Mekanisme Molekul Dan Biomarker Yang Dikaitkan Dengan AKI Ⅱ Terinduksi Kemoterapi

FORMULASI HERBA BARU UNTUKKECEDERAAN BUAH PINGGANG AKUT (AKI)

1. Pengenalan

Kecederaan buah pinggang akut (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 bulan dirujuk sebagai penyakit buah pinggang kronik (CKD) [2]. Kira-kira 20% hingga 50% daripada semua pesakit yang dimasukkan ke unit rawatan rapi (ICU) mengalami AKI [3]. Dalam konteks rawatan kanser, ubat kemoterapi lama dan baru sering menyebabkan nefrotoksisiti berkaitan kemoterapi [4,5]; Oleh itu, sehingga 17.5% pesakit kanser mengalami AKI, yang memberi kesan negatif kepada kelangsungan hidup pesakit [6]. Selain itu, jangka panjang, kejadian AKI ini dikaitkan dengan perkembangan CKD, komplikasi kardiovaskular, dan kematian [7].

Ciri patologi biasa AKI ialah kecederaan pada sel epitelium tiub (TEC), kerosakan endothelial, dan pengumpulan sel radang [1]. Walau bagaimanapun, pemahaman yang tidak lengkap tentang patofisiologi dan mekanisme molekul yang dikaitkan dengan nefrotoksisiti berkaitan kemoterapi yang mengakibatkan AKI telah menghalang pengenalpastian biomarker yang berkesan untuk stratifikasi pesakit. Memandangkan AKI berkaitan kemoterapi boleh menjejaskan bioavailabiliti banyak ubat kemoterapi, yang berpotensi membawa kepada rawatan suboptimum, pengenalpastian profil biomarker yang meramalkan keterukan dan hasil AKI kini lebih mendesak berbanding sebelum ini. Walaupun penanda diagnostik rutin, seperti sCr dan pengeluaran air kencing, mengukur kehilangan fungsi buah pinggang selepas AKI, mereka tidak mengenal pasti perubahan patofisiologi sebelumnya, seperti kecederaan tiub. Banyak biomarker kencing sedang digunakan atau telah dicadangkan sebagai penunjuk kecederaan buah pinggang [8]. Mengenal pasti pesakit yang berisiko tinggi menghidapi AKI, bersama-sama dengan kesedaran tentang potensi nefrotoksisiti ubat, pengecaman awal dan pengurusan AKI baru, adalah penting untuk mengurangkan kes AKI yang telah ditetapkan. Dalam ulasan ini, kami berhasrat untuk (1) memberikan gambaran keseluruhan mekanisme yang terlibat dalam AKI yang berkaitan dengan kemoterapi; (2) bincangkan biomarker yang ada pada masa ini dan cadangkan biomarker tambahan untuk pengesanan awal AKI, dan (3) tingkatkan kesedaran tentang AKI yang disebabkan oleh kemoterapi dan menggalakkan kerjasama antara pakar nefrologi, pakar onkologi, dan pakar penjagaan rapi untuk pengiktirafan AKI awal dan pengurusan pesakit onkologi yang berkesan.

2. Epidemiologi

Mengikut trend kejadian, kelaziman, dan kematian, epidemiologi kanser di seluruh dunia berubah secara mendadak [9,10]. Walaupun kesan overdiagnosis kanser dalam menganggarkan dengan betul kesan sebenar kanser terhadap kelangsungan hidup pesakit [11], kanser mungkin akan menjadi punca utama kematian dalam dekad berikutnya [9,10]. Walau bagaimanapun, pembangunan ubat kanser baru terus meningkatkan kadar survival kanser di negara berpendapatan tinggi [11]. Nefrotoksisiti kemoterapi dikaitkan dengan manifestasi buah pinggang yang ketara, termasuk AKI, perkembangan kepada CKD, proteinuria, sindrom nefrotik, dan gangguan elektrolit [9]. Oleh itu, interaksi antara rawatan kanser dan kesihatan buah pinggang adalah kompleks. Walaupun pesakit kanser adalah populasi yang berisiko tinggi menghidapi AKI akibat daripada rejim rawatan kanser mereka, kesan fizikal dan psikososial yang berkaitan dengan kemandirian kanser boleh menjadikan diagnosis CKD berikutnya sebagai isu kesihatan yang sukar untuk ditangani [12].

