Modulasi Laluan Isyarat Reseptor Hidrokarbon Aryl Kesan Pada Replikasi Virus Junín Bahagian 2
Jul 20, 2023
3. Keputusan dan perbincangan
3.1. Laluan AHR Terlalu Diwakili semasa Jangkitan JUNV
Hati adalah salah satu sasaran utama semasa jangkitan JUNV [22]. Untuk menjelaskan mekanisme molekul yang terlibat dalam jangkitan hepatosit, kami menjalankan pemeriksaan microarray Affymetrix untuk menentukan gen yang dinyatakan secara berbeza dalam sel HepG2 manusia yang berasal dari hati yang dijangkiti JUNV IV4454 selama 24 atau 48 jam.
Kami menggunakan perisian Konsol Analisis Transkrip dari ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, Amerika Syarikat untuk menilai gen yang dinyatakan secara berbeza dalam sel yang dijangkiti JUNV berbanding kawalan (Rajah 1a, b). Sebanyak 266 dan 313 gen yang dinyatakan secara berbeza dikesan pada 24 dan 48 h pi, masing-masing (Rajah 1a, b).
Ujian mikroarray Affymetrix (n=3 percubaan bebas bagi setiap keadaan). Gen hos yang menunjukkan sekurang-kurangnya 1.6-perubahan dalam ekspresi dan kebarangkalian 95 peratus untuk dinyatakan secara berbeza (p=0.05) telah dipertimbangkan untuk analisis selanjutnya. Gen yang ditunjukkan dalam warna merah dikawal selia, gen yang ditunjukkan dalam warna hijau dikawal ke bawah, dan gen dalam warna kelabu tidak menunjukkan perubahan dalam ekspresi berbanding sel HepG2 yang tidak dijangkiti. ( b ) Gen yang dinyatakan secara berbeza antara sel HepG2 yang dijangkiti olok-olok dan JUNV pada 48 jam pi. (c) Analisis Ontologi Gen gen yang dinyatakan secara berbeza dalam sel HepG2 yang dijangkiti JUNV pada 48 jam pi. (d) Analisis Perwakilan Berlebihan Laluan sel HepG2 yang dijangkiti JUNV berbanding dengan sel yang dijangkiti olok-olok yang menunjukkan laluan isyarat utama yang terjejas semasa jangkitan. Bar merah menyerlahkan laluan AHR. Garis biru putus-putus menunjukkan p=0.05. nilai p ditentukan oleh perisian WebGestalt (http://www.webgestalt.org, diakses pada 3 Julai 2020).
Terdapat hubungan rapat antara gen perumah dan imuniti. Gen perumah sebahagian besarnya menentukan perkembangan dan fungsi sistem imun seseorang dan boleh menjejaskan ketahanan seseorang terhadap patogen yang berbeza.
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa mutasi gen tertentu boleh menyebabkan ketidakseimbangan dalam sistem imun. Sebagai contoh, sesetengah orang mungkin mengalami penyakit di mana sistem imun bertindak balas secara berlebihan, menyebabkan sistem imun menyerang tisu badannya, seperti reumatoid, lupus erythematosus sistemik dan penyakit lain. Selain itu, rintangan kepada patogen seperti bakteria, virus, dan parasit juga dikaitkan dengan perbezaan genetik. Sesetengah orang dilahirkan dengan sistem imun yang lebih cekap yang membersihkan patogen dengan lebih cepat dan lebih lengkap.
Penyelidikan tentang hubungan antara gen perumah dan imuniti telah memberikan kita pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme pertahanan badan dan juga telah membantu kita lebih memahami tindak balas badan terhadap pelbagai penyakit. Ini sangat penting untuk pencegahan dan rawatan penyakit.
Oleh itu, kita harus memberi perhatian kepada kepentingan ujian genetik, dan mempelajari serta memahami perbezaan dalam gen manusia untuk melindungi sistem imun kita dengan lebih baik, menguatkan fizikal kita, dan membina badan yang kuat. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif. Merangsang dan meningkatkan daya tahan sistem imun.
