Mikrobiom–metabolom Mendedahkan Sumbangan Paksi Gut–Pinggang Pada Penyakit Buah Pinggang
Mar 10, 2022
Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3dan Ying‑Yong Zhao1*
Abstrak
Dysbiosis mewakili perubahan dalam komposisi dan struktur komuniti mikrobiom usus (mikrobiom), yang mungkin menentukan fenotip fisiologi (kesihatan atau penyakit). Kemajuan dan usaha teknologi terkini dalam analisis metagenomik dan metabolomik telah membawa kepada pertumbuhan dramatik dalam pemahaman kita tentang mikrobiom, tetapi masih, mekanisme yang mendasari interaksi mikrobiom usus dalam keadaan sihat atau berpenyakit masih sukar difahami dan merekapeneranganberada di peringkat bayi. Gangguan mikrobiota usus normal boleh menyebabkan disbiosis usus, disfungsi penghalang usus, dan pemindahan bakteria. Toksin uremik yang berlebihan terhasil akibat daripada pengubahan mikrobiota usus, termasuk indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, dan trimethylamine-N-oxide, semuanya terlibat dalam proses varianbuah pinggangpenyakitpembangunan. Kajian ini memberi tumpuan kepada persatuan patogen antara mikrobiota usus danbuah pinggangpenyakit(paksi usus-buah pinggang), meliputi CKD, nefropati IgA, nefrolitiasis, hipertensi, kecederaan buah pinggang akut, hemodialisis dan dialisis peritoneal di klinik. Intervensi yang disasarkan termasuk langkah probiotik, prebiotik dan sim‑biotik dibincangkan untuk potensi mereka untuk mewujudkan semula simbiosis, dan strategi yang lebih berkesan untuk rawatan pesakit penyakit buah pinggang dicadangkan. Wawasan baru tentang dysbiosis mikrobiota usus dalam penyakit buah pinggang membantu untuk membangunkan strategi terapeutik baru untuk mencegah atau melemahkanpenyakit buah pinggangdan komplikasi.
Kata kunci:Mikrobiom, Mikrobiota usus, Metabolom,Penyakit buah pinggang, Probiotik
Untuk maklumat lanjut sila hubungi:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanche tubulosa mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel
Latar belakang
Mikrobiota dalam usus manusia yang sihat adalah komuniti yang kompleks dengan lebih daripada 100 trilion sel mikrob di antaranya adalah lebih daripada 1000 spesies yang berbeza [1]. Dalam keadaan sihat, mikrob ini hidup dalam hubungan komensal dengan tuan rumah mereka, memodulasi sistem imun, melindungi daripada patogen, dan mengawal metabolisme endogen karbohidrat dan lipid, sekali gus menyumbang kepada keseimbangan pemakanan [2]. Perubahan dalam mikrobiom semakin dikaitkan dengan perkembangan pelbagai penyakit seperti obesiti, kanser, diabetes, penyakit radang usus, penyakit kardiovaskular, danpenyakit buah pinggang[3]. Rajah 1 membentangkan dysbiosis mikrobiom usus terhadap pengaruh pelbagai penyakit. Dysbiosis dalam mikrobiota usus telah terlibat dalam perkembangan pelbagai penyakit buah pinggang [4-10]. Malah, dysbiosis sering diperhatikan dalam keadaan uremik ciri-ciri pengekalan toksin uremik, yang kebanyakannya berpunca daripada penapaian tidak seimbang metabolit nitrogen. Toksin uremik ini menyumbang kepada perkembangan dan komplikasi CKD [11-15].
Kajian ini memfokuskan pada perkaitan patogenik antara mikrobiota usus dan penyakit buah pinggang (paksi usus-buah pinggang), menyentuh CKD, hemodialisis, dialisis peritoneal, immunoglobulin A nefropati (IgAN), nephrolithiasis, hipertensi, dan pesakit kecederaan buah pinggang akut (AKI). Semasa kami memikirkan kajian yang berkaitan dan meringkaskan penemuan terkumpul, kami sampai kepada notasi bahawa prebiotik dan probiotik, serta gabungannya, adalah terapi pembantu yang penting untuk rawatan CKD. Mikrobiota usus disbiotik menyediakan sasaran terapeutik yang berpotensi untuk mencegah atau memanfaatkan komplikasi.
Penggunaan pendekatan mikrobiom-metabolom usus untuk kajian mikrobiota usus
Penubuhan teknologi penjujukan generasi akan datang, termasuk metagenomik dan analisis jujukan RNA (rRNA) ribosom 16S, telah memudahkan analisis bilangan mikroorganisma usus yang lebih besar. Kedua-dua pendekatan mempunyai kelebihan tersendiri. Penjujukan metagenomik bertujuan untuk menentukan "apa yang mereka boleh lakukan" dengan penjujukan rawak semua DNA yang diekstrak dalam sampel [16], manakala analisis rRNA 16S lebih berguna dalam mencari "siapa di sana?" dengan menyusun gen 16S rRNA terpelihara yang terdapat dalam semua bakteria [17]. Analisis fungsional oleh metagenomik senapang patah sangat bergantung pada pengetahuan asas kami tentang bagaimana kod jujukan gen untuk fungsi enzimatik atau lain-lain, dan pangkalan data metabolik seperti KEGG dan MetaCyc merupakan sumber yang hebat dalam hal ini. Rajah 2 meringkaskan beberapa metodologi yang digunakan dalam kajian mikrobiom. Walaupun terdapat beberapa kemajuan dalam aliran kerja penjujukan mikrobiom, penyelidikan mikrobiom usus berhadapan dengan banyak cabaran. Pemahaman terhad tentang fungsi mikrob dalam kausaliti penyakit sangat menghalang penjanaan hipotesis mengenai hubungan mekanistik yang kompleks antara mikrobiom usus dan penyakit. Metabolomik boleh memberikan beberapa maklumat penting dalam mikrobiom usus.
