adalah kompleks. Dalam orang yang sihat, Mycobacterium tuberculosis (TB) berinteraksi dengan sistem imun seseorang tetapi secara amnya terkandung secara harmoni di dalam paru-paru. TB boleh menjangkiti dan menyebabkan penyakit hanya apabila sistem imun terjejas. Oleh itu, sistem imun badan memainkan peranan penting dalam mengawal TB.

Orang yang mempunyai sistem imun yang lemah lebih terdedah kepada TB. Dengan kata lain, sistem imun pesakit lemah dan tidak terkawal untuk TB. Individu ini termasuk mereka yang dijangkiti HIV, mereka yang menjalani terapi imunosupresif, atau mereka yang kekurangan zat makanan. Di samping itu, orang tua dan mereka yang belum diberi vaksin TB juga lebih terdedah kepada jangkitan TB.

Sebaik sahaja dijangkiti, sistem imun pesakit bermula semula. Tindak balas imun boleh membantu mengawal dan membunuh TB, tetapi jangkitan kronik jangka panjang boleh menyebabkan keletihan dan kerosakan pada sistem imun, yang boleh membawa kepada pemburukan penyakit dan hasil yang buruk.

Kesimpulannya, hubungan antara TB dan imuniti adalah saling bergantung. Orang ramai memerlukan sistem imun yang sihat untuk mencegah jangkitan TB dan mengawal TB, tetapi mereka juga memerlukan bantuan daripada sistem imun untuk merawat jangkitan. Oleh itu, pengukuhan sistem imun adalah sangat penting untuk pencegahan dan rawatan tuberkulosis. Dari sudut ini, kita mesti memberi perhatian kepada peningkatan imuniti dalam kehidupan seharian kita. Cistanche mempunyai kesan yang ketara dalam meningkatkan imuniti. Abu daging mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, cendawan Erji, Huangli, dll. Bahan-bahan ini boleh merangsang pelbagai sel sistem imun dan meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

neutrofil; batuk kering; jangkitan; Mycobacterium tuberculosis; sistem imun.

1. Pengenalan

Di peringkat global, Mycobacterium tuberculosis (M. tb) menjangkiti lebih 10 juta orang setiap tahun. Sebagai penyebab utama kematian ke-13 dan pembunuh berjangkit kedua terkemuka pada tahun 2021, M. tb menanggung beban yang teruk walaupun terdapat penemuan bacilli pada tahun 1882 dan penggunaan vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bermula pada tahun 1921 [1,2 ]. M. tb mengakibatkan pelepasan patogen tanpa gejala, jangkitan klinikal dengan keparahan yang berbeza-beza, atau jangkitan tuberkulosis terpendam (LTBI) dengan yang terakhir adalah lebih biasa. Jangkitan tuberkulosis klinikal boleh menyebabkan gejala malaise, batuk, sakit dada, hemoptisis, dan demam, manakala LTBI biasanya tanpa gejala [3]. LTBI timbul apabila badan melindungi dirinya dengan menyekat replikasi, penyebaran, dan bekalan oksigen patogen [4].

Bahaya terbesar LBTI adalah dalam pengaktifan semula kepada TB aktif dan penyebaran senyap seterusnya [5]. Keadaan immunocompromised boleh menyebabkan pencairan kes dalam granuloma dan replikasi bakteria, dengan itu menggalakkan pembentukan rongga dan penyebaran intrapulmonari M. tb [6]. Terdapat peningkatan risiko untuk mengaktifkan semula M. tb pada individu yang sistem imunnya lemah, seperti mereka yang menghidap human immunodeficiency virus (HIV) dan diabetes mellitus (DM) [7,8]. Nota, jumlah neutrofil yang hadir berkurangan dalam jangkitan kronik ini [9,10]. Neutrofil membentuk jumlah terbesar sel darah putih dalam tubuh manusia dan merupakan bahagian penting dalam sistem pertahanan badan terhadap M. tb. Dalam proses keradangan akut, neutrofil melakukan beberapa fungsi khusus, termasuk kemotaksis, fagositosis, penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS), dan pengeluaran perangkap ekstraselular neutrofil [11].

Walau bagaimanapun, peranan neutrofil dalam jangkitan TB aktif berbanding LBTI adalah sangat kontroversi dan bercanggah. Sitokin IL-17 amat penting untuk pengambilan neutrofil ke paru-paru. Tikus dengan isyarat IL-17R tersingkir menunjukkan kelewatan yang ketara dalam pengambilan neutrofil ke dalam ruang alveolar, diikuti dengan penurunan survival terhadap cabaran bakteria [12]. Baru-baru ini, vaksin baharu yang dipanggil M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) telah ditunjukkan untuk melindungi tikus daripada cabaran M. tb, melalui tindak balas pengantaraan neutrofil bagi sel Th1 dan Th17 tertentu [13]. Satu lagi vaksin yang mengandungi bahan pembantu berasaskan nanoemulsion (NE) yang dihantar dengan antigen imunodominan khusus M. tb (vaksin NE-TB) telah ditunjukkan untuk mendorong tindak balas sel T IL{13}} mukosa yang kuat. Di sini kami menyerlahkan peranan neutrofil yang bernuansa dan kritikal dalam jangkitan M. tb untuk menyerlahkan keperluan untuk penyelidikan lanjut sel-sel imun ini dalam vaksin tambahan.

