Nefrotoksisiti Perencat Pusat Pemeriksaan Imun: Analisis Ketidakkadaran Dari 2013 Hingga 2020

Keputusan

Analisis deskriptif

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) lebih besar daripada bukan warga emas (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksisiti berkaitan ICI.

Jadual 2 menunjukkan ciri klinikal pesakit denganketoksikan buah pinggangmenggunakan ICI dan sebarang ubat lain. Nombor dan peratusan ditunjukkan. *Tiada nilai dalam pangkalan data FAERS. AE, kejadian buruk; IC025, hujung bawah selang keyakinan 95% IC; ROR025, had bawah selang keyakinan 95% ROR; sel kosong; tidak ada data yang mencukupi untuk dikira.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI BUAH PINGGANG

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Walau bagaimanapun, perbezaan dalam pelbagai AE nefrotoksik tertentu diperhatikan dalam semua rejimen ICI. Di antara semua laporan AE nefrotoksisiti, kecederaan buah pinggang akut (2,404, 33.37%), kegagalan buah pinggang (1,128, 15.66%), kerosakan buah pinggang (778, 10.8%), nefritis tubulointerstitial (617, 8.56%), nefritis 4.86%) dan gangguan buah pinggang (299, 4.15%) adalah yang paling kerap dilaporkan (Jadual 5). Laporan ini menyumbang 77.47% daripada semua laporan. Laporan lain mengenai nefrotoksisiti AE dianggap jarang berlaku.

Spektrum nefrotoksisiti AE berbeza dalam rejimen imunoterapi Secara umumnya, ICI hampir tidak dikaitkan dengan AE buah pinggang.

Apabila analisis lanjut dilakukan, terdapat perbezaan yang ketara antara AE yang berkaitan dengan nefrotoksisiti dan atezolizumab secara keseluruhan (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), tetapi bukan ICI lain (Jadual 6). Sebelas istilah pilihan (PT) dikaitkan dengan ketara dengan rawatan atezolizumab, daripada phonephrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) kepada glomerulonephritis kronik (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab mempunyai spektrum AE buah pinggang yang paling luas dengan 26 PT dikesan sebagai isyarat, daripada anuria (ROR025=1.02, IC025=−0.03) kepada nefritis autoimun (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dua puluh satu PT dikaitkan dengan ketara dengan rawatan pembrolizumab, daripada nekrosis tubular renal (ROR025=1.06, IC025=0.04) kepada gangguan renal-mediated (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Sembilan PT dikaitkan dengan ketara dengan rawatan ipilimumab, daripada sindrom nefrotik (ROR025=1.08, IC025=−0.04) kepada nefritis autoimun (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Untuk durvalumab, 7 isyarat ketidakkadaran telah dikesan, daripada mikroangiopati biotik (ROR025= 1.97, IC025=0.77) kepada nefritis autoimun (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Sebilangan kecil isyarat lain telah dilaporkan. Tetapi beberapa isyarat yang sangat kuat ditemui. Avelumab lebih kuat dikaitkan dengan pyelonephritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab lebih kuat dikaitkan dengan nefritis autoimun (ROR025=375.35, IC025=0.83) dan penolakan pemindahan buah pinggang (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab jauh lebih kuat dikaitkan dengan nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), dsb (Gamb. 1 dan 2).

Perbincangan

Analisis statistik adalah alat yang berguna

Jadual 6 menunjukkan maklumat tentang jumlah dan kiraan ICI khusus dalam 2*2 jadual kontingensi dan keputusan pengiraan melalui analisis ketidakkadaran. Fon akan menjadi tebal jika ROR025 lebih tinggi daripada 1 atau IC025 lebih tinggi daripada 0. (a) Bilangan rekod dengan AE buah pinggang yang dilaporkan untuk ICI. (b) Bilangan rekod dengan mana-mana AE lain yang dilaporkan untuk ICI. (c) Bilangan rekod dengan mana-mana AE buah pinggang untuk ubat lain. (d) Bilangan rekod yang dilaporkan AE lain untuk ubat lain. ROR, melaporkan nisbah kemungkinan; ROR025, hujung bawah selang keyakinan 95% ROR; IC, komponen maklumat; IC025, hujung bawah selang keyakinan 95% IC.