Metabolomik ditakrifkan sebagai "pengukuran kuantitatif tindak balas metabolik multiparametrik dinamik organisma hidup kepada rangsangan patofisiologi atau pengubahsuaian genetik" [18-21]. Sebagai alat penting untuk memahami fungsi mikrobiota usus, metabolomik telah muncul sebagai pendekatan sistematik kepada metabolit endogen berat molekul rendah dan boleh mengkaji perubahannya berikutan penyakit, pendedahan toksik, atau variasi genetik [22-24]. Spektroskopi resonans magnetik nuklear proton dan pendekatan berasaskan spektrometri jisim adalah alat analisis utama untuk penyelidikan metabolomik [24, 25]. Sebagai platform analisis yang berkuasa, baru-baru ini, metabolomik telah digunakan secara meluas untuk memudahkan diagnosis dan prognosis pelbagai penyakit, penemuan biomarker, pembangunan farmaseutikal, dan penilaian keberkesanan/toksikiti ubat [26-31]. Metabolomik telah digunakan secara meluas dalam kajian pelbagai penyakit buah pinggang [18-20]. Namun begitu, penggunaan metabolomik pada sampel yang dipengaruhi mikrobiom usus daripadapenyakit buah pinggangjarang berlaku. Kajian sedemikian adalah penting untuk memahami hubungan antara mikrobiota usus danpenyakit buah pinggang.
Secara keseluruhannya, peringkat awal dalam kedua-dua mikrobiom usus dan data metabolom memerlukan keperluan untuk melanjutkan pemahaman kita tentang mekanisme dan fenotip dalam hubungan antara mikrobiota usus danpenyakit buah pinggangmelalui penyelidikan multi-omics.
Crosstalk yang mendasari paksi usus-ginjal
Mikrobiom usus sebagai sumber potensi toksin uremik
Toksin uremik secara tradisinya dikategorikan berdasarkan ciri fizikokimia yang mempengaruhi pelepasannya semasa dialisis. Tese mengandungi molekul larut air yang rendah (berat molekul < 500="" da),="" molekul="" tengah="" yang="" lebih="" besar="" (berat="" molekul=""> 500 Da), dan molekul terikat protein. Toksin uremik juga boleh dikelaskan berdasarkan tapak asalnya: endogen (metabolisme mamalia), eksogen (diet), atau mikrob. Pada masa ini, toksin uremik terbitan usus yang diketahui termasuk indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, indole-3 asid asetik, TMAO dan phenylacetylglutamin; ini didapati berkait dengan penyakit kardiovaskular, kematian dalam CKD, dan ketoksikan organ akhir yang lain.
Indoxyl sulfate dan indole-3 asid asetik dihasilkan oleh metabolisme tryptophan diet [32, 33]. Tryptophan dimetabolismekan menjadi indole oleh tryptophanase bakteria usus seperti Escherichia coli; selepas penyerapan usus, indole disulfatkan kepada indoksil sulfat dalam hati. Indoxyl sulfate biasanya dikumuhkan dalam air kencing; ia tidak boleh dibersihkan dengan cekap oleh hemodialisis konvensional kerana pertalian mengikatnya yang tinggi untuk albumin [34].
p-Cresol/p-cresyl sulfate dihasilkan daripada katabolisme fenilalanin dan tirosin oleh bakteria usus anaerobik. p-Cresol dikonjugasikan oleh mikrob usus kepada p-cresyl sulfate dan p-cresyl glucuronide. p-Cresyl sulfate adalah toksin kerana kepekatan beredar yang tinggi dan kesan biokimia pada badan [35]. p-Cresol dikonjugasikan juga dalam hati serta ia boleh bersaing dengan xenobiotik yang mempunyai sama ada struktur atau bahagian yang serupa dalam struktur rangkanya, yang seterusnya boleh menjejaskan profil farmakokinetik/farmakodinamik yang sepadan (termasuk ketoksikan/kesan buruk) [25] .
TMAO ialah metabolit toksik yang berasal dari usus daripada metabolisme bakteria amina kuaternari yang termasuk betaine, l-carnitine, atau phosphatidylcholine yang membebaskan trimethylamine [36]. Trimethylamine diserap dan ditukar kepada TMAO oleh enzim flavin monooxygenase dalam hati. Tidak seperti metabolit toksik terikat protein seperti indoksil sulfat dan p-kresyl sulfat, TMAO boleh dikeluarkan dengan cekap melalui dialisis.
Phenylacetylglutamin ialah satu lagi produk mikrob kolon, dihasilkan daripada penapaian fenilalanin. Mikrob memetabolismekan fenilalanin kepada asid phenylacetic, yang mengalami konjugasi glutamin untuk membentuk phenylacetylglutamin. Seperti TMAO, ia boleh dialisis. Keadaan uremik telah ditunjukkan untuk mendorong perubahan dalam mikrobiota usus. Walaupun tiada perbezaan ketara dalam jumlah mikroorganisma, hakisan bakteria aerobik oleh bakteria anaerobik (terutama Lactobacillus dan Bifidobacterium) telah diterangkan [37, 38]. Peningkatan bakteria anaerobik menggalakkan degradasi sebatian nitrogen dalam keadaan uremik yang merosot [39].
Dysbiosis mikrobiota usus dan disfungsi penghalang epitelium usus
Epitelium usus adalah satu lapisan sel epitelium kolumnar yang memisahkan lumen usus daripada lamina propria yang mendasari [40]. Ia memainkan peranan penting dalam penyerapan nutrien dan merupakan penghalang semula jadi yang menghalang atau menghalang translokasi sistemik patogen dan antigen [40]. Sel-sel ini diikat bersama oleh persimpangan yang ketat, membentuk kompleks pelbagai fungsi sebagai meterai antara sel epitelium bersebelahan [40]. Bakteria probiotik meningkatkan fungsi penghalang epitelium usus dalam kedua-dua haiwan dan manusia [41]. Merawat monolayers sel epitelium manusia dengan metabolit daripada bayi Bifidobacterium menghasilkan peningkatan protein simpang ketat ZO-1 dan occludin namun penurunan claudin-2, seterusnya selektiviti simpang ketat ditunjukkan [42]. Selain itu, bakteria komensal membantu mengekalkan penghalang epitelium usus dengan menekan keradangan usus [43].
