Neuromelanin dalam Penyakit Parkinson: Tyrosine Hydroxylase Dan Tyrosinase Bahagian 1

Abstrak:

Penyakit Parkinson (PD) ialah penyakit berkaitan penuaan dan penyakit neurodegeneratif kedua paling biasa selepas penyakit Alzheimer. Gejala utama PD adalah gangguan pergerakan yang disertai dengan kekurangan neurotransmitter dopamine (DA) dalam striatum akibat kematian sel neuron DA nigrostriatal.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah melihat hubungan rapat antara gangguan pergerakan dan ingatan. Daya ingatan dan kebolehan kognitif manusia boleh dipertingkatkan melalui senaman yang sesuai, tetapi duduk jangka panjang dan kurang bersenam akan menjejaskan sistem saraf manusia malah membawa kepada kemerosotan kognitif, kelemahan ingatan, dan masalah lain.

Pertama sekali, senaman boleh menggalakkan peredaran darah di otak, dengan itu meningkatkan bekalan nutrien kepada neuron, meningkatkan metabolisme, dan menggalakkan penjanaan neuron baru. Penambahbaikan ini boleh meningkatkan kapasiti dan fleksibiliti otak sambil menggalakkan pembentukan dan penyelenggaraan rangkaian saraf, dengan itu meningkatkan daya ingatan dan kebolehan pembelajaran manusia.

Kedua, senaman juga boleh menggalakkan peredaran darah badan, dan meningkatkan metabolisme dan sistem imun badan, seterusnya meningkatkan daya tahan tubuh dan mencegah berlakunya pelbagai penyakit. Penyakit ini bukan sahaja menjejaskan kesihatan fizikal manusia tetapi juga menjejaskan otak mereka, mengurangkan kebolehan kognitif dan ingatan mereka.

Di samping itu, melalui senaman yang sesuai, orang ramai boleh melepaskan tekanan fizikal dan psikologi dan melegakan emosi seperti kebimbangan, ketegangan, dan kemurungan. Emosi ini bukan sahaja menjejaskan keadaan mental seseorang tetapi juga menjejaskan otak, menjejaskan daya ingatan dan kebolehan pembelajaran seseorang. Oleh itu, senaman yang betul boleh menggalakkan kesihatan fizikal dan mental serta meningkatkan daya ingatan dan kebolehan pembelajaran manusia.

Secara ringkasnya, terdapat hubungan rapat antara gangguan pergerakan dan ingatan. Senaman yang betul boleh menggalakkan kesihatan badan dan otak, dan meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan orang. Oleh itu, kita harus mengambil bahagian secara aktif dalam sukan dan mengekalkan gaya hidup sihat untuk meningkatkan kesihatan fizikal dan mental serta kualiti hidup kita. Ia dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Dua ciri histopatologi utama wujud dalam PD: badan rangkuman sitosol yang dipanggil badan Lewy yang kebanyakannya terdiri daripada protein -synuclein, oligomer yang dihasilkan oleh salah lipatan dianggap sebagai neurotoksik, menyebabkan kematian sel DA; dan pigmen hitam yang dipanggil neuromelanin (NM) yang terkandung dalam neuron DA dan berkurangan dengan ketara dalamPD.

Sintesis NM manusia dianggap serupa dengan melanin dalam melanosit; melaninsintesis dalam kulit adalah melalui DOPAquinone (DQ) oleh tyrosinase, manakala sintesis NM dalam DA neuronsis melalui DAquinone (DAQ) oleh tyrosine hydroxylase (TH) dan aromatik L-amino acid decarboxylase(AADC).

DA dalam sitoplasma sangat reaktif dan diandaikan teroksida secara spontan atau oleh tyrosinase yang tidak dikenali kepada DAQ dan kemudian, disintesis kepada NM. Pengumpulan NM intraselular di atas ambang tertentu telah dilaporkan dikaitkan dengan kematian neuron DA dan fenotip PD.

Kajian ini melaporkan kemajuan terkini dalam biosintesis dan patofisiologi NM dalam PD.

Kata kunci:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; norepinephrine; Penyakit Parkinson;substantia nigra; tyrosinase; tirosin hidroksilase.

1. Neuromelanin (NM) dalam Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit khusus manusia, progresif, berkaitan penuaan, dan penyakit neurodegeneratif kedua paling biasa selepas penyakit Alzheimer [1]. Pada 1817, James Parkinson di London menerbitkan "An Essay on the Shaking Palsy", perihalan klinikal komprehensif pertama mengenai gangguan yang kemudiannya dinamakan penyakit Parkinson. Gejala utama PD ialah gejala motor, seperti gegaran, bradykinesia, ketegaran, dan ketidakstabilan postural, serta gejala bukan motor termasuk anosmia, sembelit, insomnia, gangguan tingkah laku REM-tidur (RBD), kebimbangan, kemurungan, keletihan, gangguan kognitif. [1].