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, banyak inisiatif telah memberikan definisi operasi AKI, semuanya berdasarkan pengukuran sCr dan pengeluaran air kencing (Jadual 1). AKI boleh merumitkan kursus penyakit dan dikaitkan dengan peningkatan kematian pada pesakit kanser [6]. Dalam kajian berasaskan populasi 163,071 pesakit yang menjalani rawatan sistemik untuk kanser di Ontario, kejadian kumulatif keseluruhan AKI ialah 9.3% [13]. Kajian serupa yang dijalankan di China menunjukkan insiden sebanyak 7.5%, dengan prevalens yang lebih tinggi di kalangan pesakit dimasukkan ke hospital [14]. Kajian yang paling meluas setakat ini, merangkumi 1.2 juta pesakit di Denmark diikuti dari 1999 hingga 2006, mendedahkan 1-risiko AKI tahun sebanyak 17.5% [15]. Oleh itu, faktor risiko untuk AKI, AKD, dan perkembangan kepada CKD harus dinilai dengan teliti [6].

Bilangan pesakit kanser yang dimasukkan ke ICU telah meningkat secara beransur-ansur sejak beberapa dekad yang lalu [16,17]. Kajian pemerhatian berbilang pusat baru-baru ini menunjukkan bahawa 15% pesakit yang dimasukkan ke ICU Eropah mempunyai kanser, dengan tumor pepejal lebih biasa daripada kanser hematologi (masing-masing 85% vs. 15%) [18]. AKI adalah komplikasi yang teruk dan kerap semasa penyakit kritikal antara 54% [19] hingga 70% [20,21], dan ia amat biasa pada pesakit dengan kanser hematologi atau multiple myeloma [18,22]. Terutama, dalam kebanyakan kes, AKI sudah ada semasa kemasukan ke ICU dan bukannya diperoleh di ICU [21]. Walau bagaimanapun, laporan berbeza bergantung pada kriteria yang digunakan untuk menentukan AKI [23]. Tambahan pula, diagnosis dan pementasan AKI dalam pesakit kritikal harus mempertimbangkan bahawa kepekatan sCr mungkin rendah secara buatan disebabkan oleh cachexia dan kehilangan jisim otot, walaupun AKI sudah ada.