2. Patogenesis Tibi

Jangkitan M. tb berlaku melalui penyedutan nukleus titisan aerosol yang mengandungi basil berdaya maju yang bergerak ke saluran pernafasan sebelum akhirnya menyetempat ke alveoli paru-paru [14]. Nukleus titisan sarat Mycobacteria boleh kekal terampai di udara selama beberapa jam selepas pesakit dengan TB pulmonari aktif batuk, bersin, bercakap, atau menyanyi [4,15]. Selepas menetap di alveoli paru-paru, M. tb boleh mereplikasi secara intrasel dan bergerak ke seluruh badan melalui darah dan limfa untuk menjangkiti sistem organ lain. Dalam tempoh 2-8 minggu selepas jangkitan awal, sel imun khusus berfungsi untuk memfagositosis basil patogen. Jika pertahanan perumah tidak dapat menghapuskan basil sepenuhnya, tetapi mengandungi basil sehingga gejala klinikal yang minimum nyata, maka pesakit diklasifikasikan mempunyai LTBI [5,16]. Jika sel imun gagal menghapuskan atau mengandungi basil, ini membolehkan pertumbuhan dan induksi gejala klinikal. Kurang daripada 10 peratus individu yang dijangkiti mengalami TB primer, atau aktif, dengan gejala klinikal [5].

Granuloma, struktur patologi yang paling berkait rapat dengan TB, berfungsi sebagai takungan jangkitan [16]. M. tb boleh tinggal dalam struktur ini selama beberapa dekad dan berkembang menjadi TB aktif pada bila-bila masa [17]. Selain daripada menggunakan granuloma sebagai perlindungan perlindungan, mikobakteria mempunyai pelbagai kaedah lain untuk melarikan diri daripada pertahanan sistem imun. Ini termasuk perencatan pematangan dan pengasidan phagolysosomes dan perencatan apoptosis dan autophagy [18,19]. Sebaik sahaja patogen dihayati dalam fagosom, sistem rembesan ESX-1 memainkan peranan utama dalam patogenesis jangkitan TB aktif dengan memudahkan penghantaran produk bakteria ke dalam sitoplasma makrofaj [20].

3. Peranan Neutrofil dalam Tindak Balas Imun

Neutrofil dihasilkan dalam sumsum tulang daripada sel stem hematopoietik yang mengikuti pembezaan keturunan myeloid. Pembezaan mereka dikawal oleh faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF). Neutrofil dipegang dalam sumsum tulang dengan pengikatan CXCL12, ligan yang dinyatakan oleh sel osteoblas, kepada CXCR4, reseptor pada neutrofil. G-CSF mengecilkan CXCL12 dan CXCR4. Apabila neutrofil menghampiri kematangan, CXCR4 dikurangkan manakala CXCR2 dan TLR4 dikawal. TLR yang dipelihara memainkan peranan penting dalam pengiktirafan dan rintangan perumah kepada M. tb, dengan ekspresi TLR4 dan TLR2 dalam neutrofil meningkat dengan ketara dalam pesakit TB [21]. Untuk keluar dari sumsum tulang, sel endothelial dalam vasculature mengekspresikan ligan CXCL8 untuk mengikat CXCR2 untuk mobilisasi ke dalam aliran darah [22]. CXCL8 juga dirembeskan oleh makrofaj yang diaktifkan semasa jangkitan M. tb yang penting untuk pengambilan neutrofil [23]. Ekspresi Neutrophil CXCR2 juga meningkat dalam pesakit TB dan bersama-sama, faktor-faktor ini berfungsi untuk mengawal selia mobilisasi neutrofil dalam jangkitan M. tb [24].

Neutrofil adalah granulosit yang paling banyak, terdiri daripada 50-70 peratus daripada semua leukosit yang beredar, dan responder pertama sistem imun semula jadi dalam jangkitan. Peningkatan interleukin beredar-1 (IL-1), yang dikeluarkan oleh makrofaj semasa jangkitan M. tb dan keadaan keradangan lain, boleh merangsang pengeluaran neutrofil melalui paksi IL-17-G-CSF [25]. Neutrofil mempunyai dua mekanisme utama pembersihan patogen: fagositosis untuk pemusnahan intraselular patogen dan degranulasi untuk pemusnahan ekstraselular [26]. Neutrofil menggunakan NADPH oksidase untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) di dalam fagosom mereka untuk pemusnahan patogen, serta ROS ekstraselular sebagai tindak balas kepada agonis larut [27]. Degranulasi mengikuti pelepasan terkawal 4 jenis granul utama: primer atau azurofilik, sekunder atau khusus, tertier atau gelatinase, dan rembesan.