Klik manfaat cistanche tubulosa
Untuk mengkaji lebih lanjut kesan JUNV pada landskap selular, kami menggunakan perisian WebGestalt (http://www.webgestalt.org, diakses pada 3 Julai 2020), yang menggunakan pangkalan data Wikipathways sebagai repositori untuk melaksanakan Analisis Ontologi Gen ( Rajah 1c) dan untuk menentukan laluan isyarat mana yang diubah secara berbeza berbanding kawalan (Rajah 1d).
Mengenai Analisis Ontologi Gen daripada gen yang dinyatakan secara berbeza, disimpulkan bahawa jangkitan JUNV memberi kesan kepada ekspresi gen yang berkaitan dengan metabolisme RNA, kinase tuan rumah, dan metabolisme lipid (Rajah 1c). Perlu diingat bahawa proses biologi dan fungsi molekul ini telah dilaporkan disasarkan oleh JUNV semasa kitaran replikasinya [23].
Tambahan pula, Pathway Overrepresentation Analysis mendedahkan bahawa jangkitan JUNV memperkayakan laluan isyarat AHR pada 48 h pi (Rajah 1d) di antara banyak laluan lain (p < 0.05). Khususnya, kami mengesan peningkatan ekspresi gen sasaran AHR CYP1B1, yang membuktikan peningkatan aktiviti laluan AHR.
Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa kajian mendedahkan kepentingan AHR sebagai sasaran terapeutik semasa senario patologi yang berbeza; oleh itu, pelbagai jenis sebatian kecil untuk memodulasi aktivitinya telah dibangunkan. Kami memutuskan untuk mengkaji lebih lanjut kesan modulasi AHR semasa jangkitan JUNV in vitro.
3.2. Modulasi Farmakologi AHR Mempengaruhi Replikasi Virus
Untuk menjelaskan peranan yang dimainkan oleh AHR dalam jangkitan JUNV, kami memutuskan untuk menguji kesan ligan AHR yang diketahui CH223191 (antagonis) dan kynurenine (agonis) pada jangkitan in vitro dengan dua strain dilemahkan JUNV yang berbeza: IV4454 dan Candid#1. Rawatan dan jangkitan dilakukan menggunakan sel Huh-7 dan Vero. Memandangkan barisan sel terakhir ini tidak dapat mengekspresikan dan merembeskan interferon jenis I (IFN-I), penggunaannya membolehkan menentukan kepentingan ekspresi IFN-I dalam potensi interaksi antara hos-virus pengantara AHR.
Pertama, sitotoksisiti kepekatan berbeza CH223291 dan kynurenine dinilai melalui ujian MTT (Rajah 2a, b) dan pemerhatian mikroskop optik (Rajah 2c, d).
Mengenai CH223191, penurunan daya maju sel dan perubahan morfologi yang berkaitan dengan kesan sitotoksik dikesan hanya pada kepekatan 80 µM (Rajah 2a, c). Sebaliknya, kynurenine tidak menyebabkan kesan sitotoksik pada sebarang kepekatan yang diuji (Rajah 2b, d).
Untuk menyiasat kesan modulasi farmakologi AHR semasa jangkitan JUNV, kultur sel telah dirawat dengan kenderaan (DMSO), CH223191, atau kynurenine dan kemudian dijangkiti JUNV selama 48 jam untuk menentukan hasil virus. Secara ringkas, sel Vero dan Huh-7 telah dirawat atau dirawat dengan kepekatan molekul kecil CH223191 yang berbeza (2.5, 5 µM, 10 µM dan 20 µM) atau kynurenine (5 µM, 10 µM, 20 µM, dan 40 µM) sebelum dan selepas jangkitan JUNV dengan IV4454 dan Candid#1 pada MOI 0.5. Selepas 48 jam, supernatan dituai dan digunakan untuk menjangkiti sel Vero untuk ujian PFU (Rajah 3).
Sekatan AHR mengurangkan pengeluaran zarah virus dengan ketara dalam cara tindak balas dos, walaupun dengan kepekatan terendah CH223191 yang diuji. Yang penting, keputusan ini diperhatikan bukan sahaja menggunakan kedua-dua strain yang dilemahkan JUNV tetapi juga dalam kedua-dua garisan sel yang dijangkiti (Vero dan Huh7). Rawatan CH223191 sel Vero dan Huh-7 yang dijangkiti JUNV mengurangkan bilangan plak virus masing-masing sebanyak 93 peratus dan 97 peratus (Rajah 3a,b). Keputusan ini sangat mencadangkan bahawa laluan isyarat AHR adalah faktor selular yang penting semasa jangkitan JUNV (Rajah 3a, b). Sebaliknya, pentadbiran kynurenine sebelum dan selepas inokulasi JUNV tidak banyak mengubah titer virus yang diperolehi berbanding kawalan virus (Rajah 3c, d).