3. Faktor Risiko

Kajian epidemiologi telah menyerlahkan faktor risiko biasa untuk AKI, juga boleh dikesan dalam populasi umum, dan faktor risiko khusus yang berkaitan dengan tumor. Dalam kanser lanjutan, CKD dan diabetes yang mendasari semuanya dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI [13], bersama-sama dengan halangan saluran kencing [14]. Di samping itu, penyusutan volum, disebabkan kehilangan cecair atau terkurung di ruang ketiga, keadaan biasa pada pesakit tua, boleh dikesan dengan mudah sebagai salah satu faktor risiko yang paling biasa untuk AKI [29]. Ubat lain, apabila diberikan serentak dengan ubat kanser tertentu, seperti diuretik, perencat enzim penukar angiotensin (ACE) atau perencat pam proton, dikaitkan dengan peningkatan ketoksikan. Faktor risiko khusus tumor secara amnya merupakan ciri tumor tertentu [30,31]. Keganasan hematologi yang merumitkan AKI mungkin disebabkan oleh nefropati tuangan rantai ringan dalam pelbagai myeloma atau sindrom lisis tumor selepas permulaan kemoterapi pada pesakit dengan limfoma atau leukemia gred tinggi [30,31]. Metastasis ke buah pinggang daripada tumor pepejal bukan perkara biasa; kemerosotan fungsi buah pinggang secara amnya memerlukan metastasis kepada kedua-dua buah pinggang. Keadaan ini berlaku terutamanya dengan keganasan hematologi yang berkembang pesat, seperti limfoma atau leukemia akut [32]. Mikroangiopati trombotik mungkin dikaitkan dengan kanser primer atau, lebih berkemungkinan, dengan rejimen terapeutik, seperti gemcitabine atau perencat faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) (seperti bevacizumab) [33]. Penyumbatan saluran kencing harus dianggap sebagai penyebab AKI pada pesakit kanser, terutamanya mereka yang mempunyai keganasan pada pundi kencing, prostat, rahim, atau serviks [34]. Halangan intratubular boleh disebabkan oleh kristal yang terdiri daripada asid urik, xanthine, hypoxanthine, atau kalsium fosfat [35]. Daripada makluman, metabolisme fosfat itu sendiri tidak terkawal semasa AKI, dan hiperfosfatemia boleh hadir akibat pengurangan perkumuhan buah pinggang bersama-sama dengan peningkatan tahap faktor pertumbuhan fibroblast 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 ialah modulator penting bagi metabolisme kalsium dan fosfat. In vitro, FGF-23 diekspresikan secara berlebihan dalam sel seperti osteoblas yang terdedah kepada kemoterapeutik [38], manakala telah ditetapkan bahawa FGF-23 mungkin dikawal dalam sesetengah kanser [39]. Bersama-sama, data ini menunjukkan interaksi antara FGF-23, AKI dan pentadbiran kemoterapi yang perlu disiasat lebih lanjut. Halangan extrarenal boleh disebabkan oleh pelbagai jenis keganasan dan mungkin menunjukkan penyakit metastatik [40]. Diagnosis biasanya ditubuhkan oleh kajian pengimejan yang biasanya menunjukkan hidronefrosis [41]. Apabila berurusan dengan pesakit onkologi, faktor risiko khusus tumor, bersama-sama dengan faktor risiko biasa, meningkatkan risiko AKI dengan ketara. Sememangnya, pesakit ini harus mendapat perhatian tambahan untuk mengurangkan beban AKI dan CKD.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 tahun), jantina wanita dan proses penyakit yang wujud bersama, termasuk CKD, penyakit buah pinggang diabetes, penyusutan volum (cth, akibat muntah atau cirit-birit), atau hipoperfusi buah pinggang (cth, disebabkan kardiomiopati, sirosis, atau sindrom nefrotik), terdedah pesakit ini kepada perkembangan AKI yang berpotensi [44]. Perkaitan antara AKI dan terapi antikanser nampaknya sangat relevan dalam tetapan penjagaan kritikal [45]. Kemoterapi hipertermik adalah strategi yang berharga untuk pesakit dengan karsinomatosis [46]. Kebanyakan pesakit pembedahan yang dirawat dengan pembedahan cytoreductive dan kemoterapi intraperitoneal hipertermik dimasukkan ke ICU dan kerap mengalami AKI yang teruk [46,47]. Inhibitor pusat pemeriksaan imun (ICPi), yang merupakan salah satu rawatan antikanser yang paling kerap ditetapkan pada masa kini [48], dikaitkan dengan spektrum unik kejadian buruk berkaitan imun yang menjejaskan beberapa organ, termasuk buah pinggang [49]. Ketoksikan buah pinggang langsung ubat-ubatan ini boleh membawa akibat yang teruk dan membawa kepada kemasukan ke ICU. Secara kolektif, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang dikaitkan dengan AKI berkaitan kemoterapi berpotensi membantu pengenalpastian biomarker yang lebih spesifik dan sensitif.

4. Mekanisme dan Manifestasi Klinikal

AKI boleh menjejaskan bahagian nefron yang berbeza, iaitu tubulus dan glomeruli, serta interstitium dan vasculature [50]. Nekrosis tubular akut (ATN) terhasil daripada kecederaan langsung pada tubulus dan merupakan salah satu manifestasi biasa AKI nefrotoksik [50]. ATN ialah proses dinamik yang melibatkan pelbagai bentuk nekrosis terkawal, mengakibatkan penyegerakan kematian sel tiub di sepanjang keseluruhan tubul [51,52]. TEC nekrotik melepaskan molekul pro-radang yang mengaktifkan sel imun pemastautin di interstitium, yang seterusnya, menggalakkan lagi nekrosis tubular dalam lingkaran ganas [53]. Berikutan AKI, pemulihan berfungsi berlaku melalui dua mekanisme utama: (1) pengembangan klon subset TEC (disebut sel progenitor) yang dikurniakan keupayaan regeneratif untuk menggantikan TEC yang hilang [54] dan (2) poliploidisasi TEC yang dibezakan [54]. Dari sudut pandangan evolusi, poliploidisasi nampaknya kemungkinan besar dibangunkan untuk mengekalkan pemulihan fungsi sementara buah pinggang yang tidak disertai dengan pemulihan struktur (yang harus dikekalkan oleh sel progenitor). Apabila kerosakan struktur berpanjangan, AKI boleh berkembang menjadi AKD [1].