Butiran utama mengandungi myeloperoxidase (MPO), cathepsin G, elastase, proteinase 3, dan defensin, bertanggungjawab untuk pembasmian patogen. Defensin mempamerkan aktiviti anti-mycobacterial dan telah disiasat sebagai pilihan terapeutik alternatif untuk rawatan tuberkulosis [28]. Butiran sekunder mengandungi laktoferin, bertanggungjawab untuk mengasingkan besi, kuprum, dan protein untuk mengurangkan pertumbuhan patogen. Butiran tertier mengandungi protein gelatinase, seperti matriks metalloproteinase-8 (MMP-8), yang mampu melakukan pelbagai fungsi termasuk pengaktifan IL-1B. Akhir sekali, butiran rembesan mengandungi albumin dan sitokin [29,30]. Tan et al. menunjukkan bagaimana fagositosis neutrofil apoptosis oleh makrofaj semasa jangkitan M. tb aktif membawa kepada kemusnahan M. tb intrasel oleh pemerdagangan kandungan granul. Penemuan ini mewakili jambatan pertahanan antara neutrofil dan makrofaj sebagai tindak balas kepada jangkitan intrasel M. tb [31].

Neutrofil juga boleh mengambil bahagian dalam tindak balas imun adaptif. Mereka boleh membantu dalam pengaktifan dan kelangsungan hidup sel B dengan penghasilan faktor pengaktif sel B sitokin (BAFF) dan ligan penggerak proliferasi (APRIL). Neutrofil juga boleh berfungsi sebagai modulator anti-dan pro-radang untuk sel T. Arginase-1, yang terdapat dalam butiran primer, serta pelepasan ROS, boleh mengurangkan pengaktifan dan percambahan sel T. Mereka juga boleh berfungsi sebagai sel pembentang antigen dengan menaikkan tahap MHC-II mereka semasa rangsangan IFN-gamma, bersama-sama dengan molekul kostimulasi, untuk mendorong pembezaan Th1 dan Th17 [29,30]. Sel Th1 merembeskan IFN-gamma yang mengawal selia tindak balas makrofaj untuk mengawal jangkitan M. tb, manakala sel Th17 mendorong keradangan neutrofilik dan kerosakan tisu, berfungsi sebagai pengantara patologi M. tb [32]. Neutrofil memainkan peranan penting dalam pengaktifan dan ekspresi tindak balas imun adaptif.

Penyetempatan neutrofil pada tisu adalah penting untuk fungsinya. Satu mekanisme di mana neutrofil disetempatkan adalah melalui penuaan. Apabila neutrofil semakin tua, mereka menyatakan lebih banyak CXCR4. Pada manusia, terdapat sekumpulan besar neutrofil tua dalam lumen vaskular dan ruang interstisial paru-paru, yang dianggap dapat dikekalkan oleh mekanisme bergantung CXCR4- [22]. Begitu juga, subpopulasi neutrofil lain mencari jalan ke kawasan tertentu badan, seperti CCR7 dan integrin LFA-1 yang menyatakan neutrofil yang diarahkan ke nodus limfa [22].

Menariknya, satu subpopulasi neutrofil, fenotip CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, tertarik kepada tisu hipoksik dan mungkin mewakili satu mekanisme di mana neutrofil ditarik ke granuloma TB hipoksik [22,25,33]. Walaupun neutrofil pada asalnya ditolak sebagai mempunyai peranan dalam TB kronik kerana jangka hayatnya yang singkat, bukti menunjukkan mereka memainkan peranan penting dalam pembentukan granuloma dalam TB kronik [33,34]. Terdapat bukti bahawa jangka hayat neutrofil meningkat dalam keadaan hipoksik, dan juga mempotensikan keadaan hipoksik sebagai gelung maklum balas positif melalui penggunaan oksigen mereka [25]. Ringkasan peranan neutrofil diwakili di bawah dalam Rajah 1. Lebih banyak bukti tentang peranan neutrofil dalam jangkitan TB akut dan kronik akan dibentangkan dengan lebih terperinci dalam bahagian seterusnya.

Terdapat bukti bahawa neutrofil secara khusus boleh disediakan oleh mikrobiota dan patogen [22,26]. Neutrofil diaktifkan dengan kuat oleh jangkitan M. tb. Mereka ialah jenis sel imun utama dalam rongga pesakit TB paru-paru, yang dikaitkan dengan pemusnahan matriks ekstraselular MMP8-pengantara dan pembentukan rongga. Selain menyumbang kepada patogenesis TB, MMP8 juga dikaitkan dengan pembebasan perangkap ekstraselular neutrofil (NETs). NET dikeluarkan melalui proses yang dipanggil NETosis sebagai gabungan DNA, histon, dan protease granul antimikrob yang dikeluarkan untuk memerangkap M. tb dan akan dibincangkan dengan lebih terperinci kemudian [35,36].

4. Neutrofil dan Perangkap Ekstraselular

Selepas rangsangan oleh keadaan fisiologi, corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan, atau corak molekul yang berkaitan dengan patogen mikrob, neutrofil menjalani NETosis untuk melepaskan NET. NETs ialah konglomerat daripada helai DNA yang terdekondensasi, histon, dan peptida dan protein antimikrobial, termasuk konstituen granul seperti myeloperoxidase dan elastase. NET berfungsi untuk menggalakkan pembersihan patogen dengan menggalakkan fagositosis oleh makrofaj, memerangkap patogen ekstraselular untuk mencegah penyebaran jangkitan dan telah terlibat dalam gangguan keradangan akut dan kronik dan patogenesis mikrob, iaitu patogenesis M. tb [26,34,36].