Secara keseluruhannya, keputusan membuktikan buat kali pertama bahawa AHR adalah faktor selular yang penting semasa jangkitan in vitro JUNV, membayangkan peranan pro-virus dengan memudahkan kitaran replikasi virus.
3.3. Modulasi AHR Mempunyai Kesan terhadap Ekspresi Protein JUNV
Untuk mengkaji lebih lanjut kesan modulasi AHR pada jangkitan JUNV, kami menjalankan ujian imunofluoresensi tidak langsung. Protein JUNV NP adalah protein struktur dan berfungsi yang paling banyak dalam keluarga Arenaviridae. Oleh itu, NP dipilih sebagai sasaran pewarnaan yang menarik memandangkan hanya beberapa kajian yang melaporkan corak ekspresi NP bagi strain dilemahkan JUNV yang berbeza. Langkah pertama kami adalah untuk menentukan pengedaran NP kedua-dua strain JUNV dalam model selular kami untuk membandingkan kebolehpercayaan garisan sel yang berbeza dan penyebaran virus kedua-dua strain yang dilemahkan dalam kultur sel ini (Rajah 4).
Penyetempatan NP adalah sitoplasma secara eksklusif dan mempamerkan corak pengumpulan tanda baca besar yang homogen, serupa untuk kedua-dua strain dalam garisan sel Vero dan Huh-7 (Rajah 4).
Seterusnya, kami menilai dengan imunofluoresensi kesan modulasi farmakologi AHR pada ekspresi NP dalam kultur sel yang dijangkiti JUNV.
Secara ringkas, sel telah disemai di atas slip penutup kaca, pra-rawatan dengan sama ada kenderaan (DMSOCH223191 (10 uM) atau kynurenine (40 uM), dan kemudian dijangkiti olok-olok atau dijangkiti JUNV selama 48 jam. Selepas itu, sel telah ditetapkan dan diproses melalui imunofluoresensi ujian (Rajah 5).
Pentadbiran CH223191 sangat mengurangkan bilangan sel NP-positif dalam kedua-dua kultur sel dan untuk kedua-dua strain JUNV (Rajah 5). Pemerhatian ini berkorelasi dengan keputusan sebelumnya yang ditunjukkan dalam Rajah 3a,b. Sekatan AHR mengurangkan bukan sahaja peratusan sel yang dijangkiti JUNV tetapi juga saiz fokus virus. Kultur sel Vero pra-rawatan dengan CH223191 dan dijangkiti sama ada IV4454 atau Candid#1 menunjukkan pengurangan saiz fokus sebanyak 57.14 peratus (SD ± 7.98) dan 41.17 peratus (SD ± 9.05). Selain itu, kultur sel Huh-7 pra-rawatan dengan antagonis dan dijangkiti sama ada IV4454 atau Candid#1 menunjukkan pengurangan saiz fokus sebanyak 28.57 peratus (SD ± 8.70) dan 12.50 peratus (SD ± 9.30). Sebaliknya, diperhatikan bahawa rawatan dengan kynurenine tidak mengubah peratusan sel NP-positif (Rajah 5), atau saiz fokus (tidak ditunjukkan), berbanding dengan sel yang dijangkiti yang tidak dirawat.
Tambahan pula, pemeriksaan mikroskopik yang lebih terperinci menunjukkan bahawa fokus virus lebih besar dalam kultur sel Vero yang dijangkiti berbanding dengan kultur sel yang dijangkiti Huh-7-. Kami memerhatikan bahawa purata sel Vero yang dijangkiti JUNV setiap fokus terdiri daripada 35 sel, manakala purata sel Huh-7 yang dijangkiti JUNV setiap fokus terdiri daripada 6 sel. Pemerhatian yang dijangkakan ini adalah selaras dengan persekitaran virus terhad yang sel-sel kompeten IFN dikenakan pada pendaraban JUNV [24].