Oleh kerana analisis komprehensif semua mekanisme AKI yang dikaitkan dengan kanser adalah di luar skop kajian ini, kami akan memberi tumpuan khusus kepada ubat-ubatan yang secara langsung mempengaruhi tubul. Kemoterapi sitotoksik, agen sasaran, serta akaun ICPi untuk beberapa kes AKI dalam pesakit yang menerima rawatan tersebut. Nefrotoksisiti lebih kerap diperhatikan dengan agen sitotoksik, mungkin disebabkan oleh mekanisme tindakan yang tidak spesifik [44]. Banyak mekanisme nefrotoksisiti berkaitan dadah tidak ditakrifkan dengan baik, menjadikannya sukar untuk membangunkan strategi yang disasarkan untuk mencegah atau meminimumkan kejadiannya. Di samping itu, selalunya terdapat kekurangan penyeragaman untuk pelarasan dos pada pesakit dengan kerosakan buah pinggang yang sedia ada [5]. Mekanisme nefrotoksisiti diringkaskan dalam Rajah 1 dan 2, dan Jadual 2 dan diterangkan dalam bahagian berikut. Ejen sitotoksik. Terdapat banyak kelas agen nefrotoksik yang berbeza digunakan untuk rawatan kanser, yang terdiri tetapi tidak terhad kepada agen pengalkilasi, antimetabolit, agen mikrotubulus bila-bila masa, antibiotik, perencat proteasome dan agen platinum. Di antara ini, yang paling banyak digunakan (yang ditetapkan dalam hampir 50% daripada semua kemoterapi tumor [55]) ialah cisplatin, ubat platinum. Nefrotoksisiti Cisplatin mungkin dikaitkan dengan manifestasi klinikal protean [56]. Penilaian fungsi buah pinggang yang ditetapkan masa yang sesuai boleh membantu mendiagnosis AKI yang berkaitan dengan cisplatin, kerana pendedahan biasanya menyebabkan peningkatan perlahan dalam sCr lima hingga tujuh hari selepas pentadbiran [56]. AKI teruk yang memerlukan terapi penggantian buah pinggang (KRT) adalah jarang berlaku. Hypomagnesemia, ciri khas ketoksikan cisplatin, disebabkan oleh pembaziran magnesium kencing, dan ia berkaitan dengan dos [57,58].

Rajah 1. Nefrotoksisiti akibat kemoterapi. (A) Pewarnaan hematoxylin dan Eosin menunjukkan kerosakan tiub dalam biopsi buah pinggang pesakit selepas rawatan dengan koktel cisplatin, carboplatin, etoposide, cyclophosphamide, dan vincristine. (B–D) Pembesaran biopsi yang lebih tinggi ditunjukkan dalam (A). Lingkaran hitam menunjukkan tuangan tiub distal. Bulatan putih menunjukkan serpihan selular luminal.*menunjukkan kecederaan tubul proksimal.◦menunjukkan atypia nuklear regeneratif. Anak panah menunjukkan karyomegali. Bar100µm.

Nefrotoksisiti akibat cisplatin dikaitkan dengan tekanan oksidatif dan keradangan [59-61]; walau bagaimanapun, mekanisme tindakan ubat yang tepat masih agak tidak jelas [59,62. Walau bagaimanapun, kesan sitotoksik utamanya yang dilaporkan dimediasi oleh interaksinya dengan DNA, yang membawa kepada kerosakan DNA dan induksi apoptosis [63]. Sel terawat yang berbeza secara terminal, seperti TEC, mesti mengatasi pengumpulan kerosakan sepanjang jangka hayat [64]. Yang penting, kerosakan DNA yang dicetuskan oleh cisplatin dan tindak balas kerosakan DNA yang berkaitan (DDR) adalah mekanisme patogenik penting AKI berikutan rawatan cisplatin [65]. Pengaktifan DDR boleh menyebabkan penahanan kitaran sel [66-68] atau, dengan kehadiran kecederaan teruk, kematian sel. Walau bagaimanapun, bukan sahaja penangkapan kitaran sel tetapi juga poliploidi baru-baru ini telah ditunjukkan untuk melindungi daripada kematian sel yang disebabkan oleh kerosakan DNA [64]. Rawatan cisplatin pada manusia dan tikus dilaporkan menyebabkan karyomegali dalam tubul renal [69-71], yang boleh menunjukkan kehadiran TEC poliploid. Malah, karyomegali tubul renal tidak berkembang serta-merta, sebaliknya memerlukan pusingan berturut-turut pembahagian nuklear untuk meningkatkan kandungan ploidi kepada saiz yang boleh dikenali [72,73] mungkin menjelaskan mengapa ciri ini sering terlepas.

