Sifat Tindak Balas Kekebalan yang Diperolehi, Kekhususan Epitope dan Perlindungan Hasil Daripada SARS-CoV-2

Abstrak:

Tindak balas global utama terhadap pandemik SARS-CoV-2 ialah membawa ke klinik secepat mungkin beberapa vaksin yang diramalkan dapat meningkatkan imuniti terhadap jangkitan virus ini. Walaupun kepantasan vaksin ini dibangunkan dan diuji (sekurang-kurangnya untuk keberkesanan dan keselamatan jangka pendek) adalah dipuji, perlu diakui bahawa ini telah berlaku walaupun kekurangan penyelidikan dan pemahaman, unsur-unsur imun yang penting untuk semulajadi. perlindungan tuan rumah terhadap virus, menjadikan usaha ini agak unik dalam sejarah perubatan.

Sebaliknya, seperti yang dinyatakan dalam ulasan di bawah, sudah ada pemerhatian masa lalu yang penting yang mencadangkan bahawa jangkitan pernafasan pada permukaan mukosa terdedah kepada pembersihan imun oleh mekanisme yang bukan tipikal jangkitan yang disebabkan oleh patogen sistemik (bawaan darah).

Oleh itu, adalah penting untuk memahami peranan imuniti semula jadi dan diperoleh sebagai tindak balas kepada jangkitan virus, serta mekanisme rintangan imun yang diperolehi optimum untuk pembersihan virus (sel B atau pengantaraan antibodi, berbanding pengantaraan sel T) . Maklumat ini diperlukan untuk membimbing pembangunan vaksin dan untuk memantau kejayaannya. Kami telah mengetahui bahawa banyak patogen memasuki hubungan semusimbiotik dengan hos, dengan masing-masing mengalami perubahan berurutan sebagai tindak balas kepada perubahan yang dibuat oleh yang lain terhadap kehadirannya.

Evolusi seterusnya varian virus yang telah menyebabkan kebimbangan yang meluas sepanjang 3-6 bulan yang lalu apabila imuniti perumah berkembang adalah tindak balas yang boleh diramal sepenuhnya. Apa yang masih tidak diketahui ialah sama ada akan terdapat kesan sampingan lain yang tidak dijangka daripada penggunaan vaksin baru pada manusia yang masih belum dicirikan, dan, jika ya, bagaimana dan jika ini boleh dielakkan. Kami menyimpulkan dengan menyatakan bahawa mengabaikan kumpulan besar penyelidikan imunologi yang telah disahkan dengan baik dan memihak kepada kesesuaian adalah cara yang tidak baik untuk meneruskan.

Perkembangan imuniti primer berkait rapat dengan imuniti. Semasa tahun pertama kehidupan, sistem imun manusia berada dalam peringkat perkembangan, iaitu embrio, neonatal, dan bayi. Semasa peringkat ini, sistem imun meningkatkan pertahanan imun terutamanya melalui antibodi genetik dan dihantar secara maternal. Apabila individu membesar, sistem imun mereka menjadi matang dan boleh menghasilkan tindak balas imun khusus untuk membentuk pertahanan imun terhadap patogen tertentu. Pada masa yang sama, pendedahan berulang kepada patogen dan faktor persekitaran juga boleh menguatkan fungsi sistem imun. Oleh itu, perkembangan imuniti bergantung kepada pelbagai faktor, termasuk genetik, persekitaran, umur, pemakanan, dan banyak lagi.

Oleh itu, dalam kehidupan seharian, kita juga harus memberi perhatian untuk meningkatkan imuniti kita, makan secara sihat, dan bersenam. Dalam penyelidikan, kami mendapati bahawa Cistanche boleh meningkatkan imuniti. Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dan lain-lain. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas, mengurangkan tekanan oksidatif, dan meningkatkan daya tahan sistem imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

SARS-CoV-2; rintangan tuan rumah; imuniti semula jadi; imuniti yang diperolehi; imuniti mukosa; vaksinasi.

1. Pengenalan

Selama 18 bulan yang lalu, dunia telah dilanda pandemik

disebabkan oleh jangkitan coronavirus yang berasal dari akhir 2019 di Wuhan, China. Menjelang pertengahan-2020 nampaknya wujud konsensus global bahawa jalan ke hadapan daripada kegawatan sosioekonomi dan perubatan yang telah berlaku adalah melalui pembangunan pesat dan pelaksanaan program vaksinasi sejagat.

Walau bagaimanapun, tidak seperti preseden terdahulu, ini akan berlaku dalam ketiadaan relatif pengetahuan dan penyiasatan terperinci tentang sifat rintangan perumah semula jadi terhadap patogen berkenaan, dan dengan reka bentuk vaksin baru "penjejakan kelajuan" untuk kegunaan klinikal, sekali lagi jika tiada. pengetahuan terperinci tentang kemungkinan implikasi jangka pendek dan jangka panjang daripada pentadbiran vaksin ini. Dalam semakan baru-baru ini, status pemahaman semasa (ketika itu) tentang imuniti terhadap SARS-CoV-2, dan bagaimana ini boleh menjejaskan pendekatan masa depan terhadap vaksinasi perlindungan, telah dibincangkan [1]. Kebimbangan telah dibangkitkan dalam tinjauan itu bahawa terlalu sedikit usaha telah ditumpukan untuk memahami sifat tindak balas imun yang mungkin memberikan perlindungan imun yang optimum. Yang berikut ialah analisis kemajuan yang telah berlaku untuk meningkatkan pemahaman itu, dan bagaimana dan jika ini telah menjejaskan, dan mungkin menjejaskan lagi, tindak balas global terhadap wabak-2 SARS-CoV.

Kekebalan mamalia mempunyai kedua-dua lengan semula jadi dan adaptif. Perlindungan yang dimediasi oleh imuniti semula jadi, satu-satunya mekanisme imun untuk 95 peratus spesies di bumi, berkembang dengan cepat (1-2 hari), dengan beberapa bukti juga membayangkan ingatan imun, "latihan", memberikan perlindungan yang dipertingkatkan daripada jangkitan semula (dengan yang sama. patogen) dan juga meningkatkan imuniti kepada patogen baru [2]. Idea novel ini mencadangkan persamaan yang lebih hampir dengan imuniti adaptif yang telah lama dianggap sebagai satu-satunya sistem imun yang menunjukkan daya ingatan.

Rajah 1 menunjukkan hubungan sebab akibat antara aktiviti mutagenik deaminase, jangkitan SARs-Cov-2, peranan laluan gen yang dirangsang interferon (ISG), tindak balas imun semula jadi dan adaptif hos, dan kemungkinan pengumpulan kerosakan sel cagaran yang seterusnya . Imuniti semula jadi yang melibatkan deaminases direka untuk menghalang patogen melalui pelbagai laluan, kebanyakannya bukan genetik. Penyasaran genetik genom RNA SARs-Cov-2 oleh deaminase, iaitu mutagenesis yang disebabkan oleh imuniti semula jadi bagi genom patogen melumpuhkan keberkesanan replikatifnya. Deaminases adalah protein utama yang disebabkan oleh ISG yang menyerang DNA atau RNA virus penceroboh dengan memutasi genomnya secara meluas dengan mutasi C-to-U (T) dan A-to-I(G) [3,4]. Deaminases APOBEC3B dan APOBEC3G, khususnya, telah dikaji selama dua dekad, dan ia kini dikenali sebagai 'virus smashers' kerana mekanisme tindakan yang dicirikan dengan baik yang memberi kesan kepada potensi dan fungsi virus [4]. Ini ialah barisan pertama pertahanan imun semula jadi yang bertindak untuk menekan atau menghapuskan virus SARS-CoV-2. Semasa serangan yang disebabkan oleh ISG terhadap patogen asing oleh deaminases, beberapa mutasi de novo yang masih tidak diperbetulkan juga mungkin terkumpul dalam DNA gen bukan Ig yang ditranskripsi, dan mungkin membawa kepada kerosakan sel selanjutnya dalam tisu yang dijangkiti [5].

Mekanisme yang terlibat dalam latihan imuniti semula jadi mungkin melibatkan perubahan epigenetik (metilasi DNA yang diubah; aktiviti deacetylase histon) yang mengakibatkan pengaktifan lebih pantas gen yang terlibat sebagai tindak balas kepada patogen [6]. Perubahan kimia epigenetik pada bahagian gen membentuk sebahagian, atau semua, kawasan genetik yang berpotensi menjadi sasaran deaminasi semasa transkripsi. Sebaliknya, adalah masuk akal bahawa kawasan yang dilindungi secara kimia daripada deaminasi dipelihara di mana kesetiaan DNA perlu dikekalkan untuk kelangsungan hidup dan berfungsi dengan betul sesuatu organisma.

Dalam kajian mercu tanda oleh Guo et al. [7], didapati bahawa gen TET1 dan adenosin deaminase onkogenik APOBEC1 terlibat secara aktif dalam perubahan metilasi DNA yang disebabkan oleh aktiviti neuron khusus wilayah [7,8]. Konsep latihan tindak balas imun semula jadi ini sebahagiannya boleh membantu menjelaskan mengapa kematian bayi, dan juga kematian dewasa, adalah kurang dalam kohort yang divaksin Bacillus Calmette-Guerin (BCG) (BCG yang dicampur dengan adjuvant adalah pencetus tindak balas imun semula jadi yang sangat baik) berbanding di kohort yang tidak divaksin daripada populasi yang sama [9]. Latihan imuniti semula jadi yang dimediasi BCG dalam pembangunan vaksin ialah prinsip asas di sebalik percubaan ACTIVATE dalam sukarelawan warga emas untuk menilai sumbangan vaksin BCG dalam mengurangkan kerentanan kepada penyakit bakteria [10,11] dan, baru-baru ini, SARS-CoV{{14 }} jangkitan [12].

Kecacatan dalam imuniti semula jadi, serta imuniti yang diperolehi, amat ketara pada orang tua [13-18]. Imuniti semula jadi bertindak pantas untuk mengawal replikasi virus dalam subjek sihat yang dijangkiti [19], melalui jenis I dan jenis III interferon-inducible imuniti anti-virus [20]. Pesakit warga emas yang tidak mempunyai tindak balas semula jadi yang pantas ini mempunyai risiko yang sangat tinggi untuk kesan yang teruk berikutan jangkitan SARS-CoV-2, termasuk peningkatan morbiditi dan kematian [21]. Gen yang boleh diinduksi interferon Jenis1 dan III termasuk APOBEC dan ekspresi yang disebabkan oleh ADAR, yang seperti yang diterangkan dalam Rajah 1 dan di tempat lain boleh, seterusnya, memainkan peranan dalam "penukaran haplotaip" gen yang dinyatakan SARS-CoV-2-, yang membawa kepada beralih kepada kepelbagaian corak genetik virus yang dilihat dalam beberapa subjek, tetapi terutamanya tidak pada mereka yang mempunyai imuniti semula jadi terjejas (lihat di bawah dan [22]).