3.4. Penindasan AHR Mengurangkan Tahap Viral JUNV
Akhir sekali, untuk menilai sama ada sekatan AHR memberi kesan kepada tahap RNA JUNV, sel Vero dan Huh-7 telah dirawat dengan sama ada kenderaan, CH223191 (10 µM) atau kynurenine (40 µM), dan kemudiannya diolok-olok atau dijangkiti JUNV untuk 48 jam Selepas itu, monolayers sel dituai dan diproses untuk RT-qPCR untuk memantau tahap ahr, cyp1a1, dan np RNA (Rajah 6).
Telah diperhatikan bahawa sel yang dirawat CH223191-dan dijangkiti JUNV menunjukkan trend ke arah tahap mRNA ahr yang lebih rendah berbanding sampel yang dijangkiti JUNV yang dirawat kenderaan (Rajah 6a, b). Sebaliknya, pentadbiran kynurenine menunjukkan trend ke arah peningkatan tahap mRNA ahr dalam sel yang dijangkiti JUNV berbanding sampel yang dijangkiti JUNV yang dirawat dengan kenderaan (Rajah 6a, b). Selaras dengan keputusan ini, rawatan dengan CH223191 menunjukkan arah aliran ke arah pengurangan tahap mRNA cyp1a1 dalam sel Huh{12}}, manakala rawatan dengan kynurenine menunjukkan kesan yang bertentangan (Rajah 6c). Mengenai tahap RNA JUNV, diperhatikan bahawa rawatan dengan antagonis AHR CH223191 mengurangkan tahap RNA virus dalam sel yang dijangkiti berbanding dengan sampel yang dijangkiti JUNV yang dirawat kenderaan, manakala sel yang dijangkiti kynurenine dan dijangkiti JUNV cenderung meningkatkan jumlah virus. Tahap RNA (Rajah 6d,e).
Dalam kerja ini, kami menunjukkan buat kali pertama bahawa jangkitan JUNV in vitro mendorong pengaktifan laluan isyarat AHR dalam kultur sel yang berasal dari hati. Data analisis microarray menunjukkan bahawa laluan isyarat AHR terlalu dinyatakan dalam kultur sel yang dijangkiti JUNV pada 48 h pi.
Beberapa kajian melaporkan bahawa pengaktifan AHR boleh mempunyai pelbagai kesan pada fisiologi sel, memberi kesan kepada percambahan dan tindak balas semula jadi imun [6,25]. Malah, dalam dekad yang lalu, pengaktifan AHR telah digambarkan sebagai mempunyai kesan aktiviti modulasi IFN pada rembesan sitokin [26,27]. Yang penting, isyarat up-regulation AHR boleh mengurangkan tindak balas imun antivirus IFN-I [28]. Berkenaan dengan ini, kami menilai kesan modulasi laluan isyarat AHR pada kultur sel IFN yang tidak cekap dan kompeten, seperti model selular Vero dan Huh-7, menggunakan molekul komersial kecil antagonis dan agonis AHR semasa jangkitan JUNV in vitro dengan dua strain dilemahkan berbeza.
Melalui pendekatan yang berbeza, telah disahkan bahawa modulasi negatif AHR melalui perencatan farmakologi dengan CH223191 mempunyai aktiviti antivirus terhadap JUNV. Selepas sekatan AHR, jangkitan in vitro JUNV didapati dihalang. Penurunan penting dalam ekspresi protein virus diperhatikan dalam kultur sel yang dijangkiti JUNV yang dirawat dengan antagonis AHR. Tambahan pula, sekatan AHR mengurangkan pengeluaran zarah virus berjangkit ekstraselular kedua-dua strain IV4454 dan Candid#1 yang dilemahkan JUNV yang dikaji dalam kerja ini. Selain itu, trend ke arah penurunan tahap RNA virus dalam sel yang dirawat CH223191-diperhatikan. Menariknya, penemuan ini diperhatikan dalam kedua-dua garisan sel Huh-7 dan Vero dan menunjukkan magnitud yang setara, menunjukkan bahawa peranan pro-virus AHR semasa jangkitan JUNV mungkin tidak bergantung pada laluan isyarat IFN-I. Keputusan ini selaras dengan pemerhatian kami sebelum ini dalam model virus lain [13]. Lebih banyak kajian diperlukan untuk menjelaskan langkah kitaran replikasi JUNV yang dipengaruhi oleh sekatan AHR.