dalam membantu pengesanan isyarat dalam sistem pelaporan spontan. Dalam kajian terdahulu, ROR telah dipilih sebagai algoritma analisis kewarganegaraan yang tidak betul untuk mencirikan spektrum, kekerapan dan ciri klinikal kejadian buruk berkaitan ICI (Raschi et al. 2019). Walau bagaimanapun, tiada pendekatan individu untuk mengesan isyarat adalah mencukupi dan penggunaan serentak kaedah lain adalah penting (van Puijenbroek et al. 2002). Oleh itu, dua kaedah iaitu ROR dan BCPNN digunakan dalam kajian ini. Pemilihan selang masa perlu diberi perhatian. Dalam kajian terdahulu, ketidakkadaran dan analisis Bayesian digunakan dalam perlombongan data untuk menyaring kesan buruk buah pinggang yang disyaki selepas pentadbiran ICI yang berbeza, berdasarkan FAERS dari Januari 2004 hingga September 2019 (Chen et al. 2020). Walau bagaimanapun, pasaran ICI yang secara relatifnya lebih besar, ipilimumab, telah disenaraikan pada tahun 2011. Data berlebihan meningkatkan keputusan analisis dalam ralat kebarangkalian. Kajian kami ialah kajian farmakovigilans mengenai ketoksikan neph yang berkaitan dengan ICI berdasarkan lebih daripada 50 juta rekod dalam tempoh yang sesuai. Ini menjadikan kesimpulan kami lebih stabil berbanding dengan kajian lain.

Kebanyakan ujian klinikal ICI telah menilai kesan klinikal selain daripada AE dan hanya diberikan penerangan ringkas tentang AE yang teruk atau bahkan membawa maut ini. Untuk pengetahuan terbaik kami, kajian ini adalah koleksi paling sistematik dan komprehensif sehingga baru-baru ini untuk membandingkan persatuan kesan buruk buah pinggang selepas ICI yang berbeza dalam amalan dunia sebenar berdasarkan pangkalan data farmakovigilans FAERS. Penyelidikan terdahulu menunjukkan bahawa ICI boleh meningkatkan risiko ketoksikan sistem organ seperti ketoksikan endokrin, hematologi, telinga dan labirin (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksisiti jarang berlaku. Mengambil kira 2.47% antara semua rekod ICI dengan data terkini dari 1 Januari 2013 hingga 30 Jun 2020.

Nefrotoksisiti berdasarkan jantina

Terutama, berbanding pesakit lelaki, AE nefrotoksik dilaporkan lebih daripada yang dilaporkan dalam kalangan pesakit wanita (63.66% berbanding 29.96%). Hasilnya menunjukkan bahawa lelaki adalah populasi berisiko tinggi untuk AE nefrotoksik selepas rawatan dengan ubat ICI. Penyelidikan terdahulu juga telah mengesahkan perkara ini (Chen et al. 2020). Sebab perbezaan dalam kekerapan berlaku nefrotoksisiti antara lelaki dan perempuan mungkin berkaitan dengan tahap hormon seks. Hormon lelaki memberi kesan buruk dari segi meningkatkan tekanan oksidatif, mengaktifkan sistem renin-angiotensin, dan memburukkan fibrosis dalam buah pinggang yang rosak, tetapi hormon wanita memberikan kesan renoprotektif (Valdivielso et al. 2019). Oleh itu, aplikasi klinikal ubat ICI harus memberi tumpuan kepada kejadian nefrotoksisiti pada pesakit lelaki.

Persatuan jumlah nefrotoksisiti dalam jumlah penggunaan ICI

Buah pinggang ialah organ penting untuk pengeluaran air kencing, pengawalan elektrolit dan air, dan homeostasis nutrien dan metabolit dalam badan (Liu et al. 2019). Ubat-ubatan adalah punca kecederaan buah pinggang yang agak biasa (Markowitz dan Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Nefrotoksisiti akibat dadah adalah lebih biasa pada pesakit yang dimasukkan ke hospital, terutamanya pesakit unit rawatan rapi (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), dan dipengaruhi oleh potensi nefrotoksik yang wujud dadah, ciri asas pesakit yang meningkatkan risiko kecederaan buah pinggang, dan metabolisme dan perkumuhan agen yang berpotensi menyinggung oleh buah pinggang (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz dan Perazella 2005). Kumpulan kawalan mungkin menyatakan kadar ketoksikan buah pinggang yang lebih tinggi. Selain itu, rekod ICI mungkin menyatakan terlalu banyak ketoksikan sistem organ lain, yang mungkin mengakibatkan pernyataan tiada perkaitan yang signifikan antara AE buah pinggang dan ICI.

Nefrotoksisiti dan atezolizumab

Buah pinggang terdiri daripada glomeruli dan tubulus. Tiada kecenderungan ketoksikan bagi setiap bahagian yang jelas dalam kumpulan atezolizumab (Jadual 7), yang mungkin dikaitkan dengan mekanisme ubat ini. Atezolizumab ialah antibodi IgG1 monoklonal manusia yang direka bentuk yang mengikat secara selektif kepada PD-L1 dan menghalang interaksinya dengan PD-1 dan B7.1 sambil ia menjimatkan interaksi antara PD-L2 dan PD-1. Pada tahap tertentu, atezolizumab mungkin mempunyai selera yang lebih tinggi daripada reseptor PD-L1 yang tersebar di atas buah pinggang, yang harus disahkan oleh kajian yang lebih empirikal.