Imuniti pengantaraan limfosit T dan B yang adaptif (diperolehi), walaupun bertanggungjawab terutamanya untuk ingatan imunologi, mengambil masa 10-14 hari selepas pendedahan patogen untuk menjadi aktif, tetapi secara amnya, menunjukkan kepelbagaian yang lebih besar untuk pengecaman patogen berbanding imuniti semula jadi. Memandangkan pengalaman dalam memahami bagaimana mekanisme imun yang diperolehi boleh dimainkan untuk meningkatkan daya tahan patogen melalui vaksinasi yang disengajakan, dan banyak kejayaan yang terbukti dalam kawalan penyakit global yang dilaporkan sebagai hasilnya, tidak menghairankan bahawa dalam tempoh 12-18 bulan yang lalu usaha telah telah diarahkan untuk menjadikan ini sebagai strategi utama yang digunakan terhadap pandemik semasa. Perbincangan di bawah meninjau perkara yang telah kita pelajari tentang kepentingan antibodi (pengantara sel B) dan imuniti efektor T dalam melindungi daripada jangkitan semula jadi, atau vaksinasi, dan bagaimana patogen itu, seterusnya, bertindak balas terhadap peningkatan yang diperoleh secara semula jadi atau disebabkan oleh vaksin. rintangan tuan rumah. Di samping itu, sinopsis ringkas tentang beberapa kesan buruk yang tidak dijangka telah dinyatakan dengan vaksin yang sedang "bermain" dan bagaimana ini boleh menjejaskan hala tuju masa depan vaksinologi akan disebutkan.

1.1. Heterogeniti dalam Tindak Balas Antibodi-2 SARS-CoV dan Perlindungan-2 SARS-CoV

Kemasukan virus ke dalam sel individu yang dijangkiti telah ditunjukkan pada awalnya bergantung pada domain pengikat reseptor (RBD) protein spike (S) SARS-CoV-2 [23]. Sehubungan itu, kebanyakan penyelidikan ke atas individu yang dijangkiti secara semula jadi dan juga divaksinasi telah menumpukan perhatian pada epitop (konfigurasi antigen unik yang berbeza) RBD yang diiktiraf oleh antibodi [24] (dan lihat di bawah, sel T [25]).

Walaupun titer peneutralan virus adalah rendah berikutan jangkitan semula jadi dan pemulihan, persamaan telah dilihat di kalangan individu yang pulih untuk tindak balas Ig kepada pelbagai domain RBD dalam protein S [23]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa analisis bebas subjek COVID yang dijangkiti secara semula jadi melaporkan hanya korelasi yang sangat lemah antara titer antibodi dan aktiviti meneutralkan dalam sera menggunakan ujian makmal klinikal komersial [26]. Ini mungkin tidak menghairankan memandangkan kajian bebas melihat pelbagai subset sel B yang menimbulkan tindak balas Ig khusus antigen berikutan jangkitan SARS-CoV-2 [27]. Kumpulan ini melaporkan bahawa sel B boleh diasingkan kepada subset fungsi diskret khusus untuk spike (S), protein nukleokapsid (NP), dan protein bingkai bacaan terbuka (ORF) (nomenklatur yang diberikan, 7a dan 8), tetapi hanya B khusus S. sel telah diperkayakan dalam kelompok sel B memori, dengan antibodi monoklonal (mAbs) daripada sel-sel ini menjadi peneutralan yang kuat.

Sebaliknya, sel B khusus untuk ORF8 dan NP diperkaya dalam kelompok naif dan seperti semula jadi, dan mAbs terhadap sasaran ini tidak meneutralkan. Sekali lagi, mengkaji pengikatan Ig serum merentasi platform antigen dan antibodi virus dengan 15 kawalan SARS-CoV-2 positif dan 30 negatif diikuti dengan penilaian peneutralan virus S-IgG3 dilaporkan memberikan ketepatan tertinggi untuk meramalkan individu yang positif secara serologi dengan virus. aktiviti peneutralan [28].

Kecanggihan membedah tindak balas Ig kepada RBD untuk menilai keberkesanan dalam perlindungan diserlahkan oleh analisis pengikatan epitope yang lebih terkini. Tiga puluh lapan RBD-mengikat meneutralkan Abs dengan struktur yang diketahui, kebanyakannya diasingkan daripada pesakit yang dijangkiti virus, telah dikumpulkan kepada lima kelompok umum, yang seterusnya, dapat mendokumentasikan muka tidak meneutralkan yang berbeza pada RBD. Maksimum sehingga 4 daripada Abs yang meneutralkan ini boleh mengikat RBD secara serentak, dengan implikasi yang ketara untuk reka bentuk vaksin [29,30]. Analisis klinikal ini yang menonjolkan kepentingan tindak balas terhadap RBD dalam protein S dalam perlindungan seterusnya disokong oleh data bebas daripada kajian model haiwan. Pemindahan pasif antibodi peneutral yang kuat (nAbs) kepada dua epitop pada domain pengikat reseptor RBD protein S yang dilindungi daripada penyakit, seperti yang dipantau oleh pengekalan berat badan dan titer virus paru-paru yang rendah berikutan SARS-CoV dos tinggi-2 cabaran dalam hamster Syria [31].

Selain itu, tikus yang diimunisasi dengan virus vaksin rekombinan yang mengekspresikan protein SARS-CoV-2-S yang diubah suai (yang dikenali pada sel yang dijangkiti virus oleh anti-RBD Ig dan reseptor ACE2 manusia larut) menghasilkan Ig peneutral yang melindungi transgenik humanACE2 manusia secara pasif tikus daripada jangkitan SARS-CoV-2 yang maut [32]. Tikus transgenik yang diimunisasi dengan vektor vaccinia sebelum jangkitan SARS-CoV-2 tidak mempunyai morbiditi dan penurunan berat badan selepas jangkitan intranasal dengan SARS-CoV-2 sama ada 3 minggu atau 7 minggu kemudian. Selain itu, tiada SARS-CoV{15}} atau mRNA virus subgenomik yang boleh dikesan dalam paru-paru. Selanjutnya, induksi sitokin dan mRNA kemokin yang sangat berkurangan telah dilaporkan, dengan tahap virus yang sedikit ditemui dalam turbinat hidung 1/8 tikus yang divaksin rMVA pada hari ke-2 (dan tidak kemudiannya) [32].

Walaupun data ini, perlu diakui bahawa manifestasi klinikal jangkitan SARSCoV-2 tidak sama pada kanak-kanak dan tindak balas imun juga tidak ditimbulkan selepas jangkitan. Kanak-kanak sebahagian besarnya terhindar daripada penyakit pernafasan yang teruk tetapi mungkin mengalami sindrom keradangan berbilang sistem yang serupa dengan penyakit Kawasaki [33]. Ig spesifik SARSCoV-2-kurang pelbagai dan spesifik pada kanak-kanak berbanding dengan orang dewasa, dengan kedua-dua kanak-kanak dan orang dewasa menghasilkan IgG, IgM dan IgA Abs khusus untuk protein S tetapi hanya orang dewasa yang membuat tindak balas yang ketara terhadap protein nukleokapsid (N) [33 ]. Kanak-kanak menghasilkan aktiviti peneutralan yang jauh lebih rendah berbanding kohort dewasa yang dijangkiti SARS-CoV-2-[33]. Tiada data lagi tersedia mengenai tindak balas relatif kedua-dua kohort terhadap vaksinasi.

1.2. Peranan Kekebalan Mukosa dalam Perlindungan terhadap SARS-CoV-2

Telah diketahui selama bertahun-tahun, bahawa bentuk imuniti perlindungan terbaik terhadap patogen yang menyerang melalui laluan hidung atau mulut adalah tindak balas IgA rembesan tempatan [34]. Analisis terkini mengenai jangkitan semula dan penghantaran SARS-CoV-2 pada individu yang divaksin [35,36] dan kajian yang menilai imunisasi terhadap influenza dan SARS-CoV-2 adalah konsisten dengan konsep ini [37,38]. Froberg et al. melaporkan bahawa tindak balas IgA mukosa dikesan dalam kes yang dijangkiti secara semula jadi jika tiada tindak balas antibodi serum, dan dalam senario ini, tahap antibodi mukosa berkorelasi kuat dengan peneutralan virus. Memandangkan tumpuan semasa pada vaksinasi SARS-CoV{10}} sebagai laluan utama ke hadapan untuk menyelesaikan sekuela klinikal wabak semasa, adalah membimbangkan bahawa terdapat begitu sedikit perhatian yang diberikan kepada imuniti mukosa yang disebabkan oleh vaksin.

Ini mungkin sebahagiannya sekurang-kurangnya membantu menjelaskan pemerhatian yang dilaporkan dalam laporan kemas kini 20 April 2021 daripada Pusat Kawalan Penyakit AS tentang keberkesanan vaksin [39] yang mencadangkan perlindungan vaksin yang sedikit daripada jangkitan, walaupun penyederhanaan yang jelas keterukan penyakit dalam individu yang dijangkiti vaksin. Dikotomi penting antara imuniti sistemik dan mukosa berikutan jangkitan SARS-CoV-2 telah dilaporkan oleh Smithy et al. [40] dengan kesan penting untuk rawatan, dan tafsiran patologi. Kajian terbaru bebas oleh Lopez et al. [41], dan Cheemarla et al. [42] menunjukkan bahawa bekalan interferon antivirus membolehkan sel-sel epitelium mukosa nasofaring menghalang pertumbuhan SARS-CoV-2, dengan gen mukosa yang disebabkan oleh interferon dengan itu berfungsi sebagai biomarker jangkitan (lihat di atas dan di bawah dalam bahagian mengenai semula jadi. imuniti).

Kajian berasingan mengukur tindak balas humoral terhadap SARS-CoV-2, termasuk analisis kehadiran antibodi peneutral khusus dalam serum, air liur dan cecair bronchoalveolar daripada 159 pesakit berikutan jangkitan semula jadi dengan SARS-CoV-2. Sekali lagi, tindak balas humoral khusus virus awal dikuasai oleh antibodi IgA dengan puncak semasa minggu ketiga selepas jangkitan, dengan IgA menyumbang kepada peneutralan virus pada tahap yang lebih besar daripada antibodi IgG atau IgM. Manakala kepekatan serum IgA anti-virus menurun selepas 1 bulan meneutralkan IgA kekal dikesan dalam air liur sehingga 10 minggu [43]. Kesimpulan yang sama dicapai secara bebas oleh Butler et al. [44] yang mengakui bahawa walaupun peneutralan serum dan fungsi efektor berkorelasi dengan magnitud tindak balas IgG khusus SARS-CoV{14}}sistemik, peneutralan mukosa dikaitkan dengan IgA SARS-CoV{16}} hidung, bersama-sama dengan penyakit yang kurang teruk. .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50 peratus dengan IgA.