Pembentukan NETs bermula dengan pengeluaran oksidan oleh neutrofil yang membawa kepada degranulasi sampul nuklear dan pembebasan DNA ke dalam sel. Dua enzim bertanggungjawab untuk mengawal degranulasi dan pemeluwapan semula DNA, peptidyl arginin deiminase jenis IV (PAD4), dan neutrofil elastase. PAD4 memudahkan penukaran rantai sisi arginin bercas positif kepada rantai sisi neutral pada histon melalui proses sitrulin. Citrullination menyahkondensasi kromatin untuk memudahkan pembebasan DNA. DNA kemudiannya berfungsi sebagai perancah bercas negatif untuk komponen BERSIH, seperti histon dan protease, untuk mengikat melalui cas elektrostatik. Walaupun pada mulanya dianggap memerlukan lisis untuk NETosis, kajian telah mendapati bahawa NET boleh dilepaskan melalui pengangkutan vesikular [29].

M. tb mampu merangsang sintesis BERSIH [35]. Francis et al. menunjukkan bahawa protein SAT-6, dirembeskan oleh M. tb dalam jangkitan awal, mendorong pengeluaran NETs [37]. Di samping itu, Dang et al. mengenal pasti faktor ekstraselular M. tb, sphingomyelinase Rvo888, yang mampu mendorong pembentukan NETs dan meningkatkan keupayaan penjajahan M. smegmatis rekombinan dalam paru-paru tikus [38]. Van de Meer et al. mendedahkan bahawa pesakit dengan TB aktif telah meningkatkan paras plasma nukleosom dan elastase, biomarker untuk pembentukan NET jika dibandingkan dengan peserta yang sihat [39]. Peningkatan paras serum histon citrullinated H3, satu lagi biomarker BERSIH, dikaitkan dengan peronggaan paru-paru dan hasil rawatan yang lemah [40].

Oleh itu, pengeluaran BERSIH boleh berfungsi sebagai kaedah untuk memantau keterukan TB, kerana keterukan jangkitan TB berkorelasi secara positif dengan paras BERSIH plasma pesakit TB [41]. Braian et al. mendapati bahawa M. tb-induced NETs mengandungi Hsp72, protein yang boleh mencetuskan pembebasan sitokin daripada makrofaj, dan mungkin memainkan peranan dalam interaksi antara neutrofil dan makrofaj semasa fasa akut jangkitan M. tb [42]. Moreira Teixeira et al. mendedahkan bahawa isyarat interferon jenis 1 (IFN-1) mendorong NETosis pulmonari dan menggalakkan pertumbuhan mikobakteria [40]. Mereka juga menunjukkan bahawa NETosis yang disebabkan IFN-1-dihubungkan dengan keterukan jangkitan pada tikus yang mudah terdedah kepada TB.

Bukti menunjukkan bahawa sementara M. tb mendorong pembentukan NETs, ​​dan berjaya menangkap M. tb, NETs dan neutrofil tidak dapat membunuh M. tb. Adalah dicadangkan bahawa NETs boleh menangkap M. tb disebabkan oleh M. TB yang padat elektron, polisakarida yang mengandungi daya tarikan elektrostatik lapisan luar bercas negatif kepada struktur NET bercas positif [34]. Telah dicadangkan bahawa NETs menyediakan asas untuk replikasi M. tb yang menggalakkan pertumbuhan peronggaan. Oleh kerana granuloma dalam TB adalah persekitaran hipoksik, adalah penting untuk memahami peranan NETosis selepas pembentukan granuloma telah selesai. Ong et al. mendapati bahawa dalam keadaan hipoksik, pembentukan NET, apoptosis neutrofil, dan nekrosis neutrofil semuanya dihalang, manakala rembesan komponen BERSIH seperti MMP9 dan elastase telah meningkat. Walaupun NET memainkan peranan dalam peronggaan dan keterukan jangkitan, ia kelihatan kurang memainkan peranan dalam peringkat jangkitan granuloma [33].

Baru-baru ini, Su, et al. mendedahkan bahawa subpopulasi neutrofil yang dipanggil granulosit berketumpatan rendah (LDGs) berkaitan tuberkulosis mengeluarkan tahap NET yang luar biasa tinggi. Tahap tinggi NET yang dihasilkan semasa jangkitan M. tb mencetuskan peralihan daripada granulosit ketumpatan normal (NDG) kepada lebih banyak LDG, manakala perencatan pelepasan NET menghalang penukarannya. Di samping itu, mereka menunjukkan bahawa mengurangkan pengeluaran ROS dengan ketara mengurangkan penukaran NDG kepada LDG juga [43]. Ini memberikan bukti bahawa M. tb boleh mendorong peralihan daripada NDG kepada LDG melalui laluan ROS, sekali gus meningkatkan pengeluaran NET. Deng et al. selanjutnya mendedahkan bahawa LDGs dikaitkan dengan keterukan jangkitan TB [44]. Rao et al. mendapati bahawa LDG boleh menghalang pengeluaran interferon-gamma dalam sel T, kedua-duanya mengurangkan keberkesanan ujian T-SPOT TB yang digunakan untuk pengesanan M. tb dan memodulasi tindak balas makrofaj [45]. Peranan sebenar LDG dalam jangkitan TB memerlukan siasatan lanjut.