Satu lagi agen nefrotoksik yang biasa digunakan ialah ifosfamide, agen pengalkilasi. Nefrotoksisitinya amat relevan memandangkan ia kebanyakannya diperhatikan pada pesakit kanak-kanak [74,75]. Tiga puluh peratus daripada kanak-kanak yang dirawat dengan ifosfamide akibatnya akan mengalami CKD [76]. Walau bagaimanapun, prevalens nefrotoksisiti yang dilaporkan adalah antara 15% hingga 60% [77,78]. Secara klinikal, AKI yang dikaitkan dengan ifosfamide dicirikan oleh disfungsi tiub [75]. Ifosfamide terutamanya menjejaskan segmen S3 tubul proksimal dan/atau nefron distal yang mengakibatkan sindrom Fanconi. Sindrom ini dicirikan oleh penyerapan semula yang tidak mencukupi dalam tubul renal proksimal, dengan glukosuria yang boleh dikesan, aminoaciduria, proteinuria tubular, penurunan penyerapan semula fosfat, dan asidosis tiub renal jenis 1 (distal) atau jenis 2 (proksimal), atau diabetes insipidus nefrogenik [75] . Faktor risiko khusus untuk nefrotoksisiti ifosfamide ialah dos ubat kumulatif [79,80]. Dua ubat dengan sifat antioksidan-mesna dan N-acetylcysteine ​​(NAC) - kini digunakan untuk mengehadkan kesan toksik mereka, walaupun keberkesanannya belum diuji dalam ujian klinikal [74,77,79,81]. Memandangkan jangka hayat yang panjang bagi kanak-kanak dan dewasa muda yang terselamat daripada kanser, nefrotoksisiti berkaitan dadah dan akibatnya yang berkekalan mewakili masalah penting yang tidak dapat diselesaikan dalam perubatan. Di antara pelbagai kesan sampingan yang berkaitan dengan metabolitnya [82-84], ifosfamide bertindak balas dengan molekul DNA untuk membentuk pautan silang intra-dan interstrand, menyebabkan untaian DNA putus [85]. Menariknya, ifosfamide juga telah dikaitkan dengan nefropati omegalik kary, seterusnya mencadangkan perkaitan menarik antara kerosakan DNA, AKI, dan peningkatan ploidi [86–88]. Ubat anti-jangkitan, seperti vancomycin, gentamicin, dan amphotericin B, juga merupakan punca utama nefrotoksisiti yang disebabkan oleh dadah [89-91]. Mekanisme tindakan mereka tidak difahami dengan baik, tetapi sasaran utama mereka adalah, dalam semua kes, sel tubular proksimal di mana mereka menyebabkan tekanan oksidatif [89-91], pencetus kerosakan DNA yang diiktiraf dengan baik [92]. Akhir sekali, satu manifestasi nefrotoksik bagi banyak agen sitotoksik ialah rhabdomyolysis [93-95] yang diketahui menyebabkan AKI nefrotoksik [96]. Yang penting, kami baru-baru ini menunjukkan bahawa rhabdomyolysis mencetuskan polyploidy TEC sebagai tindak balas kepada kerosakan [54].

Secara kolektif, kehadiran karyomegali tiub dan poliploid sebagai tindak balas kepada AKI mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis nefrotoksisiti, sekurang-kurangnya untuk beberapa ubat anti-kanser.