Kajian penyelidikan terhad telah dilaporkan mengenai imuniti mukosa yang disebabkan oleh vaksin pada haiwan. Vaksin vektor adenovirus cimpanzi yang mengekod protein spike stabil prefusi (ChAd-SARS-CoV-2-S) telah dikaji berikutan suntikan intramuskular (IM) untuk perlindungan daripada jangkitan SARS-CoV-2 pada tikus yang mengekspresikan manusia reseptor enzim penukar angiotensin 2 [46]. Satu dos mendorong tindak balas imun humoral sistemik dan pengantaraan sel serta melindungi tikus daripada jangkitan paru-paru, keradangan dan patologi, tanpa mendorong imuniti pensterilan, seperti yang disahkan oleh pengesanan RNA virus selepas cabaran SARS-CoV-2.

Sebaliknya, satu dos intranasal vaksin yang sama menyebabkan tahap antibodi peneutral yang tinggi, meningkatkan tindak balas sel IgA dan T sistemik dan mukosa serta menghalang jangkitan SARS-CoV-2 dalam kedua-dua saluran pernafasan atas dan bawah [46 ]. Dalam kajian ke atas kera, perbandingan dibuat antara haiwan yang menerima suntikan intramuskular dan rangsangan dengan vaksin dan haiwan yang menerima suntikan intramuskular tetapi rangsangan intranasal dengan vaksin. Vaksin yang digunakan ialah vaksin adjuvant dengan protein SARS-CoV-2 S. Walaupun vaksin im-sahaja mendorong kedua-dua antibodi mengikat dan meneutralkan dengan imuniti selular yang berterusan secara sistemik dan mukosa, menggunakan strategi rangsangan intranasal menghasilkan tindak balas sel T dan IgG yang lebih lemah tetapi IgA dan IFN dimerik yang lebih tinggi. Berikutan cabaran SARS-CoV-2, kedua-dua kumpulan haiwan tidak mempunyai RNA subgenomik yang boleh dikesan sama ada di saluran pernafasan atas atau bawah berbanding dengan kawalan naif, sekali lagi menyokong kesahihan strategi imunisasi mukosa [47].

Pandangan lanjut tentang kepentingan imuniti mukosa (dan induksinya) imuniti tidak berkesan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 datang daripada kajian dengan kanak-kanak. Tidak seperti virus pernafasan lain yang manifestasi penyakit selalunya lebih teruk pada kanak-kanak, jangkitan kanak-kanak dengan SARS-CoV-2 biasanya mengikut perjalanan yang lebih jinak. Pierce et al. [48] ​​mendapati bahawa nombor salinan SARS-CoV-2, ekspresi gen ACE 2 dan TMPRSS2 adalah serupa pada kanak-kanak dan orang dewasa, tetapi kanak-kanak yang dijangkiti telah meningkatkan ekspresi molekul yang menunjukkan rangsangan laluan imun semula jadi (ekspresi gen yang dikaitkan dengan Isyarat IFN, inflammasom NLRP3, dan laluan semula jadi yang lain). Tahap protein IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 dan IL{14}} yang lebih tinggi telah dikesan dalam cecair hidung kanak-kanak berbanding dengan orang dewasa, dengan tahap yang serupa IgA dan IgG khusus SARS-CoV{16}} dalam cecair hidung kedua-dua kumpulan. Semua kanak-kanak mempunyai kursus yang jauh lebih jinak selepas jangkitan daripada kohort dewasa. Memandangkan kepentingan secretory dimeric IgA (sIgA) dalam melindungi permukaan mukosa daripada patogen, dan bukti (lihat di atas) yang membayangkan kepentingan mukosa sIgA dalam imuniti kepada SARS-CoV-2, yang menarik minat selanjutnya ialah laporan oleh Quinti et al.

mengenai peningkatan kerentanan dan perjalanan penyakit yang lebih fulminan dalam subjek yang kekurangan (genetik) SARS-CoV-2-IgA spesifik dan IgA rembesan [49]. Seperti yang mereka maklumkan, tidak seperti entiti kekurangan antibodi primer yang lain, kekurangan IgA terpilih selalunya merupakan keadaan "senyap" yang tidak dikenali tetapi mungkin merupakan punca kebolehubahan yang penting (belum diterokai sebagai tindak balas kepada jangkitan SARS-CoV-2. Pengesahan peningkatan kerentanan kepada SARS-CoV-2 dalam kekurangan IgA juga telah dilaporkan oleh Colkesen dan rakan sekerja [50].

1.3. Kekebalan Sel T kepada SARS-CoV-2

Telah diketahui sejak sekian lama bahawa limfosit T yang diaktifkan adalah penting untuk imuniti perlindungan terhadap jangkitan virus. Ini konsisten dengan apa yang kita faham tentang pengecaman antigen yang agak berbeza oleh sel B berbanding sel T. Yang terakhir ini mengiktiraf permukaan sel MHC yang dibentangkan epitop diubah berikutan jangkitan virus dan dengan itu boleh bertindak untuk memusnahkan "kilang virus" yang berpotensi sebelum replikasi virus hidup selesai dalam sel yang dijangkiti. Walaupun pemantauan (serum) Ig boleh memudahkan penilaian perkembangan tindak balas imun terhadap patogen, ia mungkin, seperti yang disimpulkan di atas, memberikan sedikit maklumat tentang perkembangan imuniti pelindung dalam perumah yang dijangkiti. Isu ini dibincangkan dengan lebih terperinci dalam ulasan baru-baru ini [51]. Tindak balas antibodi berkorelasi buruk dengan penyakit terutamanya dalam jangkitan ringan, dengan tindak balas yang lebih mantap secara amnya mencerminkan penyakit klinikal yang lebih teruk.

Sebaliknya, imuniti sel T reaktif virus bertahan lebih lama, dan jangkitan semula jadi SARS-CoV-2 mendorong liputan epitop yang luas, oleh kedua-dua sel T CD4 dan CD8. Terdapat kurang sekatan terhadap imuniti protein S berbanding tindak balas Ig, walaupun sebarang korelasi dengan hasil penyakit masih perlu ditentukan. Korelasi hasil klinikal dengan penanda makmal imuniti pengantaraan sel, bukan sahaja dengan tindak balas antibodi, boleh memberi penerangan lanjut tentang cara mengoptimumkan induksi imuniti pelindung selepas kedua-dua jangkitan semula jadi dan vaksinasi. Laporan awal hanya penyiasatan sedemikian telah diterbitkan baru-baru ini [52] untuk subjek berumur 18–55 tahun, sehingga 8 minggu selepas vaksinasi dengan satu dos ChAdOx1 nCoV-19. Tindak balas sel T CD4 dicirikan oleh interferon dan faktor nekrosis tumor- rembesan sitokin, dengan kebanyakannya antibodi IgG1 dan IgG3. Sesetengah sel T CD8 ditambah juga disebabkan oleh fenotip monofungsi, polifungsi dan sitotoksik, dengan, sehingga kini, sedikit kepentingan klinikal yang didokumenkan. Kajian yang lebih menyeluruh mengenai imuniti sel T CD8 berikutan jangkitan semula jadi juga dilaporkan baru-baru ini [53]. Tindak balas yang sangat heterogen dilihat merentas pelbagai epitop CD8 tambah dan berbilang (6) HLA, dengan sehingga 52 epitop unik direkodkan, terhadap kedua-dua sasaran struktur dan bukan struktur dalam proteom SARS-CoV-2, walaupun sekali lagi sebarang korelasi dengan keputusan masih belum dibuat [53].

Beberapa percubaan untuk mendapatkan lebih banyak maklumat tentang mekanisme rintangan sel T datang daripada kajian haiwan oleh Zhuang dan rakan sekerja [54]. Data mereka menunjukkan bahawa laluan interferon jenis I adalah penting untuk menjana tindak balas sel T antivirus yang optimum selepas jangkitan SARS-CoV-2 tikus dan vaksinasi sel T sahaja malah boleh memberikan perlindungan separa daripada penyakit teruk pada haiwan yang dijangkiti.

2. Bagaimanakah Keberkesanan Klinikal Vaksin SARS-CoV-2 Sejajar dengan Induksi Imuniti?

2.1. Kekebalan Semula Jadi

Dalam pengenalan [2–12] disebutkan tentang potensi, yang sebahagian besarnya belum diterokai, peranan imuniti semula jadi dalam jangkitan SARS-CoV-2. Imuniti semula jadi dicetuskan oleh keluarga yang dipanggil reseptor pengecaman corak dan dikenali untuk mendorong interferon dan pelbagai sitokin, mengaktifkan sel-sel kedua-dua laluan pembezaan myeloid dan limfoid untuk perlindungan daripada patogen [2]. Vaksin yang dilemahkan secara langsung untuk tuberkulosis, campak dan polio semuanya telah ditunjukkan untuk "melatih" sistem imun semula jadi, melalui pengubahsuaian histon dan pemrograman semula epigenetik monosit untuk membangunkan fenotip keradangan, sekali gus meningkatkan daya tahan yang luas terhadap penyakit berjangkit lain, yang mana SARSCoV -2 jangkitan mungkin satu contoh [55,56].

Kajian terbaru yang membandingkan tindak balas imun semula jadi kepada Influenza dan SARS-CoV-2 dalam cucian hidung daripada orang dewasa yang dijangkiti mencadangkan perbezaan penting dalam imuniti semula jadi berikutan jangkitan SARS-CoV-2 [57], dengan penurunan IFN- transkrip yang berkaitan dalam neutrofil, makrofaj, dan sel epitelium berbanding dengan individu yang dijangkiti influenza, dan mengurangkan interaksi sel-sel epitelium. Kajian GWAS juga telah membayangkan hubungan penting antara laluan IFN dan keterukan penyakit [58]. Dalam penerbitan baharu yang penting, Inanova et al. [59] membandingkan pelbagai parameter imun dalam subjek jangkitan pasca semula jadi atau vaksinasi-2 SARS-CoV (SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA). Kedua-dua jangkitan dan tindak balas imun semula jadi dan adaptif yang disebabkan oleh jangkitan dan vaksin, tetapi hanya pada pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2 dan bukan individu yang divaksinasi, ini dicirikan oleh tindak balas interferon yang ditambah. Ini seterusnya dikaitkan dengan pengawalseliaan gen sitotoksik dalam sel T periferal dan limfosit seperti semula jadi dalam kohort yang sama. Di samping itu, seperti yang dinilai oleh repertoir reseptor sel B dan T, dalam pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2 kebanyakan sel B dan T klon dalam pesakit yang dijangkiti adalah sel effector, manakala dalam subjek yang divaksinasi, sel yang berkembang terutamanya sel memori yang beredar.