Kebanyakan PD adalah sporadis tanpa sejarah keluarga (sPD). Hanya 5-15 peratus daripada kes adalah PD keluarga (fPD) [2,3]. Patofisiologi PD telah disiasat oleh analisis biokimia otak PD post-mortem semasa pertengahan abad ke-20 [4-7].

Walaupun patofisiologi PD masih tidak diketahui, sPD dianggap berpunca daripada kesan gabungan faktor persekitaran dan genetik. Gejala utama PD, yang merupakan gangguan pergerakan, diketahui disebabkan oleh penurunan dalam neurotransmitter dopamine (DA) dalam striatum dalam ganglia basal disebabkan oleh degenerasi neuro neuron DA nigrostriatal, dan suplemen DA oleh prekursor langsung L{ {0}},4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) masih menjadi standard emas farmakoterapi PD selepas lima dekad sejak 1970-an [1,7,8].

Rawatan L-DOPA sangat berkesan untuk mengurangkan banyak simptom teras PD, tetapi ia tidak menghalang perkembangan neurodegeneration dan kemudiannya mengakibatkan penurunan ketidakberkesanan dan pelbagai kesan sampingan seperti dyskinesia [7,8].

Penemuan gen penyebab atau kerentanan pelbagai fPD, sejak akhir abad ke-20, telah banyak menggalakkan penjelasan mekanisme molekul sPD [3]; fPD disebut dalam susunan penemuan lokus gen seperti PARK1 ( -synuclein,SNCA [9,10]) dan PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Lebih daripada 20 PARK telah dilaporkan. Singkatan PARK berasal daripada nama PARKinson.

Mutasi dalam beberapa genin fPD dianggap sebagai penyebab dan juga berkaitan dengan lokus kerentanan dalam sPD, contoh, gen -synuclein (SNCA dan PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], kinase 1 yang disebabkan oleh PTEN. (PINK1 dan PARK6) [13,14], dan kinase ulangan kaya leucine 2 (LRRK2 danPARK8) [15–18].

Terdapat dua ciri histopatologi utama dalam PD dalam neuron DA nigrostriatal yang merosot, iaitu badan Lewy dan pengurangan neuromelanin (NM) dalam substantia nigra (SN)(Rajah 1): (1) Friedrich Heinrich menerangkan badan kemasukan sitosol yang dinamakan badan Lewy pada tahun 1912 [ 19]. Badan Lewy mengandungi protein -synuclein sebagai komponen protein utama, dan oligomer fibrillar protein -synuclein yang dihasilkan oleh salah lipatan dianggap beneurotoksik dan menyebabkan kematian sel DA [20].

Mutasi gen -synuclein (SNCA) ditemui, pada tahun 1997, menyebabkan fPD dominan (PARK1) di mana neuron dopamin yang merosot mengandungi kedua-dua badan Lewy yang mengandungi -synuclein dan pigmen hitam NM [9,10].

Atas sebab-sebab ini, protein -synuclein telah diperiksa secara meluas dalam kematian neuron DA dalam sPD. Walau bagaimanapun, persoalan yang tinggal ialah sama ada badan Lewy diperhatikan dalam fPD dominan seperti PARK1 (SNCA), tetapi tidak dalam fPD resesif seperti PARK2 (PARKIN). (2) NM pigmen hitam, yang diperhatikan dalam SN manusia, secara beransur-ansur meningkat semasa penuaan normal dalam subjek sihat [21].

NM kaya dengan otak manusia, tetapi kehadirannya juga dilaporkan dalam otak monyet, tikus, tikus, anjing, dan kuda [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], pada 1919, melaporkan bahawa NM menurun dengan ketara dalam SN otak PD.

Penurunan NM dalam beberapa neuron DA nigrostriatal dalam SN pars compacta (SNpc), boleh dilihat dengan mata kasar, adalah tanda histopatologi utama PD. Berbeza daripada badan Lewy, NM diperhatikan dalam sPD, fPD dominan, dan fPD resesif.

NM juga terkandung dalam neuron norepinephrine (NE) dalam human locus coeruleus (LC), di mana neuron NE juga merosot dalam PD. Berbeza dengan protein -synuclein dalam badan Lewy yang telah mendapat perhatian yang besar, biosintesis dan patofisiologi NM dalam PD. tetap kurang dikenali. Salah satu sebabnya ialah penjelasan struktur kimia NM adalah sukar kerana kandungan kecil hanya dalam otak manusia postmortem.