Inhibitor pusat pemeriksaan imun (ICPi). Inhibitor pusat pemeriksaan imun (ICPi) adalah kelas utama ubat kanser yang dapat meningkatkan prognosis dalam beberapa kanser. Antibodi monoklonal manusiawi ini menyasarkan reseptor perencatan (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) dan ligan (PD-L1) yang dinyatakan pada limfosit T, antigen- membentangkan sel, dan sel tumor, menimbulkan tindak balas anti-tumor dengan merangsang sistem imun [97-99]. Menyasarkan pusat pemeriksaan pengaktifan sel imun telah ditunjukkan sebagai pendekatan yang paling berkesan untuk mengaktifkan tindak balas imun anti-tumor. Gabungan penyekat CTLA-4 dan PD-1 meningkatkan kadar tindak balas pesakit dan gabungan ipilimumab (anti-CTLA-4) serta nivolumab (anti-PD-1) amat berkesan dalam jenis kanser yang berbeza, seperti yang menjejaskan buah pinggang [100].

Walau bagaimanapun, pesakit yang dirawat dengan ICPi juga tertakluk kepada "peristiwa buruk berkaitan imun (IRAE)", yang biasa dan boleh menjejaskan mana-mana organ, termasuk paru-paru, hati, kulit, dan buah pinggang [101]. Data terkini menunjukkan perbezaan dalam ciri IRAE yang disebabkan oleh ICPi yang berbeza, dan kesan khusus organ kekal tidak dapat dijelaskan [102]. AKI yang disebabkan oleh ICPi sedang diperhatikan dengan peningkatan kekerapan pada pesakit. Dalam kajian retrospektif terbesar yang tersedia, AKI berlaku pada masa median 16 minggu (IQR 8-32) selepas permulaan ICPi [49]. Apabila biopsi buah pinggang dilakukan, lesi tipikal yang dikaitkan dengan AKI ialah nefritis tubulointerstitial akut (ATIN) [49]. Oleh itu, kemungkinan pakar nefrologi akan semakin dipertanggungjawabkan untuk mendiagnosis dan menguruskan AKI berikutan pentadbiran ICPi [103]. Sehubungan itu, peningkatan jumlah laporan kes telah menerangkan komplikasi buah pinggang dan AKI yang berkaitan dengan penggunaan ipilimumab dan/atau nivolumab [103,104]. Kes pertama AKI yang dilaporkan dikaitkan dengan nivolumab telah diterangkan pada 2016 [105] dan dikaitkan dengan ATIN. Persatuan ini menimbulkan kemungkinan bahawa terapi nivolumab boleh melepaskan penindasan imuniti sel T yang biasanya membenarkan toleransi buah pinggang terhadap ubat-ubatan yang diketahui dikaitkan dengan ATIN [105,106]. Selain itu, PD{18}} tikus kalah mati telah ditunjukkan secara spontan mengembangkan glomerulonephritis [107,108], menunjukkan bahawa terapi perencat PD-1 mungkin mendorong varian autoimun nefritis interstisial. Walaupun sangat sedikit telah dilaporkan mengenai patofisiologi AKI yang dikaitkan dengan nivolumab dan ipilimumab, AKI muncul sebagai permulaan tertunda berikutan pendedahan kepada ICPi [103]. Ini sangat berbeza dengan AKI yang disebabkan oleh sitotoksik, yang agak serta-merta. Di samping itu, AKI yang disebabkan oleh ICPi membentangkan banyak ciri penyakit autoimun dan bukannya nefrotoksisiti yang berkaitan dengan dadah secara langsung, mungkin menjelaskan permulaan AKI yang tertunda pada pesakit ini. Walau bagaimanapun, mekanisme asas kecederaan buah pinggang sebahagian besarnya tidak diketahui (dan disemak dengan baik di sini [98]) dan memerlukan siasatan lanjut. Walau bagaimanapun, kertas baru-baru ini melaporkan dua kes AKI pada pesakit dengan rawatan nivolumab, yang dicirikan oleh kehadiran TEC karyomegalic, yang berpotensi menunjukkan polyploidy TEC. Daripada makluman, kebanyakan sel epitelium tiub yang diperbesarkan adalah positif untuk Ki-67, penanda pengaktifan kitaran sel [109]. Ki-67 tidak dapat membezakan sel yang menjalani kitaran sel mitosis atau alternatif, sebaliknya ia menunjukkan kemasukan kitaran sel [109]. Ini mungkin menunjukkan bahawa TEC karyomegalic adalah sel poliploid yang menjalani beberapa pusingan poliploidisasi [109,110].