Percubaan yang lebih rumit untuk memahami perlindungan imun berikutan vaksinasi yang disengajakan ialah data yang kami ringkaskan di tempat lain yang menunjukkan imuniti kumpulan semula jadi telah berkembang pada skala populasi di seluruh Eropah sebelum pelancaran vaksin telah bermula [60]. Penerbitan baru-baru ini mencadangkan satu lagi pendekatan yang menjanjikan untuk meningkatkan Imuniti Innate Anti-virus intra-nasal spektrum luas dalam saluran pernafasan atas, menggunakan penghantaran tempatan genom virus yang rosak yang direka bentuk yang akhirnya membawa kepada tindak balas interferon jenis I tempatan dan distal yang dipertingkatkan [61] .

2.2. Kekebalan Sel B Selepas Pemvaksinan

Kajian dalam kohort individu yang dijangkiti secara semula jadi yang telah pulih daripada jangkitan ringan SARS-CoV-2 menunjukkan bukti untuk IgG khusus SARS-CoV-2, antibodi peneutralan dan memori B dan sel T memori yang berterusan melebihi bulan [ 62]. Sel T memori merembeskan sitokin dan berkembang apabila antigen bertemu semula, dan sel memori B mengekspresikan reseptor yang mampu meneutralkan virus apabila dinyatakan sebagai antibodi monoklonal. Begitu juga, Dan et al. melaporkan survival sel memori melebihi 8 bulan dalam kedua-dua sel B dan T berikutan jangkitan [63], walaupun nampaknya tindak balas memori sel B lebih berterusan daripada imuniti sel T, walaupun kepentingan klinikal ini tidak ditangani. Pemerhatian terhadap kegigihan jangka panjang meneutralkan IgG berikutan jangkitan semula jadi adalah konsisten dengan kajian dari kohort Jerman yang dinilai sehingga 9 bulan selepas jangkitan [64] dan kajian lain menunjukkan antibodi peneutralan virus yang berterusan dikaitkan dengan hasil [65], dan juga bahawa pemulihan virus selepas pelepasan awal dikaitkan dengan induksi yang lebih rendah dan tahap antibodi IgA dan IgG khusus RBD yang lebih rendah [66].

Bagaimanakah perkembangan tindak balas Ig pelindung berbanding selepas jangkitan semula jadi berbanding vaksinasi? Khususnya, apakah implikasi yang ada untuk imuniti yang disebabkan oleh vaksin terhadap jangkitan, memandangkan hanyutan antigenik (relatif) pantas dalam SARS-CoV-2 yang dilaporkan sejak 8 bulan lalu [67]? Mutasi pada protein S, khususnya, boleh, secara teori, menjejaskan pengikatan kepada salah satu (atau kedua-duanya) reseptor sel ACEII atau pengikatan antibodi. Mutasi kongsi yang meningkatkan pengikatan kepada ACEII, dan kebolehtransmisian hadir dalam varian B.1.1.7, (UK) P.1, (Brazil); dan B.1.351, (Afrika Selatan). Varian B.1.351 dan P.1 juga memaparkan mutasi lain yang mengurangkan pengikatan antibodi peneutral, yang membawa kepada pelepasan imun (separa) dan memihak kepada jangkitan semula [67]. Sumbangan latar belakang peningkatan imuniti (dalam populasi "berisiko") kepada kemunculan mutasi baru masih perlu diterokai.

Analisis baru-baru ini mengenai jujukan genom dan data epidemiologi yang tersedia secara terbuka semasa Gelombang Ke-2 di Victoria, Australia membincangkan kemungkinan penguatan pantas SARS-CoV-2 dalam menghadapi tindak balas imun semula jadi yang gagal (seperti dalam kumpulan warga tua. pesakit morbid). Oleh itu, data yang tersedia secara terbuka ini telah menunjukkan bahawa pengembangan yang berubah-ubah bagi jujukan genomik biasa diutamakan dengan mutasi pengantaraan deaminase diduga yang terhad pada motif APOBEC dan ADAR-deaminase (tapak-C, tapak A) dalam SARS-CoV{{9 }} genom diasingkan daripada pesakit tersebut [68].

Analisis antibodi dan tindak balas sel B memori bagi kohort 20 sukarelawan yang diberikan salah satu daripada dua vaksin mRNA terhadap SARS-CoV-2 menunjukkan aktiviti peneutralan plasma dan bilangan relatif sel B memori khusus RBD adalah serupa dalam vaksin dan secara semula jadi kohort yang dijangkiti. Walau bagaimanapun, aktiviti menentang varian SARS-CoV-2 telah dikurangkan dengan ketara [69]. Pengurangan yang serupa, walaupun kecil, dalam aktiviti meneutralkan terhadap B.1.1.7 SARS-CoV-2 dan dalam mengikat motif RBD telah dilaporkan oleh Collier et al. [70] selepas vaksinasi dengan vaksin berasaskan mRNA, dengan kehilangan aktiviti peneutralan yang lebih ketara berikutan pengenalan varian kedua dalam latar belakang B.1.1.7, yang mereka hipotesis mungkin mewakili ancaman kepada keberkesanan vaksin ini. Kebimbangan yang sama dibangkitkan oleh laporan daripada kumpulan lain [71,72]. Mengikat dan meneutralkan ACEII Ab, diasingkan berikutan jangkitan semula jadi dengan beberapa varian SARS-CoV-2 yang berbeza, turut menyerlahkan pemeliharaan pengikatan RBD pada beberapa tapak yang lebih terpelihara.

Ringkasan yang lebih komprehensif menggunakan 506,768 pengasingan genom SARS-CoV-2, termasuk mutasi S-RBD daripada pesakit, dilaporkan untuk meneroka keberkesanan imuniti kepada senarai varian SARS-CoV-2 yang semakin meningkat, juga membuat kesimpulan bahawa kebanyakan varian dikaitkan dengan peningkatan pengikatan kepada ACEII, dan dengan itu kemungkinan jangkitan yang lebih besar. Banyak mutan RBD baharu telah dicirikan yang boleh menjejaskan peneutralan Ig yang mengikat kepada RBD, termasuk mutasi yang kini diterangkan dalam varian California B.1.427, dan varian Mexico B.1.1.222, yang secara ketara meningkatkan kebolehjangkitan yang terakhir. Penulis menyimpulkan bahawa "evolusi genetik SARS-CoV-2 pada RBD, yang mungkin dikawal oleh pengeditan gen hos, pembacaan pruf virus, hanyut genetik rawak dan pemilihan semula jadi, (boleh) menimbulkan lebih banyak variasi berjangkit yang berpotensi menjejaskan vaksin dan terapi antibodi sedia ada" [73,74]. Kebimbangan yang sama dibangkitkan oleh Venkatakrishnan et al. [75]. Walaupun ramalan suram ini, bagaimanapun, terdapat bukti jelas bahawa vaksin semasa yang digunakan telah membawa kepada tindak balas perlindungan klinikal yang signifikan terhadap jangkitan pada mereka yang berisiko [76,77], seperti yang ditekankan dalam laporan baru-baru ini meneroka kemasukan ke hospital selepas vaksinasi [76,77]. 78].

2.3. Kekebalan Sel T Selepas Pemvaksinan

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, nampaknya jelas bahawa analisis sistematik epitop sel T yang diiktiraf oleh subjek yang mengikuti jangkitan semula jadi, dikaitkan dengan hasil penyakit, adalah penting untuk membimbing tafsiran memantau tindak balas pesakit dan untuk membangunkan vaksin yang mungkin terbukti berkesan dalam perlindungan. Percubaan klinikal yang diterajui oleh kerajaan Amerika Syarikat [79] telah direka dengan hanya mengambil kira perkara ini pada tahun 2020 (kini dalam fasa analisis data, tetapi belum melaporkan). Sampel darah daripada pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2 yang telah pulih daripada jangkitan telah disaring menggunakan teknologi saringan tinggi genom seluruhnya [80], dengan harapan pengenalpastian reseptor sel T dan epitop virus imunogenik pada SARS-CoV-2 yang mungkin menyumbang kepada pembangunan perlindungan tahan lama terhadap SARS- CoV-2 akan dicapai. Laporan awal daripada kumpulan lain, menggunakan reka bentuk penyelidikan yang lebih terhad, sudah menaruh harapan bahawa kajian ini akan mempunyai sedikit kegunaan. Oleh itu, analisis membujur (sehingga 6 bulan selepas jangkitan) mendedahkan penurunan tindak balas antibodi spesifik S dan nukleokapsid manakala sebaliknya tindak balas sel T berfungsi kekal berterusan dan malah meningkat, dalam tempoh yang sama, dengan banyak epitop sel T yang dominan dikenal pasti [81] .

Pendekatan skrin lebar genom yang lebih terkini digunakan untuk meneroka imuniti CD8 dalam individu SARS-CoV-2 yang sembuh [82]. Daripada kumpulan ~3140 peptida pengikat Kelas I MHC yang meliputi genom lengkap-2 SARS-CoV, lebih daripada 120 peptida imunogenik telah dikenal pasti, dengan subset ini didapati mewakili sel T SARS-CoV{11}} imunodominan epitop. Tanda tangan pengecaman sel T yang sedia ada telah dilihat pada individu yang naif, mungkin mencerminkan pendedahan kepada jangkitan coronavirus sebelumnya. Lebih penting lagi, profil pengaktifan sel T yang teguh boleh dicirikan pada pesakit yang dijangkiti sebelum ini, yang paling ketara pada mereka yang mempunyai penyakit yang teruk, dan terdapat tindak balas yang minimum dilihat pada mereka yang mempunyai penyakit ringan atau pada individu naif (tidak dijangkiti) [82].

Kajian lanjut telah cuba untuk meneroka sifat pengiktirafan varian virus dalam subjek yang divaksin/dijangkiti berbanding subjek naif, untuk membandingkan data dengan yang diperhatikan daripada perbandingan tindak balas Ig dalam kumpulan yang serupa (lihat di atas). Subjek yang menerima sama ada Pfizer-BioNTech (BNT162b2) atau Moderna (mRNA-1273) vaksin SARS-CoV-2 berasaskan mRNA telah dicirikan dan didapati menunjukkan tindak balas sel T yang luas kepada SARS-CoV{{8} } Protein S, dengan hanya 4/23 peptida sasaran yang berpotensi terjejas oleh mutasi di UK (B.1.1.7) dan varian Afrika Selatan (B.1.351). CD4 tambah sel T daripada penerima vaksin mengiktiraf 2 varian protein spike dengan berkesan seperti mereka mengenali virus leluhur S-protein daripada virus leluhur, berbeza dengan data antibodi yang dibincangkan di atas. Menariknya, 3-peningkatan kali ganda dalam tindak balas sel T CD4 tambah kepada influenza S-peptida dilihat selepas vaksinasi, membayangkan perlindungan silang (mengikuti vaksinasi SARS-CoV-2) terhadap beberapa coronavirus endemik [83 ]. Yang lain juga telah melaporkan bahawa sel T spesifik SARS-CoV-2-daripada individu yang divaksinasi mengenali varian pencilan SARS- CoV-2 dan bahawa pemulihan yang telah divaksin itu mempunyai lebih spesifik SARS- CoV{32}} homing nasofaring yang berterusan Sel T berbanding dengan rakan sejawat jangkitan-naif [84].