Nefrotoksisiti dan ICI yang terbukti

Keputusan menunjukkan bahawa kecederaan buah pinggang akut, nefropati IgA, dan nefritis menunjukkan perbezaan yang ketara dengan ICI separa, dan beberapa isyarat ini lebih kuat daripada yang lain (Rajah 2). Ini mungkin berkaitan dengan mekanisme ICI. CTLA-4 ialah sebahagian daripada keluarga imunoglobulin B7:CD28 yang terdapat pada permukaan sel T dan menghantar isyarat perencatan kepada sel T. PD-1 dinyatakan pada sel-T dan mengikat ligannya PD-L1 dan PD-L2 yang dinyatakan dalam sel kanser dan sel imun yang lain. Antibodi terhadap PD-1, seperti nivolumab, pembrolizumab dan palivizumab, atau PD-L1, seperti MEDI4736 dan MPDL3280A meningkatkan tindak balas sel T anti-tumor dengan menyekat interaksi PD1 dan PD-L1 untuk mencegah T -penyahaktifan sel (Curran et al. 2010). Kecederaan buah pinggang akut, nefropati IgA dan nefritis adalah penyakit kompleks dengan banyak subjenis, dan terdapat banyak punca penyakit (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Penyelidikan terdahulu tidak dapat menghuraikan mekanisme patologi. Tetapi apa yang pasti perubahan sistem imun akan menjejaskan tisu lain, yang selaras dengan ciri-ciri tubuh manusia.

Nefritis autoimun dan ICI

Keputusan menunjukkan bahawa nefritis autoimun dan pelbagai ubat adalah berkaitan, termasuk atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) dan pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Ia tidak disebut dalam kajian terdahulu. Penyakit nefritis autoimun adalah penyakit yang disebabkan oleh sistem autoimun yang terjejas. Mekanisme perubatan ICI yang disebutkan di atas sangat relevan dengan nefritis autoimun. Oleh itu, kakitangan perubatan mesti memberi perhatian kepada keadaan fizikal pesakit tersebut dalam penggunaan klinikal.

Kesimpulan

Kajian ini secara komprehensif menilai persatuan ICI dan potensi nefrotoksisiti daripada amalan dunia sebenar. Secara keseluruhan, tiada perkaitan yang signifikan dikesan antara ICI dan AE buah pinggang, manakala terdapat perbezaan yang signifikan antara AE yang berkaitan dengan nefrotoksisiti dan atezolizumab secara keseluruhan. Dan nefrotoksisiti khusus kelas dikesan dalam beberapa strategi imunoterapi ICI. Keputusan separa adalah konsisten dengan kesusasteraan sebelumnya. Keputusan menunjukkan bahawa kecederaan buah pinggang akut, nefropati IgA, dan nefritis menunjukkan perbezaan yang ketara dengan ICI separa. Pada masa yang sama, penemuan juga telah muncul. Nefritis autoimun dan pelbagai ubat berkaitan, termasuk atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab, dan pembrolizumab. Dalam aplikasi klinikal ICI, perhatian harus diberikan kepada pesakit, terutamanya pesakit lelaki dan pesakit tua, dengankecederaan buah pinggang akut, nefritis, nefritis autoimun, dannefrotoksik lainAE. AE berkaitan nefrotoksisiti adalah wajar untuk diingatkan oleh doktor.

Ucapan terima kasihKajian ini dibiayai oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (81303315) dan Yayasan Sains Semula Jadi Wilayah Liaoning (20180550342).

Konflik KepentinganPenulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan

Rujukan

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Kesan buruk buah pinggang berikutan penggunaan rejimen perencat pusat pemeriksaan imun yang berbeza: farmakoepidemiologi dunia sebenar kajian data pengawasan pasca pemasaran.

Kanser Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Ciri klinikopatologi kecederaan buah pinggang akut yang dikaitkan dengan perencat pusat pemeriksaan imun.Buah Pinggang Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Sekatan gabungan PD-1 dan CTLA-4 mengembangkan sel T yang menyusup dan mengurangkan sel T dan myeloid pengawalseliaan dalam tumor melanoma B16 .Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab ditambah ipilimumab dalam kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan.N. Inggeris. J. Med., 381, 2020-2031. Hos, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologi kecederaan buah pinggang akut dalam pesakit kritikal: kajian AKI-EPI multinasional.

Rawatan Rapi Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Ketoksikan telinga dan labirin yang disebabkan oleh perencat pusat pemeriksaan imun: analisis ketidakkadaran dari 2014 hingga 2019.Imunoterapi, 12, 531-540.