5. Neutrofil dalam Peringkat Akut M. tb

Neutrofil adalah jenis sel utama semasa jangkitan TB aktif, dan fagosit pertama direkrut dari vaskular pulmonari ke interstitium pulmonari melalui chemotaxis yang dimulakan oleh makrofaj alveolar [46,47]. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, sitokin IL-17 diketahui merekrut neutrofil dalam saluran pernafasan [48,49]. Mekanisme seperti fagositosis, degranulasi, pembentukan ROS, dan pelepasan BERSIH digunakan oleh neutrofil untuk memerangi M. tb. Makrofaj, sel dendritik, sel pembunuh semulajadi, fibroblas, sel T CD4, dan sel T CD8 sitotoksik juga direkrut ke tapak jangkitan melalui rembesan sitokin, yang membawa kepada pembendungan lanjut bakteria [47].

Neutrofil adalah komponen kritikal sebagai tindak balas kepada jangkitan TB awal, seperti yang ditubuhkan oleh pelbagai kajian haiwan. Contohnya, Sugawara et al. mendapati bahawa lipopolysaccharide (LPS) induced neutrophilia menghalang jangkitan M. tb awal pada tikus. Jika neutrophilia diinduksi 10 hari selepas jangkitan udara dengan M. tb, neutrofil tidak dapat menghalang perkembangan jangkitan [50]. Ini menyerlahkan bahawa kehadiran neutrofil nampaknya mempunyai kesan yang ketara dalam memerangi jangkitan.

Satu lagi kajian oleh Pedrosa et al. mendapati bahawa kekurangan neutrofil semasa minggu pertama jangkitan memburukkan lagi percambahan M. tb pada tikus, khususnya dalam hati, limpa, dan paru-paru. Daripada secara langsung menghapuskan M. tb, dicadangkan bahawa sifat perlindungan neutrofil dimediasi melalui mekanisme bukan fagositik, mungkin imunomodulator, yang menjejaskan pengeluaran IFN-gamma [51]. Yang et al. menjalankan kajian ke atas neutrofil dalam jangkitan mikobakteria menggunakan garis transgenik ikan zebra dengan neutrofil berlabel pendarfluor. Pada mulanya, neutrofil didapati direkrut ke granuloma dengan isyarat daripada mati, makrofaj yang dijangkiti. Kemudian neutrofil memfagositosis makrofaj yang dijangkiti dan membunuh mikobakteria fagositosis mereka melalui mekanisme oksidatif [52]. Kajian ini bukan sahaja menunjukkan peranan neutrofil dalam jangkitan mikobakteria akut tetapi juga menyokong cadangan Petrrosa et al. bahawa sel-sel imun ini secara tidak langsung mengambil bahagian dalam penghapusan mikobakteria.

6. Neutrofil dalam Fasa Terpendam Jangkitan M. tb

Peranan lengkap neutrofil dalam pembangunan dan penyelenggaraan jangkitan M. tb belum dicirikan dengan baik, berbanding dengan jenis sel imun lain seperti makrofaj dan sel T CD4 plus. Neutrofil memainkan peranan yang kompleks sepanjang fasa berlainan jangkitan M. tb, dari perlindungan kepada patologi. Pembentukan granuloma, dengan persekitaran kekurangan oksigennya, adalah ciri yang menentukan bagi TB [4]. Secara khusus, Barry et al. mentakrifkan granuloma sebagai struktur tersusun yang terdiri daripada neutrofil, limfosit, makrofaj, dan kadang-kadang fibroblas, selalunya dengan pusat nekrotik [53]. Granuloma mungkin terdapat dalam kedua-dua jangkitan TB aktif dan terpendam. Pembentukan granuloma sahaja tidak mencukupi untuk membasmi jangkitan. Sebaliknya, fungsi granuloma yang betul menentukan hasil jangkitan [54]. Mengenai LTBI, granuloma berfungsi sebagai takungan untuk pengaktifan semula. Hipoksia memulakan angiogenesis yang diperlukan untuk pembentukan granuloma [33]. Di sini kita mengkaji kajian terkini mengenai peranan neutrofil dalam granuloma hipoksik ini.

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, neutrofil adalah bahagian penting sistem imun. Diakui bahawa neutrofil hadir dalam granuloma dan membantu dalam pembentukannya [46]. Fagositosis neutrofilik adalah penting terhadap M. tb untuk menghasilkan tindak balas pro-radang dan merekrut lebih banyak sel imun. Akibatnya, penyingkiran neutrofil yang dibelanjakan tepat pada masanya adalah sama pentingnya. Mereka perlu dikawal melalui apoptosis dan pembersihan oleh makrofaj untuk mengelakkan lisis nekrotik pada tisu sekeliling [55]. Neutrofil didapati menyumbang kepada lingkungan sitokin dalam granuloma dan mengekspresikan sitokin dalam lebih banyak persekitaran mikro granuloma daripada sel T [56]. Oleh itu, ini menyerlahkan peranan penting neutrofil sebagai sel imunoregulasi dalam LTBI. Pandangan umum ialah neutrofil memainkan peranan pelindung dalam granuloma awal dengan bekerja untuk menghapuskan M. tb, tetapi peranan patologi dalam granuloma lewat dengan merosakkan tisu sekeliling.