Walau bagaimanapun, sebutan perlu dibuat tentang laporan bercanggah oleh Gallagher et al. [85] yang menggunakan ujian kefungsian standard untuk menilai imuniti sel T terhadap SARS-CoV-2 dalam individu yang tidak dijangkiti, sembuh dan divaksinasi. Walaupun individu yang divaksinasi menunjukkan tindak balas sel T yang lebih kuat terhadap protein spike dan nukleokapsid jenis liar, berbanding dengan pesakit pemulihan, tindak balas sel T yang agak berkurangan terhadap varian spike (B.1.1.7, B.1.351, dan B.1.1.248) ) telah diperhatikan dalam penderma yang divaksin tetapi sebaliknya sihat, selari dengan data Ig yang dibincangkan sebelum ini. Selain daripada perbezaan dalam ujian yang digunakan, mengakui sekali lagi ketiadaan sebarang korelasi dengan utiliti klinikal, tidak ada penjelasan yang jelas untuk percanggahan dengan kajian yang dilaporkan dalam [85] vs. [81-84].

Kepentingan memahami imuniti sel T terhadap SARS-CoV-2 disahkan oleh laporan terbaru yang menyiasat logistik penggunaan sel T imun SARS-CoV{3}} in vitro dalam imunoterapi pakai dalam subjek yang terjejas imun [{{ 4}}]. Kumpulan ini mengembangkan sel T khusus SARS- CoV-2 daripada penderma pemulihan menggunakan kemudahan GMP dan gabungan peptida membran, spike dan nukleokapsid. Semua pengeluaran IFN- teraruh, dalam 27 (59 peratus ), 12 (26 peratus) dan 10 (22 peratus) masing-masing dalam penderma pemulihan, dan dalam 2 daripada 15 kawalan yang tidak terdedah. CD polifungsi{16}}epitop sel T terhad telah dikenal pasti dalam kawasan protein membran yang terpelihara, yang mendorong tindak balas sel T polifungsi. Penulis mencadangkan ini mungkin mempunyai kegunaan dalam pembangunan kedua-dua vaksin berkesan dan terapi sel T untuk digunakan dalam pesakit imunokompromi dengan gangguan darah atau selepas pemindahan sumsum tulang. Kajian menyeluruh terhadap vaksin calon semasa dalam ujian fasa 3 baru-baru ini telah diterbitkan [87].

3. Kesan Buruk Tidak Dijangka Pemvaksinan SARS-CoV-2.

Nampaknya wajar untuk menyimpulkan perbincangan ini dengan beberapa pemikiran tentang kesan buruk yang diperhatikan daripada vaksinasi-2 SARS-CoV. Menggembar-gemburkan pengenalan pantas dan baharu bagi vaksin mRNA ke dalam persenjataan klinikal, rumusan baharu helai mRNA sintetik yang mengekod glikoprotein SARS-CoV-2-S, dibungkus dalam nanopartikel lipid untuk menghantar mRNA ke sel, Verbeke et al. mencadangkan kita berdiri di ambang "fajar baru" dalam vaksinologi [88].

Walau bagaimanapun, seperti yang mereka akui, masih terdapat jurang yang besar dalam pemahaman kita. Data daripada dua vaksin mRNA yang digunakan secara meluas BNT162b2 dan mRNA-1273, mencadangkan bahawa pendekatan mRNA diubah suai nukleosida membolehkan penghantaran dos yang boleh diterima maksimum yang lebih tinggi dan mungkin sebahagiannya menjelaskan mengapa ini, dan bukannya adenovirus yang dikodkan S- protein dalam vaksin yang lebih konvensional, membolehkan penjanaan tindak balas antibodi yang lebih cepat [88]. Ia masih tidak dapat dijelaskan mengapa dua vaksin mRNA yang serupa (diubah suai nukleosida) menimbulkan tindak balas sel T CD8 ditambah T spesifik S yang agak berbeza. Terdapat beberapa hipotesis yang munasabah, termasuk, tetapi tidak terhad kepada, kemungkinan perbezaan dalam tindak balas semula jadi kepada kedua-dua calon; dan reka bentuk jujukan mRNA (cth, kemasukan UTR, pengoptimuman kodon) yang mungkin menyumbang kepada potensi dan reactogenicity (kesan buruk kecil) vaksin. Tidak syak lagi, pengetahuan yang lebih mendalam tentang kecekapan penghantaran in vivo dan kesan imun semula jadi tertentu dari vaksin mRNA yang berbeza akan menyumbang kepada reka bentuk vaksin mRNA yang lebih selamat dan lebih berkesan pada masa hadapan.

Keperluan untuk menangani isu-isu ini diserlahkan oleh taklimat CDC baru-baru ini, yang diadakan dengan rancangan untuk mengurangkan banyak kebimbangan dalam kalangan orang ramai mengenai apa yang mungkin (dalam skema perkara yang lebih panjang) isu-isu kecil [89]. Secara ringkasnya, mereka menekankan:

J. Walaupun masih belum difahami sepenuhnya, vaksin yang paling berkesan pun tidak menghalang penyakit 100 peratus daripada penemuan vaksin masa berlaku, walaupun secara amnya dengan keterukan penyakit yang kurang.

B. Memandangkan ia mengambil masa 10–14 hari selepas vaksinasi untuk membangunkan imuniti jika seseorang dijangkiti sejurus sebelum/selepas vaksinasi, diramalkan mereka masih boleh dijangkiti. Di samping itu (lihat di atas) jangkitan mungkin berlaku dengan varian yang vaksin semasa tidak memberikan imunisasi yang berkesan.

C. Walaupun sehingga kini tiada corak luar biasa telah dikesan dalam data orang yang dijangkiti selepas vaksinasi, CDC mempunyai matlamat berterusan untuk mengenal pasti sebarang corak luar biasa, seperti trend dalam umur atau jantina, vaksin yang terlibat, keadaan kesihatan asas dan sama ada varian SARS-CoV-2 tertentu menyebabkan penyakit.

D. Terdapat banyak data sekarang untuk mencadangkan bahawa vaksin membantu melindungi orang yang diberi vaksin daripada mendapat COVID-19 atau daripada mendapat sakit teruk akibat SARS-CoV-2. Namun begitu, kerana orang masih boleh jatuh sakit dan mungkin menyebarkan virus kepada orang lain selepas divaksinasi sepenuhnya, cadangan semasa kekal supaya orang ramai terus mengambil langkah kesihatan awam yang mudah untuk melindungi diri mereka dan orang lain-lihat juga [90]. Sesungguhnya, keberkesanan vaksinasi untuk perlindungan terhadap jangkitan yang didokumenkan masih menjadi isu kontroversi [91].

Yang lain telah menumpukan perhatian pada kesan buruk yang didokumenkan dengan jelas daripada vaksin SARSCoV-2 yang sudah digunakan. Pertama sekali, antaranya ialah trombositopenia trombotik imun yang disebabkan oleh vaksin (VITT) selepas vaksinasi dengan vaksin adenoviral SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19 [92]. Pesakit jarang (kurang daripada 1 dalam 100,000) mengalami trombosis dan trombositopenia 5–24 hari selepas vaksinasi, selalunya dengan trombosis di tapak luar biasa (resdung vena serebrum; portal, hepatik dan vena splanknik), ujian positif kuat dalam PF4 /polianion enzyme immunoassays (EIAs), dan menunjukkan pengaktifan platelet yang disebabkan oleh serum yang maksimum dengan kehadiran PF4. Tidak jelas komponen vaksin yang bertanggungjawab untuk tindak balas yang dipertingkatkan kepada protein perumah yang tidak berkaitan (PF4), dan mengapa ia berlaku hanya selepas terdedah kepada vektor adenovirus. Mungkin PF4 adalah komponen pemerhati dalam kompleks imun yang mengaktifkan platelet. Thiele et al. menilai kekerapan antibodi anti-PF4/polianion dalam vaksin yang sihat dan menilai sama ada sera positif PF4/polianion EIA mempamerkan sifat pengaktifan platelet selepas vaksinasi dengan ~140 setiap vaksin ChAdOx1 nCoV-19 atau BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) [93].

Walaupun 19 daripada 281 peserta diuji positif untuk antibodi anti-PF4/polianion selepas vaksinasi (Semua: 6.8 peratus [95 peratus CI, 4.4–10.3]; BNT162b2: 5.6 peratus [95 peratus CI, 2.9– 10.7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8.0 peratus [95 peratus CI, 4.5–13.7 peratus ]), tiada satu pun daripada sampel positif PF4/polianion EIA yang disebabkan pengaktifan platelet dengan kehadiran PF4. Mereka membuat kesimpulan bahawa EIA PF4/polianion positif boleh berlaku selepas vaksinasi SARS-CoV-2 dengan kedua-dua vaksin berasaskan vektor mRNA dan adenoviral, tetapi majoriti antibodi ini berkemungkinan mempunyai kaitan klinikal yang kecil (jika ada). Antibodi pengaktif platelet patogen yang menyebabkan VITT tidak berlaku seperti biasa selepas vaksinasi.

Kumpulan tambahan telah memberi tumpuan kepada risiko teori yang berkaitan dengan vaksin semasa, dengan alasan bahawa "tergesa-gesa ke dalam perkhidmatan" mereka telah mengabaikan potensi kebimbangan dengan penggunaannya, terutamanya kebimbangan mengenai induksi kereaktifan autoimun [94]. Sebagai contoh, kegagalan vaksin SARS dalam ujian haiwan melibatkan patogenesis yang konsisten dengan penyebuan imunologi yang boleh melibatkan autoimun dalam tisu paru-paru akibat pendedahan sebelumnya kepada protein spike SARS [95]. Perbandingan epitop imunogenik dalam protein SARS-CoV-2-S dan protein SARS-CoV-2 lain dengan protein manusia untuk mencari padanan homolog. Penulis membuat kesimpulan bahawa hanya satu epitope imunogenik dalam SARS-CoV-2 tidak mempunyai homologi kepada protein manusia dan bahawa banyak pertindihan dengan protein manusia secara teorinya boleh membantu menjelaskan beberapa gejala yang berkaitan dengan patogenesis SARS-CoV{{ 9}}.

