Antibodi Monoklonal Sebagai Terapi Neurologi Bahagian 5

7.2. Reaksi Anaphylactic

Reaksi anafilaksis sebenar memerlukan pembangunan antibodi anti-mAb IgEisotype.

Kita semua tahu bahawa tindak balas alahan boleh menyebabkan gejala yang tidak selesa, seperti sakit kepala, hidung tersumbat, dan gatal-gatal. Tetapi tahukah anda bahawa tindak balas alahan juga boleh menjejaskan daya ingatan kita? Apabila badan terjejas oleh tindak balas alahan, tindak balas kimia yang dihasilkannya menjejaskan otak, yang boleh menyebabkan beberapa siri kesan negatif, termasuk masalah ingatan.

Walau bagaimanapun, terdapat beberapa langkah yang boleh kita ambil untuk mengurangkan kesan tindak balas alahan terhadap ingatan kita. Pertama, kita boleh mengurangkan kesan tindak balas alahan dengan mengamalkan beberapa gaya hidup sihat, seperti kerap bersenam, mengekalkan diet yang sihat dan tidur yang cukup. Langkah-langkah ini boleh meningkatkan sistem imun kita, dengan itu mengurangkan tahap tindak balas alahan dan dengan itu mengurangkan kesannya terhadap ingatan kita.

Kedua, kita juga boleh mendapatkan bantuan daripada doktor untuk melegakan simptom tindak balas alahan. Doktor mungkin mengesyorkan beberapa ubat untuk melegakan gejala, seperti antiprurit, antihistamin, dan steroid. Ubat-ubatan ini boleh mengurangkan tindak balas badan terhadap alergen, dengan itu mengurangkan tindak balas otak terhadap tindak balas kimia, dengan itu meningkatkan daya ingatan kita.

Ringkasnya, walaupun tindak balas alahan boleh menjejaskan ingatan kita, terdapat beberapa langkah positif yang boleh kita ambil untuk mengurangkan kesannya. Dengan mengamalkan gaya hidup sihat dan mendapatkan bantuan daripada doktor, kita boleh meningkatkan kesihatan badan dan otak kita, seterusnya meningkatkan daya ingatan kita. Mari kita ketepikan kebimbangan kita, hadapinya secara positif, kekalkan perasaan gembira, dan hidup sihat dan bahagia. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan kita dengan ketara kerana Cistanche adalah ubat tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Kesan Cistanche berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dan lain-lain. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Menurut Pasukan Petugas Bersama mengenai Parameter Amalan, anafilaksis ditakrifkan sebagai "tindak balas sistemik segera yang berlaku apabila individu yang sebelum ini peka terdedah kepada alergen (2010) [232].

Memandangkan pendedahan awal kepada antigen diperlukan untuk penghasilan IgE, tindak balas anafilaksis tidak dijangka semasa infusi mAbs pertama kecuali dalam kes jarang berlaku tindak balas silang IgE sedia ada dengan mAb yang disuntik [233].

IgE anti-mAb biasanya menjadi pengantara sesak nafas, sesak dada, hipotensi, bronkospasme dan urtikaria. Malah mAb manusia sepenuhnya boleh menyebabkan tindak balas alahan disebabkan oleh kehadiran gugusan karbohidrat pada rantai beratnya [233].

Tindak balas anafilaktoid atau anafilaksis bukan alergen ditakrifkan sebagai tindak balas yang menyerupai gambaran klinikal anafilaksis tetapi bukan pengantara IgE. Ia agak berlaku melalui pengantaraan nonimnonimun langsung mediator daripada sel mast dan/atau basofil atau hasil daripada pengaktifan pelengkap langsung [234,235].

Pseudoallergy berkaitan pengaktifan pelengkap (CARPA) ialah satu bentuk tindak balas anafilaktoid, terhasil daripada pengaktifan sistem pelengkap dan pelepasan anafilatoksin C3a, C5a dan C5b-9, yang mencetuskan degranulasi sel mast dan basofil. Rituximab dan infliximab adalah antara mAb yang boleh menyebabkan CARPA [236,237].