Tindak balas neutrofil terhadap hipoksia dalam granuloma telah dikaji lebih dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Ong et al. menunjukkan bahawa persekitaran hipoksik granuloma memburukkan imunopatologi yang bergantung kepada neutrofil dalam jangkitan TB. Sebagai tindak balas kepada keadaan hipoksik, neutrofil didapati meningkatkan rembesan enzim seperti neutrofil MMP-8, MMP-9, dan elastase untuk memacu pemusnahan matriks [33]. Ini seterusnya menyokong kajian terdahulu yang mendapati hipoksia meningkatkan ekspresi kolagenase neutrofil untuk memusnahkan tisu paru-paru [57]. Hipoksia telah didapati meningkatkan jangka hayat neutrofil, spesies nitrogen reaktif, rembesan protease, dan pemusnahan kolagen dan elastin. Sebaliknya, hipoksia mengurangkan apoptosis [58-60]. Ini memudaratkan dalam memanjangkan tindak balas keradangan yang dihasilkan oleh neutrofil, yang boleh memburukkan lagi kerosakan tisu [61].

Kajian haiwan dan darah penuh mencadangkan korelasi positif antara keterukan TB dan kelimpahan neutrofil. Sebagai contoh, kekurangan neutrofil dalam model tetikus mengurangkan patologi paru-paru dan beban bakteria semasa jangkitan TB [62,63]. Tapak kemasukan M. tb, kemajuan jangkitan, dan beban berjangkit boleh mengakibatkan kesan neutrofil yang berbeza. Banyaknya neutrofil meningkat dalam paru-paru apabila TB berkembang dan mengakibatkan patologi yang lebih teruk dalam model babi guinea, tikus, dan kera [56,64,65]. Penemuan ini juga disokong dalam sampel darah keseluruhan [66]. Sebaliknya, kajian juga menunjukkan peranan perlindungan untuk neutrofil semasa jangkitan M. tb, terutamanya dalam darah. Neutrofil menyekat pertumbuhan M. tb dalam darah keseluruhan manusia ex vivo [67]. Secara keseluruhannya, neutrofil memainkan peranan dalam perkembangan jangkitan TB, dengan prognosis bergantung kepada daya maju neutrofil, keterukan jangkitan, dan lokasi jangkitan (pulmonari atau sistemik). Fenomena "Kuda Trojan", di mana mikobakteria menggunakan neutrofil untuk faedah mereka-sama ada untuk nutrien atau tempat perlindungan-telah dipertimbangkan [62,64,68,69].

Ini mungkin lebih kerap berlaku dalam jangkitan yang lebih teruk, terutamanya apabila neutrofil tidak dibersihkan dengan betul oleh makrofaj. Secara ringkasnya, neutrofil adalah bahagian penting dalam tindak balas imun terhadap M. tb. Dalam jangkitan awal, fagositosis cepat, degranulasi, dan ROS berfungsi untuk memerangi patogen. Jangkitan kemudian, disebabkan oleh hipoksia dan/atau pembersihan yang tidak mencukupi, berkorelasi dengan hasil jangkitan yang lemah dan patologi yang lebih teruk. Memandangkan neutrofil adalah jenis sel imun utama yang terdapat dalam pesakit TB aktif dan terdapat dalam LTBI, memahami peranan mereka dan cara ia berubah sepanjang jangkitan adalah penting untuk membangunkan rawatan semasa terhadap M. tb. Peranan neutrofil semasa aktif dan LTBI diringkaskan dalam Rajah 2 di bawah.

7. Menggunakan Neutrofil untuk Kebaikan: Pembangunan Vaksin

Pembasmian berkesan M. tb tidak berjaya. Pada masa ini, vaksin bacilli CalmetteGuerin (BCG) adalah satu-satunya vaksin TB berlesen. BCG ialah vaksin hidup yang dilemahkan yang biasa digunakan untuk mencegah meningitis TB pada kanak-kanak di negara membangun. Di Amerika Syarikat, vaksin hanya diberikan dalam keadaan tertentu, seperti kanak-kanak yang mempunyai ujian kulit tuberkulin negatif (TST) dan sentiasa terdedah kepada orang dewasa yang tidak dirawat atau tidak dirawat secara berkesan untuk jangkitan TB atau mempunyai M yang tahan isoniazid dan rifampin. tb. Di samping itu, pekerja penjagaan kesihatan dalam tetapan dengan peratusan tinggi pesakit TB yang dijangkiti isoniazid dan strain M. tb yang tahan rifampin dianggap menerima vaksinasi BCG [70]. Walau bagaimanapun, vaksin ini secara amnya tidak disyorkan di Amerika Syarikat kerana keberkesanannya yang terhad pada orang dewasa dan keupayaannya untuk menghasilkan tindak balas positif palsu kepada TST [68].

Laluan semula jadi jangkitan TB adalah melalui permukaan mukosa, namun tiada vaksin TB mukosa sedang dalam ujian klinikal. Ahmad et al. bincangkan penggunaan vaksin yang lebih berkesan yang dihantar melalui laluan mukosa. Vaksin NE-TB mendorong tindak balas sel IL{1}} mukosa yang kuat untuk melindungi daripada jangkitan M. tb, dan apabila dihantar bersama BCG, mengurangkan keterukan jangkitan [71]. Keperluan isyarat IL-17R untuk pengambilan neutrofil, pertahanan hos dan ekspresi G-CSF menyerlahkan kepentingan laluan ini terhadap jangkitan M. tb [12].