Pertama, urea dihidrolisiskan oleh urease untuk menghasilkan ammonia dan karbamat yang terurai secara spontan untuk menghasilkan molekul kedua ammonia dan bikarbonat. Ammonia kemudiannya mengalami tindak balas asid-bes dengan air untuk menghasilkan ammonium hidroksida. Urea darah meresap ke dalam lumen usus dan dimetabolismekan oleh urease yang berasal dari bakteria, menghasilkan NH3 yang dihidrolisiskan menjadi NH4OH, yang menghakis penghalang epitelium [38, 44]. Ini seterusnya merangsang kemasukan leukosit, yang menimbulkan mekanisme kedua di mana keradangan tempatan dan pengeluaran sitokin menyebabkan penarikan balik dan endositosis protein simpang ketat transselular (claudins dan occludin) [45]. Seperti yang dinyatakan di atas, SCFA daripada bakteria usus adalah sumber nutrien penting untuk enterosit, dan secara teorinya, perubahan dalam populasi bakteria menjejaskan kesihatan penghalang epitelium.
Mikrobiom usus pada pesakit denganpenyakit buah pinggangdikaitkan dengan kesesakan dinding usus, edema dinding usus, transit kolon yang perlahan, asidosis metabolik, penggunaan antibiotik yang kerap, pengurangan penggunaan serat makanan, dan pengambilan besi secara oral, yang memberi kesan kepada persimpangan ketat usus, membawa kepada peningkatan kebolehtelapan usus dan menyebabkan translokasi produk metabolik bakteria merentasi halangan usus [46-49]. Akibatnya, tindak balas imun ditimbulkan [46]. Tindak balas imun menerangkan keradangan sistemik yang menyumbang kepada kemerosotanpenyakit buah pinggang[3, 50]. Selain itu, peningkatan rembesan urea gastrousus mengakibatkan disbiosis mikrobiota usus dan peningkatan pembentukan ammonia toksik. Di samping itu, suplemen urea dalam air minuman menyumbang kepada perubahan dalam mikrobiota usus bakteria [51]. Rajah 3 membentangkan sumbangan paksi usus-buah pinggang pada fibrosis buah pinggang melalui dysbiosis mikrobiota usus dan disregulasi metabolit endogen.
Mikrobiota usus dalam CKD
Peningkatan bukti menunjukkan bahawa mikrobiom usus telah diubah pada pesakit dengan CKD. Kira-kira, 190 unit taksonomi operasi mikrob (OTU) berbeza dengan banyaknya apabila mikrobiom usus pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) dibandingkan dengan kawalan sihat [52]. Bilangan keluarga Lactobacillaceae dan Prevotellaceae yang lebih rendah (kedua-duanya dianggap mikrobiota kolon normal) dan 100 kali lebih tinggi Enterobacteria dan spesies Enterococci (yang biasanya terdapat dalam bahagian yang lebih rendah) telah ditentukan dalam pesakit CKD [52]. Bilangan bakteria aerobik, termasuk spesies Enterococci dan Enterobacteria, adalah lebih tinggi pada pesakit dengan ESRD daripada dalam kawalan sihat [53]. Dysbiosis mikrobiota usus pada pesakit dengan CKD menyumbang kepada kepekatan toksin uremik yang tinggi yang seterusnya menggalakkan perkembangan CKD [54, 55]. Ketidakseimbangan mikrobiota usus dalam CKD berlaku secara kuantitatif dan kualitatif, selalunya disertai dengan peningkatan dalam Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, dan Ruminococcaceae tertentu, dan penurunan dalam beberapa Prevotellaceae, Bacteroidaceae, dan spesies Lactobacillus dan Bifidobacterium tertentu [56]. Kuantiti mutlak jumlah bakteria telah dikurangkan dengan ketara dalam pesakit ESRD. Prevotella adalah lazim dalam kawalan sihat manakala Bacsteroids diperkayakan dalam pesakit ESRD. Bakteria penghasil butirat, termasuk Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus, dan Prevotella, telah dikurangkan dalam pesakit ESRD [57].
Kajian kami selanjutnya menunjukkan bahawa disregulasi tekanan oksidatif dan keradangan dikaitkan dengan gangguan asid amino serum, lipid, purin, dan metabolisme lipid dalam CKD [58, 59], yang dikaitkan dengan metabolisme mikrobiota usus. Selain itu, kajian klinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa trigliserida darah dan paras HDL-kolesterol dan meramalkan tindak balas metabolik terhadap diet dan ubat dikaitkan dengan komposisi mikrobiota usus [60]. Fungsi buah pinggang terjejas dan dysbiosis mikrobiota usus menyumbang kepada peningkatan TMAO dalam pesakit CKD [61]. Sampel najis daripada pesakit CKD dan kawalan sihat telah diberikan kepada tikus C57BL/6 yang dirawat antibiotik, dan tikus yang menerima mikrobiota usus daripada pesakit CKD mempunyai TMAO plasma yang jauh lebih tinggi dan komposisi mikrobiota usus yang berbeza daripada tikus perbandingan [61]. Selain itu, ammonia dimetabolismekan daripada urea oleh urease mikrob. Ammonia boleh menyebabkan gangguan besar-besaran pada struktur dan fungsi penghalang epitelium usus, yang membawa kepada pemindahan toksin uremik, antigen, endotoksin, dan organisma mikrob usus yang berasal dari usus ke dalam peredaran [44, 62, 63]. Indoxyl sulfate dan p-cresyl sulfate dikaitkan dengan peningkatan biomarker radang pada pesakit CKD peringkat 3–4, seperti glutation peroxidase dan interleukin-6 [64]. Satu lagi kajian mendedahkan bahawa 19 keluarga mikrob adalah dominan dalam pesakit ESRD, 12 memiliki urease (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae yang dimiliki, Xanthomonadaceae, dan Pselomonadaceae. , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae dan keluarga Polangiaceae), dan 3 mempunyai enzim indole dan p-cresyl-forming (iaitu famili yang mempunyai tryptophanase: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae, dan Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae dan Lactobacillaceae, kedua-dua keluarga yang mempunyai enzim pembentuk SCFA (butyrate) adalah antara empat keluarga mikrob yang telah habis dalam pesakit ESRD.
Berdasarkan metabolomik, kajian terdahulu kami menunjukkan bahawa gangguan asid amino, lipid, metabolisme purin dalam serum [66-70] serta asid hempedu dan metabolisme fosfolipid dalam najis berkaitan dengan tikus CKD [71, 72]. Gangguan penghalang usus dalam CKD membawa kepada pemindahan toksin uremik yang berasal dari bakteria ke dalam peredaran sistemik, dengan itu mendorong keradangan dan rangsangan leukosit. Menggunakan kaedah metabolomik, kajian terdahulu kami menunjukkan bahawa disregulasi tekanan oksidatif dan keradangan dikaitkan dengan gangguan asid amino serum, metilamin, purin, dan metabolisme lipid pada pesakit dengan CKD [31, 73-75].