7.3. Sindrom Pembebasan Sitokin (CRS)

Sindrom pelepasan sitokin (CRS) ialah tindak balas keradangan sistemik yang dikaitkan dengan jangkitan dan ubat-ubatan tertentu. Tidak seperti tindak balas hipersensitiviti pengantara imun, perkembangan sindrom pelepasan sitokin (CRS), sebahagian besarnya bergantung pada beban sel dan jenis sel yang disasarkan oleh mAb dan bukannya sifat alergennya [238].

Sel T yang mengaktifkan MAbs berkemungkinan besar menyebabkan CRS, yang berlaku apabila sejumlah besar sitokin pro-radang dikeluarkan oleh sel darah putih yang diaktifkan, termasuk sel B, sel T, sel pembunuh semulajadi, makrofaj, sel dendritik, dan monosit [239].

Ia mungkin mempunyai pembentangan yang berbeza-beza daripada simptom ringan seperti selesema kepada tindak balas keradangan berlebihan yang mengancam nyawa dengan kejutan peredaran darah, kebocoran vaskular, pembekuan intravaskular tersebar, sindrom kebocoran kapilari, sindrom seperti hemophagocyticlymphohistiocytosis, dan kegagalan sistem berbilang organ [239]. ].

CRS yang teruk mungkin dikaitkan dengan sitopenia, kreatinin tinggi, dan enzim hati, pembekuan yang terganggu, dan parameter keradangan seperti peningkatan kadar pemendapan eritrosit (SRE) dan protein C-reaktif (CRP) [240].

Dalam banyak aspek, CRS boleh dianggap sebagai bentuk tindak balas infusi yang melampau walaupun CRS mungkin ditangguhkan beberapa hari atau minggu selepas infusi. CRS yang mengancam nyawa yang teruk telah diterangkan untuk mAbs yang digunakan untuk merawat keganasan hematologi seperti rituximab dan alemtuzumab, yang juga menunjukkan DMT untuk multiple sclerosis [241].

Protokol infusi profilaksis seperti dalam kes ofrituximab, ocrelizumab, dan, alemtuzumab termasuk kortikosteroid yang bertujuan untuk mencegah atau meminimumkan CRS.

7.4. Imunogenisiti dan Peneutralan MAb

Mab kadangkala diiktiraf sebagai antibodi alogenik dan anti-dadah (ADA) yang terbentuk terhadapnya. Pembentukan ADA boleh menyebabkan peneutralan mAb, penyingkiran cepat dan kehilangan keberkesanan, tindak balas alahan, dan peningkatan kos rawatan.

Lebih imunogenik mAbs, lebih besar kemungkinan pembentukan ADA, yang menjelaskan mengapa ADA lebih berkemungkinan terbentuk terhadap chimeric daripada mAb manusia, termasuk infliximab dan adalimumab [242].

Walaupun terdapat persamaan yang lebih besar bagi mAb yang dimanusiakan dengan mAb homolog, protein ini mengekalkan potensi imunogenik terutamanya apabila digunakan sebagai monoterapi.

Dalam kes anti-CD49d mAb natalizumab, ADA telah dikenal pasti dalam sehingga 9% pesakit MS yang mana dalam 6% kehadiran ADA adalah kekal [58].

Pesakit dengan ADA sering mengalami kambuh semula, natalizumab percuma tidak lagi dapat dikesan dan antigen sasarannya (CD49d) menjadi terkawal [59,60].

Bukti menunjukkan bahawa peningkatan ADA terhadap natalizumab sangat menunjukkan imunisasi anti-natalizumabi kekal manakala tahap rendah adalah sementara [37,38,61,62].

Sebaliknya, dalam kes alemtuzumab, 29% pesakit dalam CARE-MS I/II telah membangunkan antibodi anti-alemtuzumabserum selepas 1 tahun, tanpa bukti kehilangan keberkesanan [11,12].

Begitu juga, dalam ujian klinikal erenumab, mAb reseptor anti-CGRP manusia, 2-8% pesakit telah membangunkan ADA tetapi hanya peratusan kecil pesakit dilaporkan mempunyai peneutralan antibodi anti-erenumab dan kehadiran mereka tidak dikaitkan dengan keberkesanan yang berkurangan atau peningkatan insiden. kejadian buruk [35,37–39].

Begitu juga, dalam ujian klinikal antiCGRP peptida mAb galcanezumab ADAs dikesan dalam 2.6-12.4% pesakit dan titer mereka tidak memberi kesan kepekatan galcanezumab, kepekatan peptida berkaitan gen kalsitonin, atau keberkesanan galcanezumab [48].