Satu lagi vaksin yang dipanggil M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) telah ditunjukkan untuk melindungi tikus daripada cabaran M. tb, melalui tindak balas pengantaraan neutrofil bagi sel Th1 dan Th17 tertentu. Berbanding dengan BCG, mc2-CMX mendorong tindak balas humoral dan selular yang unggul pada tikus yang terdedah kepada M. tb [13]. Trentini et al. mengkaji kesan pengurangan neutrofil pada tindak balas imun pada tikus yang telah divaksin dengan mc{10}} CMX. Tikus yang neutrofilnya telah habis semasa vaksinasi, apabila dicabar dengan M. tb, tidak menunjukkan peningkatan dalam tindak balas Th1 dan Th17 yang dilihat di kalangan kumpulan yang cukup neutrofil. Ini menunjukkan bahawa ketiadaan neutrofil semasa vaksinasi mc2-CMX dalam tikus C57BL/6 mengurangkan perlindungan dan mengakibatkan ketiadaan tindak balas penarikan balik Th1 dan Th17. Kajian ini menekankan bahawa neutrofil adalah penting untuk induksi tindak balas khusus CMX Th1-terhadap M. tb, disebabkan hubungannya dengan sel Th1 dan Th17 [72]. Memandangkan neutrofil ialah jenis sel darah putih yang paling biasa dan telah memainkan peranan dalam menggunakan tindak balas imun yang dipertingkatkan pada tikus yang divaksin dengan mc2-CMX jika dibandingkan dengan strategi vaksin semasa, ini menekankan keperluan untuk penyelidikan lanjut yang diarahkan. terhadap fungsi neutrofil dalam vaksin tambahan.

8. Kesimpulan

M. tb terus membebankan kesihatan dan ekonomi negara membangun. Keperluan untuk amalan pencegahan yang berkesan adalah penting untuk mengurangkan insiden dan kelaziman kes di seluruh dunia. Lebih banyak penyelidikan diperlukan tentang vaksin yang baru muncul untuk membuktikan keberkesanan menggalakkan tindak balas pengantara neutrofil bagi sel Th1 dan Th17 tertentu dalam hos. Sebagai sel darah putih yang paling banyak, neutrofil memainkan peranan penting dalam tindak balas imun terhadap M. tb. Semasa jangkitan aktif, neutrofil berhijrah dari aliran darah melalui chemotaxis untuk menggunakan pelbagai cara membebaskan M. tb daripada perumah. Ini termasuk fagositosis, pengeluaran ROS, dan degranulasi enzim yang merosakkan untuk menyerlahkan pelepasan M. tb. Tambahan pula, neutrofil merekrut makrofaj, sel NK, dan sel B dan T melalui rembesan sitokin. Semasa LTBI, neutrofil amat mengandungi M. tb melalui penghasilan granuloma untuk mencegah penyebaran selanjutnya. Sebagai kajian baru tentang M. tb. berkembang, penambahan tindak balas imun yang teguh oleh neutrofil boleh berfungsi sebagai jalan yang menjanjikan untuk disiasat.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, VV, CAA, IG, KHN dan AP; penulisan—penyediaan draf asal, CAA, IG, KHN dan AP; menulis—menyemak dan menyunting, CAA, IG dan KHN; visualisasi, CAA, IG, KHN; penyeliaan, VV dan CAA; pentadbiran projek, VV dan CAA Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:

Tidak berkaitan.

Penghargaan:

Kami menghargai sokongan pembiayaan daripada NIH (HL143545-01A1). Rajah 2 telah dicipta dengan BioRender.com.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. SIAPA. Batuk kering. 27 Oktober 2022.

2. Formad, HF Etiologi Tuberkulosis. J. Am. Med. Prof. 1882, IV, 312–316. [CrossRef]

3. CDC. Lembaran Fakta Maklumat Am Tuberkulosis; CDC: Atlanta, GA, Amerika Syarikat, 2011.

4. Long, R.; Divangahi, M.; Schwartzman, K. Bab 2: Penghantaran dan patogenesis tuberkulosis. boleh. J. Respirator. Crit. Care Sleep Med. 2022, 6, 22–32. [CrossRef]

5. Dutta, NK; Karakousis, C. Jangkitan Tuberkulosis Terpendam: Mitos, Model dan Mekanisme Molekul. mikrobiol. Mol. biol. Wahyu 2014, 78, 343–371. [CrossRef] [PubMed]

6. Eguirado, E.; Schlesinger, LS Memodelkan Mycobacterium tuberculosis Granuloma—Medan Pertempuran Kritikal dalam Kekebalan Hos dan Penyakit. Depan. Immunol. 2013, 4, 98. [CrossRef]

7. Sia, JK; Rengarajan, J. Imunologi Jangkitan Mycobacterium Tuberculosis. Dalam Spektrum Mikrobiologi; Persatuan Mikrobiologi Amerika: Washington, DC, Amerika Syarikat, 2019; Jilid 7.