Mikrobiota usus pada pesakit hemodialisis dan dialisis peritoneal
Dengan menggantikanfungsi perkumuhan buah pinggang, dialisis bertujuan untuk menghapuskan kompleks gejala yang dikenali sebagai sindrom uremik. Hemodialisis telah membolehkan kelangsungan hidup lebih daripada sejuta orang di seluruh dunia yang mempunyai ESRD dengan terhad atau tidakfungsi buah pinggang[76, 77]. Melalui kaedah metabolomik, kajian terdahulu kami menunjukkan bahawa toksin uremik dan bahan buangan dalam hemodialisis mengeluarkan sejumlah besar metabolit yang dikenal pasti dan belum dikenal pasti [78]. analisis microarrays filogenetik menunjukkan mikrobiom usus pesakit ESRD dengan hemodialisis dan membandingkannya dengan individu yang sihat, menunjukkan peningkatan Proteobacteria (terutamanya Gammaproteobacteria), Actinobacteria, dan Firmicutes (terutamanya subfilum Clostridia) [52]. Walau bagaimanapun, pesakit hemodialisis menunjukkan biomarker keradangan dan toksin uremik yang lebih tinggi daripada pesakit bukan dialisis [79]. Interleukin-6 dan MCP-1, dua biomarker keradangan, berkorelasi positif dengan indoxyl sulfate dan p-cresyl sulfate [79]. Pengurangan tahap toksin uremik mengakibatkan penurunan ekspresi biomarker radang [80]. Mikrobiom usus dalam pesakit kanak-kanak yang menjalani hemodialisis dibandingkan dengan individu yang sihat [81]. Bacteroidetes meningkat dengan ketara manakala Proteobacteria berkurangan dengan ketara dalam pesakit hemodialisis berbanding individu yang sihat [81]. Di samping itu, analisis najis menunjukkan bahawa pesakit dialisis menunjukkan penurunan bilangan bakteria yang kami dapat menghasilkan butirat SCFA [65].
Satu kajian menggambarkan penurunan dalam Firmicutes usus dan Actinobacteria, terutamanya Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum, dan Lactobacillus paracasei dalam pesakit dialisis peritoneal [82]. Secara umum, pesakit dengan CKD mempamerkan kolonisasi usus bawah spesies Bifdobac-Nerium dan Lactobacillus [56]. Oleh itu, pengurangan populasi dan kepelbagaian bakteria Lactobacillus dan Bifdo dalam pesakit dialisis peritoneal dikaitkan dengan beberapa kesan buruk. Pesakit dialisis peritoneal pediatrik menunjukkan jumlah bakteria usus yang agak rendah dalam Firmicutes dan Actinobacteria, manakala Proteobacteria meningkat dengan ketara [81]. Peningkatan Proteobacteria (bakteria pengoksidaan besi) dikaitkan dengan suplemen besi oral dalam pesakit dialisis peritoneal. Selain itu, pesakit dialisis peritoneal meningkatkan penyerapan glukosa usus daripada dialisis dialisis peritoneal yang menggalakkan bakteria boleh ditapai glukosa Enterobacteriaceae [81]. Mempertimbangkan pemindahan mikrobiota usus ke rongga peritoneal, diandaikan bahawa peningkatan Enterobac teriaceae bertanggungjawab untuk perkembangan peritonitis dalam pesakit dialisis peritoneal kerana keluarga Enterobacteriaceae menyumbang sehingga 12 peratus daripada semua episod peritonitis dalam pesakit ini [83] .
Mikrobiota usus dalam IgAN
Memandangkan immunoglobulin A (IgA) ditemui secara meluas dalam sistem imun mukosa usus, dysbiosis mikrobiota usus memainkan peranan dalam patogenesis IgAN [55].Jangkitan bakteria kronikdan dysbiosis mikrobiota usus mempertingkatkan sel epitelium untuk merembeskan faktor pengaktifan sel B dan ligan yang mendorong percambahan yang mempercepatkan lebihan pengeluaran IgA. Di samping itu, dysbiosis mikrobiota usus ditemui dalam IgAN [55]. Perbezaan eksklusif dalam mikrobiota usus dan komposisi metabolom telah disiasat pada pesakit dengan IgAN dan kawalan sihat [84, 85], dan mikrobiota usus dan metabolit kencing (termasuk asid amino bebas dan metabolit meruap organik) telah diubah dengan ketara antara pesakit dengan progresor dan bukan pemaju IgAN [86]. Telah berspekulasi bahawa asid amino bebas serum yang tinggi menyumbang kepada patologi IgAN mungkin dikaitkan dengan penyerapan protein gastrousus yang lebih rendah, yang mungkin meningkatkan proteolisis mikrob, mengubah mikrobiota, dan menyumbang kepada peningkatan paras p-cresol najis. Hubungan potensi antara lipopolisakarida bakteria dan hipogalaktosilasi IgA wujud. Lipopolysaccharide bakteria boleh merangsang tindak balas keradangan sistemik dan lipopolisakarida terlibat dalam hiperproduksi dan hipogalaktosilasi IgA1, patogenesis penting yang terlibat dalam IgAN [87].
Mikrobiota usus dalam nefrolitiasis
Nephrolithiasis adalah penyakit kompleks yang boleh disebabkan oleh faktor genetik dan persekitaran yang berbeza. Batu karang adalah mendapan kecil yang terkumpul di dalam buah pinggang, diperbuat daripada kalsium, fosfat, dan komponen makanan lain. Hyperoxaluria adalah faktor risiko penting untuk penampilan nefrolitiasis kerana 75 peratus batu karang mengandungi kalsium oksalat [88]. Oleh kerana tubuh manusia bergantung terutamanya pada mikrobiota usus untuk homeostasis oksalat, orang asing Oxalobacter telah menarik perhatian dalam bidang perubatan [89]. Te Oxalobacter formigenes, sebagai bakteria pengurai oksalat dalam saluran usus, menunjukkan manfaat kesihatan melalui homeostasis asid oksalik [90]. Hubungan songsang ditunjukkan antara batu renal berulang dan kolonisasi usus dengan Oxalobacter formigenes, yang mengurangkan kepekatan oksalat yang tersedia untuk penyerapan pada kadar tetap dalam usus. Oxalobacter formigenes boleh mengurangkan perkumuhan oksalat dalam air kencing dan melindungi daripada pembentukan batu karang kalsium oksalat [91, 92]. Selain itu, mikrobiom usus mengambil bahagian dalam patofisiologi pembentukan batu ginjal [92]. Pesakit dengan nephrolithiasis mempunyai mikrobiota usus yang unik berbanding dengan kawalan yang sihat [93]. Bacteroides spp. lebih banyak terdapat dalam pembentuk batu karang manakala Prevotella spp. adalah lebih banyak dalam kawalan sihat [93].