Pakar neurologi harus sedar tentang kemungkinan perkembangan ADA, yang dalam beberapa kes mungkin menjelaskan kegagalan rawatan atau penyakit terobosan.

7.5. Jangkitan Oportunistik

MAb yang menjejaskan fungsi imun dengan mengurangkan populasi sel (cth, alemtuzumab,rituximab, ocrelizumab) atau dengan menyekat penghijrahan sel imun melalui halangan endothelial (cth, natalizumab) telah dikaitkan dengan kejadian jangkitan oportunistik.

Perkembangan leukoencephalopathy multifokal (PML) progresif akibat jangkitan JCV pada pesakit 3 MS dalam percubaan fasa III natalizumab menyebabkan ia ditarik balik daripada pasaran, yang akan dilancarkan semula pada Jun 2006 dengan kaveat bahawa ia akan digunakan sebagai pesakit dalam monoterapi dengan bentuk berulang. daripada MS [56,243].

Risiko keseluruhan untuk membangunkan PML nampaknya meningkat dengan kehadiran antibodi anti-JCV, tempoh terapi (terutamanya melebihi 2 tahun) dan penggunaan imunosupresan sebelum ini dan berjulat daripada 0.07 setiap 1000 kes dalam JCV (-) pesakit kepada 10 setiap 1000 dalam pesakit JCV (+) yang terdedah kepada natalizumab selama lebih daripada 61 bulan [244].

Pemberian dos selang masa lanjutan natalizumab kepada kira-kira setiap 6 minggu dan bukannya yang diluluskan setiap 4 minggu mungkin merupakan strategi de-risiko yang ditunjukkan untuk menurunkan risiko PML, dengan bukti mengekalkan keberkesanan klinikal [63].

PML juga telah dilaporkan dengan mAb lain, termasuk rituximab dan ocrelizumab [70,245]. Rawatan Natalizumab juga telah dikaitkan dengan meningitis kriptokokus dan pengaktifan semula tuberkulosis laten [64,65].

Kes pengaktifan semula tuberkulosis terpendam juga telah dilaporkan dengan rawatan alemtuzumab dalam pesakit MS dan pemeriksaan tuberkulosis oleh itu disyorkan pra-rawatan [48].

Di samping itu, jangkitan Pasteurela, jangkitan spirochete, kandidiasis esophageal, nocardiosis serebrum, Listeria meningitis, Pneumocystis pneumonia, dan pengaktifan semula virus varicella-zoster (VZV) juga telah dilaporkan dengan pesakit MS alemtuzumabin [246-250].

Kedua-dua alemtuzumab dan ocrelizumab dikaitkan dengan peningkatan statistik yang ketara dalam risiko keseluruhan jangkitan, kebanyakannya ringan atau sederhana manakala kuman tidak meningkat kepada tahap yang signifikan secara statistik dalam ujian klinikal natalizumab [56,66].

7.6. Keganasan

Peranan utama tindak balas imun adaptif adalah untuk menangani perkembangan kanser. Walau bagaimanapun, kesan mAbs dengan tindakan imunokompromi atau penekan imun terhadap kemungkinan mengembangkan keganasan adalah kurang jelas.

Dalam percubaan fasa IIInya dalam MS ocrelizumab progresif primer, anti-CD20, mAb yang mengurangkan sel B melaporkan 11 kes keganasan dalam lengan rawatan aktif di mana empat daripadanya adalah adenokarsinoma payudara [69].

Walaupun angka itu tidak menyokong peningkatan statistik kanser payudara, ringkasan ciri produk (SPC) mengakui bahawa kemungkinan ini tidak boleh diabaikan dan dinasihatkan supaya wanita yang menggunakan ocrelizumab mengikuti pemeriksaan kanser payudara standard mengikut garis panduan tempatan [71]. Menariknya, dalam kajian label terbuka pemerhatian ofrituximab, satu lagi anti-CD20 mAbs pada pesakit dengan arthritis rheumatoid diikuti selama 9.5 tahun tidak ada peningkatan insiden kanser [106].

Walaupun terdapat ketidakpastian mengenai potensi risiko kekarsinogenan yang dikaitkan dengan mAbs imunokompromi yang digunakan dalam neurologi, yang memerlukan penilaian lanjut, keseimbangan risiko manfaat keseluruhan dalam petunjuk yang diluluskan mungkin tidak terjejas dengan ketara.