Walau bagaimanapun, sifat kimia dan laluan biosintesis NM telah dijelaskan dalam dua dekad yang lalu berdasarkan pembangunan analisis mikro kimia NM yang diasingkan daripada SN otak manusia post-mortem [25-27], dan patofisiologi NM telah juga telah dijelaskan secara beransur-ansur.

Rajah 1. Dua ciri histopatologi dalam PD dalam DA nigrostriatal. Oligomer fibrillar yang dihasilkan oleh salah lipatan dianggap sebagai neurotoksik dan menyebabkan kematian sel DA.

Neuromelanin(NM) juga berkaitan dengan neurodegeneration dan kematian sel DA kerana NM melemahkan tekanan oksidatif untuk neuroprotection. a-Syn, a-sinuklein; NM, neuromelanin; TH, tyrosine hydroxylase; AADCaromatic asid amino decarboxylase; ROS, spesies oksigen reaktif.

2. Biosintesis Neuromelanin (NM): Tyrosine Hydroxylase dan Tyrosinase

NM berpigmen dalam SN manusia telah dianggarkan berasal daripada DA dan sistein pada nisbah molar 2:1 [27.

Telah dilaporkan bahawa pelbagai metabolit katekol dimasukkan ke dalam NM dalam neuron SN dopamin dan neuron NE dalam LC, dibentuk oleh deaminasi oksidatif katekolamin oleh monoamine oxidase (MAO) dan berikutan pengurangan dan pengoksidaan oleh aldehid dehidrogenase (ALDH dan aldehida reduktase (AR). ): DOPA, 3,4-asid dihydroxyphenylacetic (DOPAC), dan 3,4dihydroxyphenylethanol (DOPET) sebagai metabolit dopamin 3,4-asid dihydroxy mandelic(DOMA) dan 3,4-dihydroxyphenylethylene; glikol (DOPEG) sebagai metabolit NE [27-30](Rajah 2).
Berdasarkan keputusan ini, laluan biosintesis NM melalui pengoksidaan DA kepada DAquinone (DAÃ) atau pengoksidaan NE kepada NEquinone telah dicadangkan serupa dengan biosintesis melanin yang melibatkan laluan intrinsik DOPAquinone (DQ) dalam kulit dan rambut manusia [31] .

Di samping itu, telah dicadangkan bahawa pelbagai metabolit katekol dimasukkan ke dalam NM, termasuk DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET, dan DOPEG, yang merupakan metabolit DA dan NE yang dibentuk oleh deaminasi oksidatif oleh monoamine oxidase diikuti dengan pengoksidaan/pengurangan 29] (Rajah 3).

Rajah 2. Metabolisme katekolamin. (DOPA) 3,4-dihydroxyphenylalanine; (DA)dopamin; (NE) norepinephrine; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-methoxytyramine; (DOPAL) 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde; (NMN) normetanephrine;(DOPEGAL) 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde; (MN) metanephrine; (MOPAL) 3-metoxy4-hydroxyphenylacetaldehyde; (DOPAC) 3,4-asid dihydroxyphenylacetic; (DOPET) 3,4-dihydroxyphenylethanol; (MOPEGAL) 3-metoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyde; (DOMA)3,4-asid dihydroxymandelic; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylphenylethyleneglycol/3,4-dihydroxyphenylglycol; HVA: asid homovanillic; MOPET: 3-methoxy-4-hydroxyphenylethanol;(VMA) asid vanillylmandelic; (MOPEG/MHPG) 3-metoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol/3-methoxy-4-hydroxyphenylgycol. (TH) tyrosine hydroxylase; (AADC) asid amino dekarboksilase aromatik; (DBH) dopamin- -hidroksilase; (PNMT) phenylethanolamine N-methyltransferase;(COMT) catechol-O-methyltransferase; (MAO) monoamine oxidase; (ALDH) aldehid dehidrogenase; (AR) aldehid reduktase. Nama enzim ditunjukkan dalam huruf condong demi kejelasan. Diadaptasi daripada [28] dengan pengubahsuaian kecil.

Rajah 3. Sintesis neuromelanin dalam SN atau LC. Kemungkinan penyertaan pelbagai metabolit katekolamin yang diketahui terdapat dalam pelbagai kawasan otak yang boleh dimasukkan ke dalam NMin substantia nigra (SN) atau locus coeruleus (LC).

Sebagai tambahan kepada DA dan NE dan derivatif Cys yang sepadan, metabolit lain ini juga dianggap dimasukkan ke dalam NM. (O) mewakili oksidan. Diambil

For more information:1950477648nn@gmail.com