8. Narasimhan, P.; Kayu, J.; MacIntyre, CR; Mathai, D. Faktor Risiko untuk Tuberkulosis. Pulm. Med. 2013, 2013, 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. Madzime, M.; Rossouw, TM; Theron, AJ; Anderson, R.; Keluli, Interaksi HC HIV dan Terapi Antiretroviral dengan Neutrofil dan Platelet. Depan. Immunol. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. Dowey, R.; Iqbal, A.; Heller, SR; Sabroe, I.; Putera, LR Tindak balas Pahit Manis terhadap Jangkitan dalam Diabetes; Menyasarkan Neutrofil untuk Mengubah Suai Keradangan dan Meningkatkan Kekebalan Hos. Depan. Immunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Hilda, JN; Das, S.; Tripathy, SP; Hanna, LE Peranan neutrofil dalam tuberkulosis: Pandangan mata burung. J. Endotoksin Res. 2019, 26, 240–247. [CrossRef]

12. Ye, P.; Rodriguez, FH; Kanaly, S.; Stoking, KL; Schurr, J.; Schwarzenberger, P.; Oliver, P.; Huang, W.; Zhang, P.; Zhang, J.; et al. Keperluan Isyarat Reseptor Interleukin 17 untuk Paru-paru Cxc Chemokine dan Ekspresi Faktor Perangsang Koloni Granulosit, Pengambilan Neutrofil dan Pertahanan Hos. J. Exp. Med. 2001, 194, 519–528. [CrossRef]

13. de Oliveira, FM; Trentini, MM; Junqueira-Kipnis, AP; Kipnis, A. Vaksin mc2-CMX mendorong tindak balas imun yang dipertingkatkan terhadap Mycobacterium tuberculosis berbanding Bacillus Calmette-Guérin tetapi dengan kesan radang paru-paru yang serupa. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2016, 111, 223–231. [CrossRef]

14. Heemskerk, D.; Caws, M.; Marais, B.; Farrar, J. Bab 2: Patogenesis. Dalam Tuberkulosis pada Dewasa dan Kanak-kanak; Springer: Cham, Switzerland, 2015; ms 9–15.

15. Loudon, RG; Roberts, RM Nyanyian dan penyebaran tuberkulosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1968, 98, 297–300. [CrossRef]

16. Lin, PL; Flynn, JL Penghujung Era Perduaan: Meninjau Semula Spektrum Tuberkulosis. J. Immunol. 2018, 201, 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. Lillebaek, T.; Dirksen, A.; Baess, I.; Strunge, B.; Thomsen, V.; Andersen, Å.B. Bukti Molekul Pengaktifan Semula Endogen Mycobacterium Tuberculosis selepas 33 Tahun Jangkitan Terpendam. J. Jangkitan. Dis. 2002, 185, 401–404. [CrossRef]

18. Zhai, W.; Wu, F.; Zhang, Y.; Fu, Y.; Liu, Z. Mekanisme Melarikan Diri Imun Mycobacterium Tuberculosis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Corleis, B.; Korbel, D.; Wilson, R.; Bylund, J.; Chee, R.; Schaible, UE Melarikan diri Mycobacterium tuberculosis daripada pembunuhan oksidatif oleh neutrofil. sel. mikrobiol. 2012, 14, 1109–1121. [CrossRef] [PubMed]

20. Simeone, R.; Bobard, A.; Lippmann, J.; Pahit, W.; Majlessi, L.; Brosch, R.; Enninga, J. Pecah Fagosomal oleh Mycobacterium tuberculosis Mengakibatkan Ketoksikan dan Kematian Sel Hos. Pathog PLoS. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. Hilda, JN; Ekspresi Das, S. Neutrophil CD64, TLR2, dan TLR4 meningkat tetapi potensi fagositik berkurangan semasa batuk kering. Tuberkulosis 2018, 111, 135–142. [CrossRef] [PubMed]

22. Rosales, C. Neutrophil: Sel dengan Banyak Peranan dalam Keradangan atau Beberapa Jenis Sel? Depan. Fisiol. 2018, 9, 113. [CrossRef]

23. Cheng, A.-C.; Yang, K.-Y.; Chen, N.-J.; Hsu, T.-L.; Jou, R.; Hsieh, S.-L.; Tseng, P.-H. CLEC9A memodulasi pengambilan neutrofil pengantara makrofaj sebagai tindak balas kepada Mycobacterium tuberculosis H37Ra yang dibunuh haba. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. Pokkali, S.; Das, SD Peningkatan paras kemokin dan ekspresi reseptor kemokin pada sel imun semasa tuberkulosis pulmonari. Hum. Immunol. 2009, 70, 110–115. [CrossRef]

25. Remot, A.; Doz, E.; Musim Sejuk, N. Neutrofil dan Saudara terdekat dalam Persekitaran Hipoksik Granuloma Tuberkulosis: Jalan Baru untuk Terapi Diarahkan Hos? Depan. Immunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Cacciotto, C.; Alberti, A. Makan Musuh: Strategi Mycoplasma untuk Mengelak Perangkap Ekstraselular Neutrofil (NETs) Menggalakkan Pengambilan Nukleotida Bakteria dan Kerosakan Radang. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Jaganjac, M.; Cipak, A.; Schaur, RJ; Zarkovic, N. Patofisiologi tindak balas redoks ekstrasel yang dimediasi neutrofil. Depan. Biosci. 2016, 21, 839–855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com