Di samping itu, asid sianurik dihasilkan daripada melamin dalam usus melalui transformasi mikrob dan ia berfungsi sebagai komponen penting batu karang yang bertanggungjawab untuk ketoksikan buah pinggang yang disebabkan oleh melamin pada tikus [94]. Klebsiella kemudiannya dikenal pasti dalam najis dan boleh menukar melamin kepada asid sianurik secara langsung. Tikus yang dijajah oleh Klebsiella terrigenous menunjukkan nefrotoksisiti yang disebabkan oleh melamin yang lebih teruk [94]. Data yang tersedia pada masa ini menyokong bahawa manipulasi bakteria usus boleh memberikan terapi baru pada pesakit dengan batu karang pada masa hadapan.
Mikrobiom usus dalam hipertensi
Pesakit dengan tekanan darah sistolik yang tinggi dan CKD mendedahkan komposisi bakteria yang diubah dan mengurangkan kekayaan bakteria [95]. Banyaknya mikrob usus, Firmicutes dan Bacteroidetes, dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah dalam beberapa model hipertensi [96]. Telah dilaporkan bahawa komponen utama laluan penciuman dalam buah pinggang, Olfr78, adalah reseptor penciuman yang dinyatakan dalam radas juxtaglomerular renal, di mana ia mengantarkan rembesan renin sebagai tindak balas kepada SCFA. SCFA adalah produk akhir penapaian oleh mikrobiota usus dan diserap ke dalam peredaran [97]. Satu lagi hubungan yang mungkin antara mikrobiota usus dan hipertensi ialah metabolisme mikrobiota usus kolin dan fosfatidilkolin, yang memetabolismekan trimethylamine kepada TMAO. Trimethylamine banyak terdapat dalam daging merah dan boleh dimetabolismekan oleh mikrobiota usus l-carnitine pemakanan, dan seterusnya boleh dimetabolismekan menjadi TMAO dan mempercepatkan aterosklerosis pada tikus [98].
Mikrobiom usus dalam kecederaan buah pinggang akut
Baru-baru ini, beberapa kajian menunjukkan bahawa mikrobiota usus boleh mengawal AKI. Satu mekanisme yang mungkin adalah tindakan renoprotektif SCFA terhadap kecederaan iskemia-reperfusi dalam model. SCFA dengan sifat anti-radang dihasilkan oleh mikrobiota usus [99]. Rawatan dengan tiga SCFA utama (asetat, propionat, dan butirat) meningkatkan disfungsi buah pinggang dan mengurangkan keradangan. Tambahan pula, mikrobiota usus menunjukkan pengaruh dan peranan yang lebih luas dalam penyakit buah pinggang autoimun melalui kesan imunomodulatornya, yang dikenali dengan kesannya terhadap polarisasi subset sel T dan sel pembunuh semulajadi [32].
Intervensi probiotik, prebiotik dan sinbiotik untuk melemahkan gangguan mikrobiom usus dalam penyakit buah pinggang
Penggunaan probiotik dan prebiotik adalah terapi biasa. Probiotik ialah organisma hidup yang ditelan melalui makanan atau suplemen yang boleh menggalakkan kesihatan perumah. Probiotik terdiri daripada bakteria hidup, seperti spesies Lactobacilli, Streptococci, dan Bifidobacteria, yang boleh mengubah mikrobiota usus dan menjejaskan keadaan keradangan untuk menghasilkan mikroflora yang kurang patogen dan dengan itu menurunkan penjanaan toksin uremik. Percubaan multinasional perintis pada pesakit dengan CKD peringkat 3 dan 4 menunjukkan penurunan urea darah dengan ketara dan kualiti hidup yang lebih baik selepas rawatan dengan formulasi Rendyl Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus, dan Bifidobacterium selama 6 bulan [100]. Walau bagaimanapun, percubaan terkawal rawak susulan dalam 22 pesakit gagal menurunkan toksin uremik plasma dan tidak meningkatkan kualiti hidup [101]. Beberapa faedah dengan probiotik boleh dijelaskan oleh perubahan yang disebabkan uremia yang berterusan dalam lingkungan biokimia usus dan rejimen pemakanan dan perubatan yang membawa kepada persekitaran yang tidak baik untuk mikrobiota simbiotik [102]. Untuk menangani def cit ini, satu percubaan menyiasat gabungan terapi probiotik dan prebiotik selama 6 minggu dalam pesakit CKD pra-dialisis dan menunjukkan penurunan serum p-cresyl sulfate dan perubahan mikrobiom usus [103]. Oleh itu pilihan mikrob probiotik adalah penting. Kemasukan bakteria yang menyatakan urease dengan niat untuk memetabolismekan urea usus menyebabkan peningkatan produk hiliran NH3 dan NH4OH dan menggalakkan keradangan dinding usus [102, 104].