7.7. Autoimun Sekunder

Mabs yang menyasarkan epitop berkaitan imun juga telah dikaitkan dengan kejadian pelbagai gangguan autoimun. Penyakit imun sekunder SeconA ditujukan terutamanya terhadap sistem saraf pusat, hati, dan kulit mengakibatkan penarikan daclizumab pada tahun 2018.

Ini adalah terutamanya dalam bentuk lesi kulit ekzema tetapi juga ruam yang berkaitan dengan eosinofilia dan penglibatan organ (sindrom DRESS), hepatitis fulminan, autoimunevaskulitis, dan ensefalitis dengan anti-NMDA dan anti-GFAP auto-antibodi [24-26].

Ia cuba mengaitkan penyasaran reseptor CD25 yang terdapat juga pada CD4+CD25+FoxP3+ sel T pengawalseliaan dan akibatnya penurunannya dengan berlakunya keadaan autoimun di bawah rawatan daclizumab [27,251 ].

Walau bagaimanapun, antara mAb yang digunakan dalam neurologi, autoimun sekunder paling kerap ditemui dengan alemtuzumab. Sepanjang susulan sehingga 10 tahun, hampir separuh daripada pesakit MS yang dirawat alemtuzumab telah mengalami beberapa keadaan autoimun [252,253].

Organ yang paling kerap terjejas ialah tiroid, dengan sehingga 29% pesakit mengalami tiroiditis [254], diikuti oleh idiopatik thrombopenic purpura (ITP) [255], dan Sindrom Goodpasture dengan autoantibodi terhadap membran bawah tanah glomerular [256].

Banyak keadaan autoimun lain telah dilaporkan dengan alemtuzumab termasuk tetapi tidak terhad kepada neutropenia pengantara imun dan anemia hemolitik autoimun [257], diabetes mellitus jenis 1 [258], penyakit Still [259], myositis [260] dan alopecia areatauniversalis [261].

Walaupun kebanyakan keadaan autoimun yang berkaitan dengan alemtuzumab adalah pengantaraan autoantibodi beberapa yang lain seperti vitiligo berkaitan alemtuzumab adalah pengantaraan sel T [262]. Bagaimana alemtuzumab mencetuskan penyakit autoimun masih tidak jelas.

Selepas kehabisan awal, limfosit CD52+ T dan B daripada kekhususan klon yang berbeza secara beransur-ansur membentuk semula sistem imun adaptif, dengan limfosit B mempamerkan penyusunan semula yang lebih cepat dan tindak balas yang berlebihan, yang mungkin menjelaskan auto-antibodi-mediatedautoimuniti.

Tambahan pula, terdapat bukti untuk peranan interleukin IL-21 dalam memacu percambahan sel T memori efektor yang diaktifkan secara kronik, oligoklonal, dalam autoimun berikutan bevacizumab [263].

Di samping itu, infliximab didapati memburukkan lagi multiplesclerosis dalam percubaan fasa II yang menyebabkan perkembangan klinikalnya untuk MS terhenti [182] dan penyakit CNSdemyelinating adalah komplikasi berpotensi diiktiraf penggunaan agen anti-TNF untuk rawatan penyakit usus reumatik dan radang. [264,265].

7.8. Ringkasan Keselamatan

Reaksi buruk berkaitan MAb mungkin boleh diramal sedikit sebanyak oleh kekhususan sasaran dan mekanisme tindakannya tetapi dalam banyak kes, tindak balas buruk berkaitan mAb kekal tidak dapat diramalkan (cth, natalizumab dikaitkan dengan hepatotoksisiti) [67].

Kejadian kejadian buruk secara sementara dan/atau secara mekanikal yang dikaitkan dengan pentadbiran rawatan, dan evolusinya berikutan pemberhentian rawatan harus menimbulkan syak wasangka terhadap kemungkinan tindak balas buruk ubat.

Program pembangunan klinikal dan pemantauan pasca pemasaran farmakovigilans adalah satu-satunya penjamin keselamatan. Merawat kepakaran pakar neurologi dalam penggunaan dan pelaksanaan strategi pengurangan risiko mAbs dan kewaspadaan adalah wajar.