Kajian yang menunjukkan pengaktifan AHR oleh ligan antropogenik telah mendapat minat khusus kerana kesedaran yang semakin meningkat melibatkan eksploitasi alam sekitar yang tidak wajar dan interaksinya dengan keterukan jangkitan virus [2]. Perhatikan, kawasan habitat yang diliputi oleh tikus vektor JUNV terdiri daripada wilayah yang besar; walau bagaimanapun, pada masa ini, AHF hanya menjejaskan kawasan terhad dan terkurung di mana kebanyakan aktiviti luar bandar dijalankan [29]. Tambahan pula, pekerja pertanian merupakan populasi utama yang berisiko mengalami manifestasi teruk semasa penyakit AHF. Kerja kami sekarang menunjukkan bahawa pendedahan tikus/manusia kepada agonis AHR mungkin mempunyai kesan ke atas hasil jangkitan JUNV.
Walaupun usaha intensif telah didedikasikan dalam dekad yang lalu untuk penyelidikan antivirus terhadap arenavirus [30], tiada kemoterapi antivirus khusus yang tersedia pada masa ini untuk rawatan AHF dan penyakit manusia yang disebabkan oleh ahli patogenik Arenaviridae yang lain. Khususnya, virus Lassa (LASV) adalah agen demam Lassa (LF), yang mewakili ancaman manusia yang serius di kawasan Afrika Barat dengan kadar kematian yang sangat tinggi [31]. Pada masa ini, satu-satunya rawatan alternatif terhadap LF ialah penggunaan luar label ribavirin analog guanosin, yang telah terbukti sebahagiannya berkesan pada pesakit LF hanya jika pentadbirannya dimulakan dalam masa 6 hari dari permulaan gejala [32,33]. Tambahan pula, ribavirin boleh menyebabkan kesan sampingan yang buruk yang mengehadkan cadangan pentadbirannya hanya kepada pesakit berisiko tinggi. Kemudian, terdapat permintaan sebenar untuk antivirus baru yang berkesan untuk terapi demam berdarah arenavirus. AHR mewakili sasaran hos baharu untuk dipertimbangkan. Malah, terdapat beberapa ujian klinikal berterusan yang melibatkan perencat AHR (BAY2416964, IK-175 dan HP163) dalam rawatan kanser yang berbeza. Walau bagaimanapun, ujian ini berada di peringkat awal dan tiada satu pun memberi tumpuan kepada potensi antivirus penyasaran farmakologi AHR. Secara ketara, ubat-ubatan yang diarahkan kepada faktor sel yang diperlukan dalam kitaran pendaraban virus telah mendapat semula minat dalam pembangunan antivirus memandangkan peluang untuk mendapatkan perencat spektrum luas yang mempengaruhi sasaran perumah yang biasa kepada beberapa patogen manusia [34,35], ciri yang dikaitkan dengan AHR.
Kesimpulannya, hasil gabungan kajian ini menyerlahkan perkaitan modulasi laluan isyarat AHR sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi terhadap JUNV. Kajian masa depan akan diperlukan untuk melaksanakan terapi penyasaran AHR untuk mengatasi cabaran penting, seperti penghantaran ligan AHR ke tisu dan sel yang dikehendaki untuk meminimumkan kemungkinan kesan modulasi AHR di luar sasaran.
Sumbangan Pengarang:
Pengkonsepan, CCG; metodologi, MAP, AEADL dan ABM; perisian, FG; pengesahan, MAP dan FG; analisis formal, MAP dan MFT; penyiasatan, MAP dan MFT; sumber, EBD dan CCG; penyusunan data, FG; penulisan—penyediaan draf asal, MAP dan MFT; menulis—menyemak dan menyunting, EBD dan CCG; penyeliaan, CCG; pentadbiran projek, CCG; pemerolehan pembiayaan, EBD, dan CCG Semua pengarang telah membaca dan bersetuju menerima versi manuskrip yang diterbitkan.