Agen yang disasarkan. Agen sasaran molekul adalah sebatian yang menyasarkan molekul khusus yang terlibat dalam pertumbuhan dan penyebaran sel kanser [111]. Mengenai agen sitotoksik, agen yang disasarkan dianggap mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit dan menyebabkan lebih sedikit bahaya kepada sel bukan kanser. Inhibitor reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR inhibitor) digunakan secara meluas untuk merawat pelbagai jenis kanser, seperti kanser paru-paru bukan sel kecil, payudara, kepala dan leher, dan kanser pankreas [112]. Reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) ialah protein transmembran dengan aktiviti kinase tyrosine intrinsik yang boleh diaktifkan oleh beberapa ligan, memodulasi pembezaan sel, percambahan, dan kelangsungan hidup melalui laluan isyarat EGFR-ERK dan EGFR-PI3K-Akt [113,114]. Sekatan EGFR boleh mengakibatkan AKI, sindrom nefrotik, dan glomerulonefritis proliferatif [115,116]. Patogenesis sebenar gangguan berkaitan buah pinggang yang berkaitan dengan perencat EGFR tidak jelas [112]. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa EGFR dinyatakan secara meluas dalam buah pinggang mamalia [117]. Dalam hal ini, analisis fungsi yang dilakukan dalam vivo menunjukkan bahawa rawatan dengan perencat EGFR tyrosine kinase (erlotinib, agen anti-kanser yang biasa digunakan [118]) melambatkan pemulihan fungsi buah pinggang selepas AKI [114]. Sebaliknya, pengaktifan EGFR mempercepatkan pembaikan buah pinggang [114]. Sesungguhnya, tikus EGFR knock-out (KO) tiub proksimal menunjukkan kerosakan sel tiub yang berterusan pada minggu-minggu selepas AKI berbanding tikus jenis liar [114]. Menariknya, tiada perbezaan dikesan dalam pengaktifan sistem imun semula jadi dan penyusupan sel radang [114]. Ini menunjukkan bahawa kadar pemulihan tertunda tikus EGFR-KO berkaitan dengan kesan langsung pada TEC dan bukannya kesan sistemik. Baru-baru ini, pengaktifan laluan EGFR-PI3K-Akt sebagai tindak balas kepada AKI ditunjukkan untuk mengaktifkan protein berkaitan Yes (YAP1), menggalakkan pembaikan buah pinggang [119]. YAP1 ialah pengesan utama laluan Hippo yang sangat terpelihara [120]. Tidak seperti laluan isyarat lain, laluan Hippo tidak mempunyai reseptor khusus, tetapi ia agak dikawal oleh rangkaian komponen huluan [120]. Laluan ini nampaknya berfungsi sebagai sensor untuk integriti tisu, bertindak balas dan menyesuaikan diri dengan sewajarnya [120]. Yang penting, YAP1 telah dilaporkan mengawal poliploidisasi dalam hati melalui isyarat Akt [121]. Di dalam hati, pengaktifan YAP1 menghidupkan isyarat Akt, menggalakkan asetilasi S-Phase Kinase Associated Protein 2 (SPK2), mengakibatkan pengekalan sitoplasma, yang membawa kepada poliploidi sel [121]. Menariknya, kehilangan kinase hati B1 (LKB1) dalam hepatosit tikus meningkatkan pengaktifan EGFR, yang seterusnya membawa kepada gelinciran mitosis dan peningkatan poliploidisasi sel [122]. Secara kolektif, kepentingan poliploidisasi [54,123] dan pengaktifan hiliran EGFR YAP1 sebagai tindak balas kepada AKI [114] mungkin menunjukkan bahawa blok EGFR boleh menjejaskan potensi pembaikan endogen buah pinggang, terutamanya apabila diberikan dalam kombinasi dengan agen sitotoksik yang terkenal. nefrotoksik, memburukkan lagi kerosakan mereka. Sebagai tambahan kepada perencat EGFR, agen sasaran yang telah terbukti mencetuskan AKI ialah penyekat BRAF [124,125], perencat limfoma sel B-2 [126] dan BCR-ABL1 dan perencat kinase tirosin reseptor [127–129] . Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan kes, persatuan itu kekal kabur dan memerlukan penyiasatan menyeluruh.