8. Komen Penutup

Penggunaan mAbs dalam terapeutik neurologi berkembang pesat. Banyak lagimAbs berada dalam peringkat pembangunan yang berbeza, menunjukkan bahawa penggunaannya mungkin akan merebak lebih banyak lagi pada tahun-tahun akan datang. Kemajuan dalam mentafsir mekanisme molekul penyakit neurologi memacu pengenalpastian sasaran terapeutik baru yang munasabah.

MAbsare dicirikan oleh kekhususan sasaran yang indah di samping pelbagai pilihan mekanisme tindakan yang berbeza yang disediakan oleh teknologi kejuruteraan molekul kontemporari.

Ciri ini menjadikan alat ketepatan mAbs berpotensi tanpa had untuk bertindak ke atas sasaran patogenetik utama yang dikenal pasti. Petunjuk neurologi mAbs tidak lagi terhad kepada sasaran imunologi.

MAbs kini mempunyai peranan utama dalam rawatan profilaksis migrain dan sedang dibangunkan sebagai rawatan pengubahsuaian penyakit untuk keadaan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson.

Menjadi penting bahawa pakar neurologi memperoleh pengetahuan mendalam tentang petunjuk mereka, kesan sampingan yang berpotensi, dan strategi untuk meminimumkan risiko yang berkaitan dengan Ab.

Sumbangan Pengarang: Semua pengarang menyumbang kepada konsep dan reka bentuk manuskrip.

PG:Pencarian literatur dan penyediaan draf asal. MP: carian literatur, penyediaan rajah dan jadual, semakan manuskrip dan penyuntingan. VS: carian literatur, semakan manuskrip dan penyuntingan. DDM: semakan dan penyuntingan manuskrip.

DP: carian literatur, penulisan manuskrip, semakan, dan penyuntingan. Allauthors mengulas pada versi terdahulu manuskrip. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju menerima versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar. Tiada sumber pembiayaan mempunyai sebarang peranan dalam pemilihan topik, penyediaan, penulisan atau penerbitan artikel ini.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengesahkan bahawa kandungan artikel ini tidak mempunyai konflik kepentingan. PG dan MP melaporkan tiada pendedahan. VS ialah pekerja Sanofi, Perancis.

Walau bagaimanapun, kerja itu dijalankan semasa saya bekerja sebelum ini sebagai perunding bebas.

Sebarang pendapat yang dinyatakan tidak mewakiliSanofSanofi'sion. DM telah menerima perundingan, yuran pertuturan dan, geran perjalanan daripada Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz,Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar , dan Teva.

DP telah menerima perundingan, yuran bercakap dan geran perjalanan daripada Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar dan Teva.

Rujukan

1. Köhler, G.; Milstein, C. Kultur berterusan sel bercantum merembeskan antibodi kekhususan yang telah ditetapkan. Alam 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Antibodi monoklonal mentakrifkan antigen permukaan sel T manusia yang tersendiri. Sains 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, Molekul antibodi manusia VT Chimeric: Domain pengikat antigen tikus dengan domain rantau malar manusia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; Putih, CA; Dallasire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.;et al. Rituximab: Antibodi monoklonal pertama yang diluluskan untuk rawatan limfoma. Curr. Pharm. Bioteknol. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Yang dihormati, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Menggantikan kawasan penentu pelengkap dalam antibodi manusia dengan kawasan dari tetikus. Alam 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Pembangunan antibodi terapeutik untuk rawatan penyakit. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab digunakan dalam leukemia limfositik kronik yang berulang dan refraktori: Sejarah dan perbincangan penggunaan rasional masa depan. Di sana. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab dalam rawatan limfoma bukan Hodgkin. Pendapat Pakar. biol. Di sana. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab dalam arthritis rheumatoid: Keberkesanan, keselamatan dan tempatnya dalam terapi. Di sana. Adv. Dis. kronik 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Tasik, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Tasik, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al.Alemtuzumab lwn. interferon beta-1a dalam sklerosis berbilang awal. N. Inggeris. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher,E.; et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a sebagai rawatan lini pertama untuk pesakit dengan sklerosis berganda yang berulang-remit: percubaan fasa 3 terkawal secara rawak. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner,HL; et al. Alemtuzumab untuk pesakit dengan multiple sclerosis yang berulang selepas terapi pengubahsuaian penyakit: Percubaan fasa 3 terkawal rawak. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com