Prebiotik adalah karbohidrat yang tidak boleh dihadam yang secara selektif merangsang pertumbuhan dan aktiviti bakteria usus yang bermanfaat dalam kolon, seperti Bifidobacteria [105]. Prebiotik menggalakkan pertumbuhan spesies Bifidobacteria dan Lactobacilli dengan mengorbankan kumpulan bakteria lain dalam usus [105]. P-inulin yang diperkaya oligofruktosa prebiotik juga mengawal penurunan berat badan, menghalang keradangan, dan meningkatkan fungsi metabolik [105]. Serum p-cresol dan indoxyl sulfate diturunkan oleh pengambilan p-inulin oral dalam pesakit hemodialisis [106]. Walau bagaimanapun, memberi makan tikus uremik yang dirawat dengan kanji tahan jagung amilosa boleh meningkatkan pelepasan kreatinin dan mengurangkan keradangan dan fibrosis buah pinggang [107]. Diet rendah serat separuh tulen atau diet tinggi serat meningkatkan metabolisme dalam serum, air kencing, dan cecair usus dengan ketara disertai dengan menurunkan dysbiosis mikrobiota usus [108]. Kanji tahan berpindah ke kolon yang tidak dicerna dan dimetabolismekan oleh bakteria kepada SCFA yang merupakan nutrien penting kepada enterosit. Suplemen oligofruktosa-inulin atau kanji tahan dengan ketara menurunkan indoxyl sulfate dan p-cresyl sulfate dalam pesakit hemodialisis [106, 109].
Sinbiotik ialah gabungan rawatan prebiotik dan probiotik. Rawatan dengan Probinul neutro, rawatan sinbiotik, menunjukkan penurunan jumlah plasma p-cresol tanpa peningkatan gejala gastrousus dalam 30 peringkat 3-4 pesakit CKD selama 4 minggu [110]. Percubaan SINERGY menunjukkan penurunan dalam serum p-cresyl sulfate tetapi tidak dalam indoxyl sulfate dan perubahan yang menggalakkan dalam mikrobiom najis dalam 37 peringkat 4-5 pesakit CKD [103]. Rawatan dengan gabungan Lactobacillus casei strain Shirota dan Bifidobacterium breve strain Yakult plus galactooligosaccharides menunjukkan penurunan ketara serum p-cresol dan peningkatan kuantiti dan kualiti najis dalam sembilan pesakit hemodialisis selama 2 minggu [39]. Baru-baru ini, kajian berbilang pusat dalam 42 pesakit hemodialisis menunjukkan peningkatan gejala gastrousus dan penurunan protein C-reaktif selepas rawatan 2 bulan [111].
Mengakhiri ucapan
Bukti yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa hubungan dua arah wujud antara tuan rumah dan mikrobiom usus pada pesakit dengan pelbagai penyakit buah pinggang. Terdapat keperluan mendesak untuk lebih banyak kajian untuk mencirikan lagi mikrobiom usus dalam penyakit buah pinggang dan meneroka hubungan antara penyakit buah pinggang yang berbeza dan mikrobiom usus. Keradangan usus dan pecahan penghalang epitelium mempercepatkan translokasi sistemik toksin uremik yang berasal dari bakteria termasuk indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, dan TMAO, dan menyebabkan kecederaan tekanan oksidatif pada buah pinggang, kardiovaskular dan sistem endokrin. Baru-baru ini, kajian paksi usus-buah pinggang telah membuka saluran terapeutik baru untuk pengurusan keradangan, kecederaan buah pinggang, dan uremia untuk mencegah hasil buruk dalam pesakit CKD. Pelbagai intervensi yang menjanjikan telah dilakukan untuk membalikkan ketidakseimbangan mikrobiota usus dan melambatkanperkembangan penyakit buah pinggang. Probiotik atau produk sampingannya telah digunakan untuk membangunkan intervensi menyasarkan isyarat inovatif yang mengatasi prestasi ubat tradisional dengan kesan sampingan yang jelas. Memilih spesies probiotik tertentu dengan fungsi metabolik yang terkenal boleh mengurangkan pelbagai keadaan penyakit. Sebagai contoh, Streptococcus thermophiles boleh digunakan untuk mengurangkan urea daripada uremia. Perhatian dan pemeriksaan masa depan terhadap intervensi ini diperlukan untuk membawa pengetahuan mikrobiota kepada manfaat praktikal untuk pesakit CKD. Walau bagaimanapun, campur tangan perlu diperiksa lebih lanjut dalam ujian besar sebelum ia boleh menjadi terapi utama untuk pesakit denganpenyakit buah pinggang.
Metagenomik dan metabolomik telah digunakan untuk menyiasat fungsi metabolit endogen berat molekul rendah utama yang diperoleh daripada mikrobiom usus dalam penyakit buah pinggang. Memahami keupayaan metabolik mikrobiota usus adalah sangat penting dalam menjelaskan fungsinya terhadap kesihatan dan penyakit. Walaupun analisis penjujukan rRNA 16S digunakan untuk meninjau komposisi dan struktur mikrobiom usus dengan mudah, maklumat mengenai kesan metabolitnya dihadkan oleh pengetahuan yang tidak lengkap dalam pangkalan data genomik bakteria. Penjujukan metagenomik melombong lebih banyak pengetahuan tentang gen yang wujud, tetapi fungsi kebanyakan gen ini masih tidak diketahui. KEGG dan MetaCyc ialah pangkalan data paling komprehensif untuk menghubungkan kumpulan gen orthologous kepada tindak balas dan metabolit. Untuk mencapai gabungan mikrobiom dan metabolom yang lebih berkesan untuk memahami metabolisme mikrob usus dalam konteks penyakit buah pinggang, kaedah penyepaduan multi-omik lanjutan perlu dibangunkan. Untuk melanjutkan pemahaman kita tentang potensi fungsi mikrobiota usus yang berkaitan dengan hos, kita boleh mengisi jurang pangkalan data yang disebutkan di atas melalui penjujukan genom, biokimia yang tidak disasarkan, dan kajian berfungsi. Oleh itu, walaupun dengan cabaran yang besar ini, kajian yang semakin meningkat telah menemui mikrob utama dan enzim/metabolitnya sebagai sasaran berpotensi campur tangan perubatan dalam konteks penyakit buah pinggang. Dengan pemahaman yang lebih baik tentang interaksi metabolik antara mikrobiom dan perumah, prebiotik dan probiotik baru boleh diterokai, dan rawatan CKD yang diperibadikan yang menggunakan pengetahuan tentang mikrobiom usus dan interaksi mereka dengan perumah akan menjadi boleh dilaksanakan.
Rujukan
1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Mikrobiota usus memudahkan hanyut dalam kepelbagaian genetik dan infektiviti virus bakteria. Mikrob Hos Sel. 2017;22(801–808):e803.
2. Rooks MG, Garrett WS. Mikrobiota usus, metabolit, dan imuniti perumah. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.