Pembiayaan:
Kerja ini dibiayai oleh Universidad de Buenos Aires (UBA) (nombor geran 20020170100363BA) dan Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (nombor geran PIP11220170100171CO). EBD dan CCG adalah ahli Kerjaya Penyelidikan daripada CONICET; MFT, AEADL dan ABM adalah rakan dari CONICET. MAP ialah seorang felo dari UBA.
Penyata Lembaga Semakan Institusi:
Tidak berkaitan.
Kenyataan Persetujuan Termaklum:
Tidak berkaitan.
Penyata Ketersediaan Data:
Data yang menyokong penemuan kajian ini boleh didapati daripada pengarang yang berkaitan atas permintaan yang munasabah.
Penghargaan:
Kami mengucapkan terima kasih kepada semua ahli makmal yang terlibat untuk nasihat dan perbincangan yang berguna.
Konflik Kepentingan:
Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian; dalam pengumpulan, analisis, atau tafsiran data; dalam penulisan manuskrip; atau dalam keputusan untuk menerbitkan hasilnya.
Rujukan
1. Ketua, JL; Lawrence, BP Reseptor Hidrokarbon Aryl Merupakan Modulator Kekebalan Anti-Viral. Biokim. Pharmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]
2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Reseptor Hidrokarbon Aryl sebagai Modulator Kekebalan Anti-Viral. Depan. Immunol. 2021, 12, 624293. [PubMed]
3. Shinde, R.; McGaha, TL Reseptor Hidrokarbon Aryl: Menghubungkan Kekebalan kepada Alam Sekitar Mikro. Trend Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]
4. Stoking, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Pengaruh Luaran pada Sistem Imun melalui Pengaktifan Reseptor Hidrokarbon Aryl. Semin. Immunol. 2011, 23, 99–105.
5. Rothhammer, V.; Borucki, DM; Tjon, EC; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Kawalan Mikroglial Astrocytes sebagai Tindak Balas kepada Metabolit Mikrob. Alam Semula Jadi 2018, 557, 724–728. [CrossRef]
6. Quintana, FJ; Basso, AS; Iglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, HL Kawalan Treg dan Pembezaan Sel TH17 oleh Reseptor Hidrokarbon Aryl. Alam 2008, 453, 65–71. [CrossRef]
7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioxin dan Peraturan Imun: Peranan yang Muncul bagi Reseptor Hidrokarbon Aryl dalam Penjanaan Sel T Kawal Selia. Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1183, 25–37.
8. Vogel, CFA; Khan, EM; Leung, PSC; Gershwin, SAYA; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Cross-Talk antara Reseptor Hidrokarbon Aryl dan Tindak Balas Radang: Peranan untuk Faktor Nuklear-KB. J. Biol. Kimia. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]
9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simones, T.; Gembala, DM Kesan Fungsian dan Fenotip Pengaktifan AhR dalam Sel Dendritik Radang. Toksik. Appl. Pharmacol. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]
10. Vogel, CFA; Goth, SR; Dong, B.; Pessah, IN; Matsumura, F. Isyarat Reseptor Hidrokarbon Aryl Mengantara Ungkapan Indoleamine 2,3-Dioxygenase. Biokim. Biophys. Res. Commun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]
11. Jin, GB; Moore, AJ; Ketua, JL; Neumiller, JJ; Lawrence, BP Aryl Hydrocarbon Receptor Pengaktifan Mengurangkan Fungsi Sel Dendritik semasa Jangkitan Virus Influenza. Toksik. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]
12. Giovannoni, F.; Bosch, I.; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothhammer, V.; Barroso, A.; et al. AHR Adalah Faktor Hos Virus Zika dan Sasaran Calon untuk Terapi Antiviral. Nat. Neurosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]
13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remes-Lenicov, F.; Dávola, SAYA; Elizalde, M.; Paletta, A.; Ashkar, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; et al. Isyarat AHR Didorong oleh Jangkitan Coronavirus. Nat. Commun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]
14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Virus dan replikasinya. Dalam Fields Virology, ed. ke-4; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, Amerika Syarikat, 2013; ms 1283–1303.
15. Enria, DA; Briggler, AM; Sánchez, Z. Rawatan Demam Berdarah Argentina. Antivir. Res. 2008, 78, 132–139. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