Dalam nada yang sama, Lu et al. bertanya sama ada langkah pantas untuk memasarkan vaksin SARS-CoV-2 semasa mungkin menyebabkan kita berisiko menyebabkan gangguan neurologi seperti yang diketahui sebelum ini, termasuk penyakit demielinasi berkaitan vaksin, sawan akibat demam dan defisit lain [96] . Yang lain telah menumpukan pada isu miokarditis berikutan jangkitan SARS-CoV-2 dan/atau vaksinasi [97], dan tindak balas jenis autoimun lain yang lebih halus berikutan jangkitan SARS-CoV-2 [98]. Adalah jelas, jika dibandingkan dengan pengalaman, hanya masa yang akan menentukan betapa pentingnya masalah ini.

4. Penutup

Kesimpulannya, kami ingat bahawa wabak jenis yang kami alami sejak 18 bulan lalu adalah jauh daripada baharu. Pandemik yang serupa telah menyelubungi sejarah manusia selama beribu-ribu tahun, selalunya menyumbang kepada episod pengurangan populasi yang teruk, dan dalam beberapa keadaan bahkan membawa kepada keruntuhan empayar. Walau bagaimanapun, pada masa lalu, peranan masyarakat untuk menangani wabak sedemikian telah dihadkan pada dasarnya untuk mengurangkan penderitaan yang disebabkan oleh penyakit itu, dan mungkin membolehkan pengasingan mangsa yang berjangkit di mana mungkin. Tidak ada kemungkinan pada peringkat ini sebarang tindak balas yang diselaraskan secara global, mahupun sebarang campur tangan berskala besar, untuk meminimumkan penularan dan dengan itu mempercepatkan penamatan wabak. Kelebihan yang kita miliki sekarang ialah pengetahuan saintifik dari jenis yang telah kita bincangkan dalam kertas ini. Jika ilmu tersebut digunakan secara jujur ​​dan tidak bersungguh-sungguh, utopia baru akan datang; jika tidak, kita mungkin tidak lebih baik sekarang daripada pada zaman sebelumnya, dan menurut beberapa perkiraan mungkin lebih teruk lagi.

Semua wabak sudah tentu membatasi diri, akhirnya berakhir melalui pembangunan imuniti kumpulan kepada agen infektif. Tindak balas global terhadap pandemik semasa, yang melibatkan batasan berat dan sering menghukum kebebasan individu tidak pernah berlaku sebelum ini dalam sejarah. Justifikasi bagi langkah kejam itu adalah berdasarkan dakwaan bahawa kemajuan saintifik telah menyediakan jalan pintas kepada proses imuniti semula jadi yang akan mengurangkan jumlah jangkitan dan jumlah kematian. Kami menunjukkan dalam ulasan ini bahawa beberapa aspek hujah saintifik yang sedang digunakan adalah sama ada kekurangan atau cacat serius.

5. Rumusan

Terdapat harapan bahawa kami kini menghampiri fasa pengukuhan dalam tindak balas kami terhadap pandemik SARS-CoV-2, dengan pengambilan vaksin yang lebih meluas, perlindungan kohort populasi yang terdedah (terutamanya warga emas) dan pematuhan kepada kesihatan awam yang lebih baik langkah-langkah yang berterusan untuk menambah baik tinjauan keseluruhan. Di semua peringkat, dari segi politik, sosiologi, etika, saintifik dan perubatan, terdapat contoh salah urus dan salah faham yang besar, ditambah pula dengan kesilapan besar dalam pertimbangan, yang telah mengorbankan nyawa.

Seperti yang disemak di atas, boleh dikatakan bahawa kita masih gagal untuk mengiktiraf kepentingan pelaksanaan pengetahuan sains asas, kedua-dua penyelidikan baru dan memahami pemerhatian lama, yang walaupun sekarang mungkin akan memperbaiki perjalanan penyakit pada masa hadapan. Kita perlu terus berwaspada apabila telah melaksanakan begitu banyak terapi yang belum dicuba dan belum diuji sebelum ini untuk kemunculan tanda dan simptom baharu dalam pesakit yang dirawat yang merupakan petunjuk awal kejadian buruk, yang mana VITT mungkin hanyalah puncak gunung ais yang besar. Sebagai ahli falsafah, George Santayana pernah berkata "Mereka yang tidak dapat mengingati masa lalu dikutuk untuk mengulanginya". Kita perlu memastikan bahawa pelajaran berharga yang dipelajari, di semua peringkat, sepanjang 18 bulan yang lalu tidak dilupakan.

Sumbangan Pengarang:

Semua pengarang menyumbang kepada penyediaan manuskrip, dan telah meluluskan penyerahan artikel akhir. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini tidak menerima sebarang geran khusus daripada agensi pembiayaan dalam sektor awam, komersial atau bukan untuk keuntungan.

Penghargaan:

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Andrew Hapel dan Pat Carnegie untuk banyak perbincangan yang berguna.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Gorczynski, RM Memperibadikan Vaksinasi untuk Penyakit Berjangkit pada Abad ke-21. J. Vaksin Vaksin. 2020, S5, 5.

2. Netea, MG Melatih imuniti semula jadi: Konsep perubahan ingatan imunologi dalam pertahanan perumah semula jadi. Eur. J. Clin. Menyiasat. 2013, 43, 881–884. [CrossRef] [PubMed]

3. Samuel, CE Adenosine deaminases bertindak pada RNA (ADARs) adalah kedua-dua antivirus dan proviral. Virologi 2011, 411, 180–193. [CrossRef] [PubMed]

4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Penyuntingan APOBEC3 secara besar-besaran DNA Viral Hepatitis B dalam Sirosis. Pathog PLoS. 2010, 6, e1000928. [CrossRef]

5. Lindley, RA Kajian semula peranan mutasi deaminases dan penjanaan model molekul serumpun untuk menerangkan spektrum mutasi kanser. Med. Res. Gerbang. 2020, 8, 8. [CrossRef]

6. Seni, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. Vaksinasi BCG melindungi daripada jangkitan virus eksperimen pada manusia melalui induksi sitokin yang dikaitkan dengan imuniti terlatih. Mikrob Hos Sel 2018, 23, 89–100. [CrossRef]

7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Hydroxylation of 5-Methylcytosine by TET1 Promotes Active DNA Demethylation in the Adult Brain. Sel 2011, 145, 423–434. [CrossRef]

8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, protein OA TET dan kawalan demetilasi sitosin dalam kanser. Genome Med. 2015, 7,

9. [CrossRef] 9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Vaksinasi terhadap cacar dan batuk kering dikaitkan dengan kemandirian jangka panjang yang lebih baik: Kajian kohort kes Denmark 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705. [CrossRef]

10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-Induced Cross-Protection and Development of Trained Immunity: Implikasi untuk Reka Bentuk Vaksin. Depan. Immunol. 2019, 10, 2806. [CrossRef]

11. Vaksinasi Bacillus Calmette-guérin untuk Mencegah Jangkitan Orang Tua (AKTIFKAN). Tersedia dalam talian: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03296423 (diakses pada 16 Oktober 2021).

12. Vaksin BCG untuk Pekerja Penjagaan Kesihatan sebagai Pertahanan Menentang COVID-19 (BADAS). Tersedia dalam talian: https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT04348370 (diakses pada 16 Oktober 2021).

13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Disregulasi tindak balas interferon jenis I dalam SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398. [CrossRef] [PubMed]

14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Respons Hos yang Tidak Seimbang kepada SARS-CoV-2 Memacu Perkembangan COVID-19. Sel 2020, 181, 1036–1045.e9. [CrossRef]

15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Aktiviti interferon jenis I terjejas dan memburukkan lagi tindak balas keradangan dalam pesakit Covid-19 yang teruk. Sains 2020, 369, 718–724. [CrossRef]

16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Kekebalan Terlatih: Alat untuk mengurangkan kerentanan kepada dan keterukan jangkitan SARS-CoV-2. Sel 2020, 181, 969–977. [CrossRef]

17. Zhang, Q.; Bangsat, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Ralat bawaan imuniti IFN jenis I pada pesakit dengan SARS-CoV yang mengancam nyawa-2. Sains 2020, 370. [CrossRef]

18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Kekebalan Suaian Khusus Antigen kepada SARS-CoV-2 dalam COVID Akut-19 dan Persatuan dengan Umur dan Keparahan Penyakit. Sel 2020, 183, 996–1012. [CrossRef] [PubMed]

19. Sette, A.; Crotty, S. Kekebalan adaptif kepada SARS-CoV-2. Sel 2012, 184, 1–20.

20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Oh, JE; Israelow, B.; et al. Analisis membujur mendedahkan kesilapan imunologi dalam SARS-CoV yang teruk-2. Alam 2020, 584, 463–469. [CrossRef]

21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Penilaian perlindungan terhadap jangkitan semula dengan SARSCoV-2 dalam kalangan 4 juta individu yang diuji PCR di Denmark pada tahun 2020: Kajian pemerhatian peringkat populasi. Lancet 2021, 397, 1204–1212. [CrossRef]

22. Steele, EJ; Lindley, RA Analisis APOBEC dan ADAR deaminase-driven Riboswitch Haplotypes dalam varian strain RNA SARS-CoV-2 dan implikasi untuk reka bentuk vaksin. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146. Tersedia dalam talian: https://companyofscientists.com/ index.php/rr (diakses pada 16 Oktober 2021).

23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Muda, BE; Sia, WR; et al. Ujian peneutralan virus pengganti SARS-CoV-2 berdasarkan sekatan interaksi protein-protein ACE2-pengantara satu badan. Nat. Bioteknol. 2020, 38, 1073–1078. [CrossRef]

24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Tindak balas antibodi tertumpu kepada SARS-CoV-2 dalam individu yang sembuh. Alam Semula Jadi 2020, 584, 437–442. [CrossRef]

25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Sindrom pernafasan akut teruk-coronavirus-2 spike (S) calon vaksin berasaskan protein: Teknologi terkini dan prospek. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183. [CrossRef]

26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Hubungan yang lemah antara titer antibodi dan aktiviti meneutralkan dalam sera daripada subjek yang dijangkiti SARS-CoV-2. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167. [CrossRef] [PubMed]

27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Subset sel B yang berbeza menimbulkan tindak balas antibodi khusus antigen terhadap SARS-CoV-2. Res. persegi 2020. pracetak. [CrossRef]

28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Lada, M.; et al. SARS-CoV-2 Ujian Serologi dalam Kawalan dan Populasi Tidak Diketahui Menunjukkan Keperluan Ujian Peneutralan Virus. J. Jangkitan. Dis. 2021, 223, 1120–1131. [CrossRef] [PubMed]

29. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW Landskap Struktural Meneutralkan Antibodi Terhadap Domain Pengikat Reseptor-2 SARS-CoV. Depan. Immunol. 2021, 12, 647934. [CrossRef]

30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Hu, H.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X.; Fang, Y.; et al. Asas struktur untuk antibodi meneutralkan SARS-CoV-2 dengan epitop pengikat baru. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209. [CrossRef] [PubMed]

31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; Beliau, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Lagu, G.; Woehl, J.; et al. Pengasingan antibodi peneutral SARS-CoV-2 yang kuat dan perlindungan daripada penyakit dalam model haiwan kecil. Sains 2020, 369, 956–963. [CrossRef]

32. Liu, R.; Americo, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. Satu atau dua suntikan perisai vaksin vektor MVA hACE2 tikus transgenik daripada jangkitan saluran pernafasan atas dan bawah SARS-CoV-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2026785118. [CrossRef] [PubMed]

33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Kelabu, JI; et al. Tindak balas antibodi terhadap SARS-CoV2 adalah berbeza pada kanak-kanak dengan MIS-C berbanding orang dewasa dengan SARS-CoV-2. Versi 1. medRxiv 2020, 20151068. [CrossRef]

34. Wilkie, BN Tindak balas imun saluran pernafasan terhadap patogen mikrob. J. Am. Doktor haiwan. Med. Prof. 1982, 181, 1074–1079. [PubMed]

35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Respons kepada: jangkitan semula-19 COVID. Individu yang divaksin sebagai sumber penularan yang berpotensi. Eur. J. Clin. Menyiasat. 2021, 51, e13544. [CrossRef]

36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Vaksin Lane, AP COVID-19 Mungkin Tidak Mencegah Jangkitan SARS-CoV-2 Hidung dan Transmisi Tanpa Gejala. Otolaryngol. Lonjakan Kepala Leher. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Vaksin influenza vektor adenovirus yang cekap replikasi mendorong imuniti sistemik dan mukosa yang tahan lama. J. Clin. Menyiasat. 2021, 131. [CrossRef]

38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Kekebalan mukosa kepada jangkitan coronavirus 2 sindrom pernafasan akut yang teruk. Curr. Pendapat. Jangkitan. Dis. 2021, 34, 181–186. [CrossRef]

39. Kemas Kini CDC: Ringkas Sains: Rasional Latar Belakang dan Bukti untuk Syor Kesihatan Awam untuk Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Orang Yang Divaksinasi Penuh, SARS-CoV-2 2021. Dikemas kini 2 April 2021. Tersedia dalam talian: https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/fully-vaccinatedpeople.html (diakses pada 16 Oktober 2021).

40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Tindak balas imun sistemik dan mukosa yang berbeza semasa jangkitan SARS-CoV-2 akut. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439. [CrossRef]

41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Imuniti IFN jenis I hidung awal awal terhadap SARS-CoV-2 terjejas pada pesakit yang mempunyai autoantibodi terhadap IFN jenis I. J. Exp. Med. 2021, 218. [CrossRef]

42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihaylova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Tindak balas imun semula jadi dinamik menentukan kerentanan kepada jangkitan SARS-CoV-2 dan kinetik replikasi awal. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211. [CrossRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA mendominasi tindak balas antibodi peneutral awal kepada SARS-CoV-2. Sci. Terjemahan Med. 2021, 13. [CrossRef] [PubMed]

44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Ciri dan Fungsi Berbeza Imuniti Humoral Sistemik dan Mukosa Dalam Kalangan Individu Sembuh SARS-CoV-2. Depan. Immunol. 2021, 11, 618685. [CrossRef] [PubMed]

45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Emas, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Tindak balas antibodi terhadap vaksin mRNA-2 SARS-CoV dapat dikesan dalam air liur. bioRxiv 2021, 11, 434841. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Kes, JB; et al. Vaksin ChAd Intranasal Satu Dos Melindungi Saluran Pernafasan Atas dan Bawah daripada SARS-CoV-2. Sel 2020, 183, 169–184. [CrossRef] [PubMed]

47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Tukang masak, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Perlindungan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 oleh vaksin mukosa dalam kera rhesus. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Sekatan mukosa semula jadi dan COVID-19 pada kanak-kanak. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. Antibodi IgA dan Kekurangan IgA dalam Jangkitan-2 SARS-CoV. Depan. sel. Jangkitan. mikrobiol. 2021, 11, 655896. [CrossRef]

50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yıldız, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Hubungan antara kekurangan IgA terpilih dan prognosis-19 COVID. Jpn. J. Jangkitan. Dis. 2021. [CrossRef]

51. Hellerstein, M. Apakah peranan antibodi berbanding tindak balas sel T yang tahan lama dan berkualiti tinggi dalam imuniti perlindungan terhadap SARS-CoV-2? Vaksin X 2020, 6, 100076. [CrossRef]

52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. Tindak balas sel T dan antibodi yang disebabkan oleh satu dos vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) dalam percubaan klinikal fasa 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, MP; et al. SARS-CoV-2–tindak balas sel T CD8 tambah khusus dalam individu COVID-19 yang sembuh. J. Clin. Menyiasat. 2021, 131. [CrossRef]

54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Matahari, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Pemetaan dan peranan tindak balas sel T dalam tikus yang dijangkiti SARS-CoV-2. J. Exp. Med. 2021, 218. [CrossRef]

55. Chumakov, K.; Avidan, MS; Benn, CS; Bertozzi, SM; Blatt, L.; Chang, AY; Jamison, DT; Khader, SA; Kottilil, S.; Netea, MG; et al. Vaksin lama untuk jangkitan baharu: Memanfaatkan imuniti semula jadi untuk mengawal COVID-19 dan mencegah wabak masa hadapan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118. [CrossRef]

56. Parmar, K.; Siddiqui, A.; Nugent, K. Bacillus Calmette-Guerin Vaccine and Nonspecific Immunity. Am. J. Med. Sci. 2021, 361, 683–689. [CrossRef]

57. Gao, KM; Derr, AG; Guo, Z.; Nundel, K.; Marshak-Rothstein, A.; Finberg, RW; Wang, JP Pencuci hidung manusia RNA-seq mendedahkan tindak balas imun semula jadi khusus sel yang berbeza antara influenza dan SARS-CoV-2. JCI Insight 2021. [CrossRef] [PubMed]

58. Zhu, H.; Zheng, F.; Li, L.; Jin, Y.; Luo, Y.; Li, Z.; Zeng, J.; Tang, L.; Li, Z.; Xia, N.; et al. Kajian genetik hos China menemui IFN dan kausaliti ciri makmal pada-19 keterukan COVID. iScience 2021, 24. [CrossRef]

59. Ivanova, EN; Devlin, JC; Buus, TB; Koide, A.; Cornelius, A.; Samanovic, MI; Herrera, A.; Mimitou, EP; Zhang, C.; Desvignes, L.; et al. Tandatangan tindak balas imun diskret kepada vaksinasi mRNA SARS-CoV-2 berbanding jangkitan. medRxiv 2021, 255677. [CrossRef]

60. Steele, EJ; Gorczynski, RM; Lindley, RA; Tokoro, G.; Wallis, DH; Kuil, R.; Wickramasinghe, NC Berakhirnya COVID{1}} Pan-demik dalam Penglihatan? Jangkitan. Dis Ther. 2021, 2, 1–5.

61. Xiao, Y.; Lidsky, PV; Shirogane, Y.; Aviner, R.; Wu, C.-T.; Li, W.; Li, W.; Zheng, W.; Talbot, D.; Menangkap, A.; et al. Strategi genom virus yang rosak menimbulkan imuniti perlindungan yang luas terhadap virus pernafasan. Sel 2021. [CrossRef]

62. Rodda, LB; Netland, J.; Shehata, L.; Pemangkas, KB; Morawski, PA; Thouvenel, CD; Takehara, KK; Eggenberger, J.; Hemann, EA; Waterman, HR; et al. SARS-CoV Berfungsi-2-Memori Imun Khusus Berkekalan selepas SARS-CoV Ringan-2. Sel 2021, 184, 169–183. [CrossRef] [PubMed]

63. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Memori imunologi kepada SARS-CoV-2 dinilai sehingga 8 bulan selepas jangkitan. Sains 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

64. Rockstroh, A.; Serigala, J.; Fertey, J.; Kalbitz, S.; Schroth, S.; Lübbert, C.; Ulbert, S.; Borte, S. Korelasi tindak balas imun humoral kepada antigen SARS-CoV-2 yang berbeza dengan antibodi peneutral virus dan keterukan gejala dalam kohort SARS-CoV-2 Jerman. Jangkitan Mikrob Muncul. 2021, 10, 774–781. [CrossRef] [PubMed]

65. Dispinseri, S.; Secchi, M.; Pirillo, MF; Tolazzi, M.; Borghi, M.; Brigatti, C.; De Angelis, ML; Baratella, M.; Bazzigaluppi, E.; Venturi, G.; et al. Meneutralkan tindak balas antibodi kepada SARS-CoV-2 dalam COVID yang bergejala-19 adalah berterusan dan kritikal untuk terus hidup. Nat. Commun. 2021, 12, 2670. [CrossRef]

66. Hu, F.; Chen, F.; Ou, Z.; Fan, Q.; Tan, X.; Wang, Y.; Pan, Y.; Ke, B.; Li, L.; Guan, Y.; et al. Tindak balas imun humoral khusus yang terjejas terhadap domain pengikat reseptor SARS-CoV-2 berkaitan dengan kegigihan virus dan penumpahan berkala dalam saluran gastrousus. Sel Mol. Im-Munol. 2020, 17, 1119–1125. [CrossRef] [PubMed]

67. Boehm, E.; Kronig, I.; Neher, RA; Eckerle, I.; Vetter, P.; Kaiser, L. Novel SARS-CoV-2 varian: Pandemik dalam wabak. Clin. mikrobiol. Jangkitan. 2021, 27, 1109–1117. [CrossRef] [PubMed]

68. Lindley, RA; Steele, Analisis EJ bagi haplotaip SARS-CoV-2 dan jujukan genomik sepanjang 2020 di Victoria, Australia, dalam konteks defisit diduga dalam tindak balas anti-virus deaminase imun semula jadi. Scand. J. Immunol. 2021, 94, e13100. [CrossRef]

69. Wang, Z.; Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Muecksch, F.; Barnes, CO; Finkin, S.; Schaefer-Babajew, D.; Cipolla, M.; Gaebler, C.; Lieberman, JA; et al. Antibodi yang ditimbulkan vaksin mRNA kepada SARS-CoV-2 dan varian yang beredar. Alam 2021, 592, 616–622. [CrossRef]

70. Collier, DA; De Marco, A.; Ferreira, IATM; Meng, B.; Datir, RP; Dinding, AC; Kemp, SA; Bassi, J.; Pinto, D.; Silacci-Fregni, C.; et al. Sensitiviti SARS-CoV-2 B.1.1.7 kepada antibodi yang ditimbulkan oleh vaksin mRNA. Alam 2021, 593, 136–141. [CrossRef]

71. Yuan, M.; Huang, D.; Lee, C.-CD; Wu, NC; Jackson, AM; Zhu, X.; Liu, H.; Peng, L.; van Gils, MJ; Sanders, RW; et al. Dampak struktur dan fungsi hanyut antigen dalam varian SARS-CoV-2 terkini. Sains 2021, 373, 818–823. [CrossRef]

72. Chen, X.; Chen, Z.; Azman, AS; Matahari, R.; Lu, W.; Zheng, N.; Zhou, J.; Wu, Q.; Deng, X.; Zhao, Z.; et al. Pemetaan komprehensif antibodi peneutralan terhadap varian SARS-CoV-2 yang disebabkan oleh jangkitan semula jadi atau vaksinasi. medRxiv 2021, 5, 21256506. [CrossRef]

73. Wang, R.; Chen, J.; Gao, K.; Wei, G.-W. Pelarian vaksin dan mutasi yang berkembang pesat di United Kingdom, Amerika Syarikat, Singapura, Sepanyol, India dan-19-negara yang dilanda COVID-19 yang lain. Genomik 2021, 113, 2158–2170. [CrossRef]

74. Chakraborty, C.; Bhattacharya, M.; Sharma, AR Mempersembahkan varian kebimbangan dan varian yang menarik bagi sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2: Mutasi ketara mereka dalam S-glikoprotein, infektiviti, infektiviti semula, pelarian imun dan aktiviti vaksin. Rev. Med. Virol. 2021, e2270. [CrossRef]

75. Venkatakrishnan, AJ; Anand, P.; Lenehan, P.; Ghosh, P.; Suratekar, R.; Siroha, A.; O'Horo, JC; Yao, JD; Pritt, BS; Norman, A.; et al. Minimalisme antigenik SARS-CoV-2 dikaitkan dengan lonjakan penularan komuniti-19 COVID dan jangkitan terobosan vaksin. medRxiv 2021, 21257668. [CrossRef]

76. Bailly, B.; Guilpain, L.; Bouiller, K.; Chirouze, C.; N'Debi, M.; Soulier, A.; Dentan, V.; Pawlotsky, J.-M.; Rodriguez, C.; Fourati, S. BNT162b2 Pemvaksinan RNA Messenger Tidak Menghalang Wabak Sindrom Pernafasan Akut Teruk Coronavirus 2 Varian 501Y.V2 di Rumah Penjagaan Warga Emas tetapi Mengurangkan Penularan dan Keparahan Penyakit. Clin. Jangkitan. Dis. 2021. [CrossRef] [PubMed]

77. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Robertson, C.; Stowe, J.; Tessier, E.; Simmons, R.; Cottrell, S.; Roberts, R.; O'Doherty, M.; et al. Keberkesanan vaksin Pfizer-BioNTech dan Oxford-AstraZeneca terhadap simptom-19 berkaitan covid, kemasukan ke hospital dan kematian pada orang dewasa yang lebih tua di England: Uji kajian kawalan kes negatif. BMJ 2021, 373. [CrossRef]

78. Moline, HL; Whitaker, M.; Deng, L.; Rhodes, JC; Milucky, J.; Pham, H.; Patel, K.; Anglin, O.; Reingold, A.; Chai, SJ; et al. Keberkesanan Vaksin COVID-19 dalam Mencegah Kemasukan Penghospitalan di Kalangan Orang Dewasa Berumur Melebihi atau sama dengan 65 Tahun—COVID-NET, 13 Negeri, Februari–April 2021. Morb. fana. Wkly. Rep. 2021, 70, 1088–1093. [CrossRef]

79. Kajian Pengumpulan Darah Daripada Pemulihan COVID-19 Sebelum ini Dimasukkan ke Hospital untuk Mengenalpasti Epitope Viral Imunogenik. Tersedia dalam talian: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04397900 (diakses pada 16 Oktober 2021).

80. Kula, T.; Dezfulian, MH; Wang, CI; Abdelfattah, NS; Hartman, ZC; Wucherpfennig, KW; Lyerly, H.; Elledge, SJ T-Scan: Kaedah Seluruh Genom untuk Penemuan Sistematik Epitop Sel T. Sel 2019, 178, 1016–1028.e13. [CrossRef]

81. Bilich, T.; Nelde, A.; Heitmann, JS; Maringer, Y.; Roerden, M.; Bauer, J.; Rieth, J.; Wacker, M.; Peter, A.; Hörber, S.; et al. Kinetik sel T dan antibodi menggambarkan peptida-2 SARS-CoV yang menjadi pengantara tindak balas imun jangka panjang dalam-19 individu yang sembuh COVID. Sci. Terjemahan Med. 2021, 13. [CrossRef]

82. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Geng, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 pemetaan epitop sel T seluruh genom mendedahkan imunodominan dan pengaktifan sel T CD8 tambah yang banyak dalam pesakit-19 COVID. Sci. Immunol. 2021, 6, 7550. [CrossRef]

83. Woldemeskel, BA; Garliss, CC; Vaksin mRNA Blankson, JN SARS-CoV-2 mendorong tindak balas luas CD4 ditambah sel T yang mengenali varian SARS-CoV-2 dan HCoV-NL63. J. Clin. Menyiasat. 2021, 17, e149335. [CrossRef]

84. Neidleman, J.; Luo, X.; McGregor, M.; Xie, G.; Murray, V.; Greene, WC; Lee, SA; Sel T spesifik SARSCoV-2-Roan, NR mRNA yang disebabkan oleh vaksin mengenali varian B.1.1.7 dan B.1.351 tetapi berbeza dalam sifat tahan lama dan homing bergantung pada status jangkitan sebelumnya. bioRxiv 2021, 443888. [CrossRef]

85. Gallagher, KME; Leick, MB; Larson, RC; Berger, TR; Katsis, K.; Yam, JY; Grauwet, K.; Pasukan Pengumpulan & Pemprosesan MGH COVID-19; Maus, MV SARS -CoV-2 imuniti sel T kepada varian yang membimbangkan selepas vaksinasi. bioRxiv 2021, 442455. [CrossRef]

86. Keller, MD; Harris, KM; Jensen-Wachspress, MA; Kankate, VV; Lang, H.; Lazarski, CA; Durkee-Shock, J.; Lee, P.-H.; Chaudhry, K.; Webber, K.; et al. Sel T khusus SARS-CoV-2-diperluaskan dengan pantas untuk kegunaan terapeutik dan menyasarkan kawasan terpelihara protein membran. Darah 2020, 136, 2905–2917. [CrossRef] [PubMed]

87. Kyriakidis, NC; López-Cortés, A.; González, EV; Grimaldos, AB; Prado, strategi vaksin EO SARS-CoV-2: Kajian menyeluruh calon fasa 3. Vaksin NPJ 2021, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

88. Verbeke, R.; Lentacker, I.; De Smedt, SC; Dewitte, H. Fajar vaksin mRNA: Kes SARS-CoV-2. J. Kawalan. Keluaran 2021, 333, 511–520. [CrossRef] [PubMed]

89. Kemungkinan COVID-19 selepas Pemvaksinan: Jangkitan Terobosan. Tersedia dalam talian: https://www.cdc.gov/coronavirus/20 19-ncov/vaccines/effectiveness/why-measure-effectiveness/breakthrough-cases.html (diakses pada 16 Oktober 2021).

90. Keehner, J.; Horton, LE; Binkin, NJ; Laurent, LC; Kebanggaan, D.; Longhurst, CA; Abeles, SR; Torriani, FJ Kebangkitan Semula Jangkitan-2 SARS-CoV dalam Tenaga Kerja Sistem Kesihatan yang Sangat Vaksin. N. Inggeris. J. Med. 2021, 385, 1330–1332. [CrossRef] [PubMed]

91. Subramanian, SV; Kumar, A. Peningkatan dalam COVID-19 tidak berkaitan dengan tahap vaksinasi di 68 negara dan 2947 daerah di Amerika Syarikat. Eur. J. Epidemiol. 2021. [CrossRef]

92. Pawagam, DB; Bussel, JB SARS-CoV-2 Thrombotic Thrombotic Thrombocytopenia akibat Vaksin. N. Inggeris. J. Med. 2021, 384, 2254–2256. [CrossRef]

93. Thiele, T.; Ulm, L.; Holtfreter, S.; Schönborn, L.; Kuhn, SO; Scheer, C.; Warkentin, TE; Böker, BM; Becker, K.; Aurich, K.; et al. Kekerapan ujian antibodi anti-PF4/polianion positif selepas vaksinasi-19 COVID dengan ChAdOx1 nCoV-19 dan BNT162b2. Darah 2021, 138, 299–303. [CrossRef]

94. Lyons-Weiler, J. Penyebuan patogen berkemungkinan menyumbang kepada penyakit dan kematian yang serius dan kritikal dalam COVID-19 melalui autoimun. J. Terjemah. Autoimun. 2020, 3, 100051. [CrossRef]

95. Tseng, C.-T.; Sbrana, E.; Iwata-Yoshikawa, N.; Newman, PC; Garron, T.; Atmar, RL; Peters, CJ; Sofa, Pembetulan RB: Imunisasi dengan Vaksin Coronavirus SARS Membawa kepada Imunopatologi Pulmonari mengenai Cabaran dengan Virus SARS. PLoS ONE 2012, 7. [CrossRef]

96. Lu, L.; Xiong, W.; Mu, J.; Zhang, Q.; Zhang, H.; Zou, L.; Li, W.; Dia, L.; Sander, JW; Zhou, D. Kesan neurologi yang berpotensi daripada vaksin COVID-19: Kajian semula. Acta Neurol. Scand. 2021, 144, 3–12. [CrossRef] [PubMed]

97. Bozkurt, B.; Kamat, I.; Hotez, Miokarditis PJ Dengan Vaksin mRNA COVID-19. Edaran 2021, 144, 471–484. [CrossRef] [PubMed]

98. Dotan, A.; Muller, S.; Kanduc, D.; David, P.; Halpert, G.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 sebagai pencetus penting autoimun. Autoimun. Rev. 2021, 20, 102792. [CrossRef] [PubMed]

Reginald M. Gorczynski 1,*, Robyn A. Lindley 2,3, Edward J. Steele 4,5, dan Nalin Chandra Wickramasinghe 6,7,8.

1 Institut Sains Perubatan, Jabatan Imunologi dan Pembedahan, Universiti Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada

2 Jabatan Patologi Klinikal, Fakulti Perubatan, Pergigian & Sains Kesihatan, Universiti Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Australia; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australia

4 Yayasan Kampung CYO'Connor ERADE, Piara Waters, Perth, WA 6207, Australia; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australia\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Pusat Astrobiologi, Universiti Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka

8 Institut Kajian Fundamental Kebangsaan, Kandy 20000, Sri Lanka

* Surat-menyurat: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com