3. Li DY, Tang WHW. Peranan penyumbang mikrobiota usus dan metabolitnya terhadap komplikasi kardiovaskular dalam penyakit buah pinggang kronik. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.
4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormon usus dan mikrobiota usus: implikasi untuk fungsi buah pinggang dan hipertensi. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.
5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Mikrobiom usus dan perubahan metabolom serum dalam obesiti dan selepas campur tangan penurunan berat badan. Nat Med. 2017;23:859–68.
6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M, et al. Metformin mengubah mikrobiom usus individu dengan diabetes jenis 2 naif rawatan, menyumbang kepada kesan terapeutik ubat. Nat Med. 2017;23:850–8.
7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Interaksi genetik tuan rumah dan mikrobiota usus yang mendasari permulaan dan persembahan klinikal penyakit usus radang. Usus. 2018;67:108–19.
8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Mencapai tekanan darah dan hasil kardiovaskular dalam pesakit berisiko tinggi: hasil daripada ujian ONTARGET dan TRANSCEND. Lancet. 2017;389:2226–37.
9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Kesihatan buah pinggang global 2017 dan seterusnya: peta jalan untuk menutup jurang dalam penjagaan, penyelidikan dan dasar. Lancet. 2017;390:1888–917.
10. Al Khodor S, Shatat JIKA. Mikrobiom usus dan penyakit buah pinggang: hubungan dua hala. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.
11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Mikrobiom usus dalam penyakit buah pinggang kronik: cabaran dan peluang. Transl Res. 2017;179:24–37.
12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Peranan mikrobiom usus dalam uremia: sasaran terapeutik yang berpotensi. Am J Ginjal Dis. 2016;67:483–98.
13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea dan kemerosotan paksi usus-buah pinggang dalam penyakit buah pinggang kronik. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.
14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Mekanisme tindakan dan sasaran terapeutik fibrosis buah pinggang. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.
15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk semulajadi untuk pencegahan dan rawatan penyakit buah pinggang. Phytomedicine. 2018;50:50–60.
16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑ lich D, Dore J. Cerapan metagenomik ke dalam mikrobiom usus kita. Usus. 2013;62:146–58.
17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Projek pangkalan data ribosom (RDP‑II): memperkenalkan ruang myRDP dan data awam terkawal kualiti. Asid Nukleik Res. 2007;35:D169–72.
18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomik dalam nefrotoksisiti. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.
19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: wawasan baru tentang penyakit buah pinggang. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.
20. Zhao YY. Metabolomik dalam penyakit buah pinggang kronik. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.
21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Meningkatkan ketelitian dalam metabolomik berasaskan NMR melalui alat sumber yang disahkan dan terbuka. Curr Opin Bioteknol. 2017;43:56–61.
22. Zhao YY, Lin RC. UPLC‑MSEaplikasi dalam penemuan biomarker penyakit: penemuan dalam proteomik kepada metabolomik. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.
23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Spektrometri jisim kromatografi cecair berprestasi ultra ialah teknologi yang sensitif dan berkuasa dalam aplikasi lipidomik. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.
24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Aplikasi metabonomik berasaskan UPLC untuk menemui biomarker penyakit dalam kimia klinikal. Clin Biochem. 2014;47:16–26.
25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Pengenalpastian farmakometabonomik interaksi metabolik hos-mikrobiom yang signifikan yang mempengaruhi metabolisme dadah manusia. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.
26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Aplikasi Lipidomics untuk penemuan biomarker penyakit dalam model mamalia. Biomark Med. 2015;9:153–68.
27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomik dalam dislipidemia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.
28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Aplikasi lipidomik untuk menemui biomarker penyakit dalam kimia klinikal. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.
29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: wawasan baru tentang mekanisme biokimia metabolisme lipid dan penyakit yang berkaitan disregulasi. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.
30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomik menyerlahkan bioaktiviti farmakologi dan mekanisme biokimia perubatan Cina tradisional. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.
31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Aplikasi metabolik dalam penilaian ketoksikan dan pengenalpastian biomarker toksikologi produk semula jadi. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.
32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Nisbah protein-fiber diet yang dikaitkan dengan tahap peredaran indoxyl sulfate dan p-cresyl sulfate dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik. Nutr Metab Kardiovasc Dis. 2015;25:860–5.
33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Pemakanan l‑tryptophan memodulasi komposisi struktur dan fungsi mikrobiom usus dalam anak babi yang diputuskan susu. Mikrobiol hadapan. 2018;9:1736.
34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Kajian tentang toksin uremik: klasifikasi, kepekatan, dan kebolehubahan antara individu. Buah Pinggang Int. 2003;63:1934–43.
35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p‑cresol tetapi bukan p‑cresyl sulfate merangsang pengeluaran MCP‑1 melalui NF‑kappaB p65 dalam sel otot licin vaskular manusia. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.
36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N‑oxide, mikrobiom, dan penyakit jantung dan buah pinggang. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–81.
37. Vaziri ND. CKD menjejaskan fungsi penghalang dan mengubah flora mikrob usus: pautan utama kepada keradangan dan ketoksikan uremik. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.
38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar‑Zadeh K. Plasma uremik merosakkan fungsi penghalang dan menghabiskan konstituen protein simpang ketat epitelium usus. Am J Nephrol. 2012;36:438–43.
39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Kesan rawatan sinbiotik pada tahap serum p‑cresol dalam pesakit hemodialisis: kajian awal. Pemindahan Dail Nephrol. 2011;26:1094–8.
40. Odenwald MA, Turner JR. Penghalang epitelium usus: sasaran terapeutik? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.
41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Peraturan kebolehtelapan simpang ketat oleh bakteria usus dan komponen pemakanan. J Nutr. 2011;141:769–76.
42. Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom usus, penyakit buah pinggang, dan campur tangan yang disasarkan. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.
43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Reseptor seperti tol 2 mengawal keradangan mukosa dengan mengawal selia fungsi penghalang epitelium. Gastroenterologi. 2007;132:1359–74.
44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Peranan urea dalam disfungsi penghalang usus dan gangguan persimpangan ketat epitelium dalam penyakit buah pinggang kronik. Am J Nephrol. 2013;37:1–6.
45. Al‑Sadi R, Boivin M, Ma T. Mekanisme modulasi sitokin bagi penghalang simpang ketat epitelium. Biosci hadapan. 2009;14:2765–78.
46. Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Perubahan halangan usus dan mikrobiota dalam penyakit buah pinggang kronik. Pemindahan Dail Nephrol. 2015;30:924–33.
47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Pengurangan dalam anggaran kadar penapisan glomerular pada pesakit dengan nitrogen urea darah yang tinggi tetapi normal untuk sebarang penanda lain kerosakan buah pinggang. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.
48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Anemia refraktori dengan hyperoxaluria. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.
49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produk semulajadi sebagai sumber terapi antifibrosis. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.
50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom usus dalam penyakit buah pinggang kronik. Exp Physiol. 2016;101:471–7.
51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Penyakit buah pinggang kronik, lingkungan uremik, dan kesannya terhadap dysbiosis mikrobiota bakteria usus. Am J Physiol Fisiol Renal. 2018;315:F487–502.
52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Penyakit buah pinggang kronik mengubah flora mikrob usus. Buah Pinggang Int. 2013;83:308–15.
53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Perencatan pengumpulan toksin uremik dalam darah dan prekursornya dalam najis selepas pentadbiran lisan Lebenin, penyediaan bakteria asid laktik, kepada uremik pesakit yang menjalani hemodialisis. Nefron. 1996;74:349–55.
54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Mikrobiom yang diubah dalam penyakit buah pinggang kronik: kesan sistemik toksin uremik yang berasal dari usus. Clin Sci. 2018;132:509–22.
55. Mahmoodpoor F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. Kesan mikrobiota usus terhadap fungsi buah pinggang dan patogenesis. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.
56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. Peranan mikrobiom usus terhadap penyakit buah pinggang kronik. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.
57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Pengubahan mikrobiota usus dalam populasi Cina dengan penyakit buah pinggang kronik. Sci Rep. 2017;7:2870.
58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Analisis Metabolomik mendedahkan hubungan antara keabnormalan lipid dan tekanan oksidatif, keradangan, fibrosis, dan disfungsi Nrf2 dalam nefropati yang disebabkan oleh asid aristolochic. Sci Rep. 2015;5:12936.
59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Hubungan antara fenotip dan metabolisme asid lemak dalam penyakit buah pinggang kronik lanjutan. Pemindahan Dail Nephrol. 2017;32:1154–66.
60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Mikrobiom usus dan metabolisme lipid: daripada persatuan kepada mekanisme. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.
61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Fungsi buah pinggang terjejas dan disbiosis mikrobiota usus menyumbang kepada peningkatan trimethylamine‑N‑oksida dalam kronik pesakit buah pinggang. Sci Rep. 2017;7:1445.
62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Penyakit buah pinggang kronik menyebabkan gangguan pada simpang ketat epitelium gastrik dan usus kecil. Am J Nephrol. 2013;38:99–103.
63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Perpecahan persimpangan ketat epitelium kolon dalam uremia: kemungkinan penyebab keradangan yang berkaitan dengan CKD. Pemindahan Dail Nephrol. 2012;27:2686–93.
64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Toksin uremik terikat protein, keradangan dan tekanan oksidatif: silang- kajian keratan dalam penyakit buah pinggang kronik peringkat 3-4. Arch Med Res. 2014;45:309–17.
65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Pengembangan urease-dan uricase-mengandungi, indole-dan p-cresol-membentuk dan penguncupan asid lemak rantai pendek-menghasilkan mikro-biota usus dalam ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–7.
66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Kajian metabonomik serum tentang kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine pada tikus oleh kromatografi cecair berprestasi ultra ditambah dengan spektrometri jisim masa penerbangan empat kali ganda. Penanda bio. 2012;17:48–55.
67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Kesan Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one (ergone) pada tikus kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine: kajian metabonomik serum berdasarkan kromatografi cecair berprestasi ultra/spektrometri jisim kepekaan tinggi yang digabungkan dengan algoritma MassLynx i‑FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.
68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Kajian metabonomik berasaskan kromatografi cecair prestasi ultra kesan terapeutik lapisan permukaanPoria cocosmengenai penyakit buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine memberikan pandangan baharu tentang mekanisme anti-fibrosis. PLoS SATU. 2013;8:e59617.
69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Lipidomik dan metabolomik bersepadu mendedahkan kesan nefroprotektif dan mekanisme biokimiaRheum rasmi dalam kegagalan buah pinggang kronik. Sci Rep. 2016;6:22151.
70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Kajian lipidomik dan fenotip bersepadu mendedahkan kesan perlindungan dan mekanisme biokimia yang digunakan secara tradisionalAlisma OrientaleJuzepzuk dalam penyakit buah pinggang kronik. Pharmacol Depan. 2018;9:53.
71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC‑Q-TOF/ HSMS/MSEMetabonomik berasaskan untuk perubahan yang disebabkan oleh adenine dalam profil metabolik najis tikus dan kesan campur tangan Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.
72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Aktiviti diuretik etanol dan ekstrak akueus lapisan permukaanPoria koko dalam tikus. J Ethnopharmacol. 2012;144:775–8.
73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Pandangan Metabolomik ke dalam isyarat redoks diaktifkan dan disfungsi metabolisme lipid dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik. Biol Redoks. 2016;10:168–78.
74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Tanda tangan metabolik penyakit buah pinggang kronik pelbagai etiologi pada tikus dan manusia. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.
75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Gabungan fenotip klinikal dan analisis lipidomik mendedahkan kesan penyakit buah pinggang kronik pada metabolisme lipid. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.
76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialisis. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.
77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Ultrasound paru-paru sisi katil dalam penilaian status volum dalam pesakit hemodialisis kronik. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.
78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Penyingkiran produk pengekalan uremik melalui hemodialisis digabungkan dengan kehilangan metabolit penting secara sembarangan. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.
79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Toksin uremik terikat protein daripada mikrobiota usus dan penanda keradangan dalam penyakit buah pinggang kronik. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.
80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. Indoxyl sulfate meningkatkan ekspresi E‑selectin yang disebabkan oleh IL‑1 dalam sel endothelial dalam kecederaan buah pinggang akut oleh laluan ROS/MAPKs/NFκB/AP‑1. Arch Toxicol. 2016;90:2779–92.
81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Mikrobiota usus dalam pesakit pediatrik dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir: kajian Konsortium Nefrologi Pediatrik Midwest. Mikrobiom. 2016;4:50.
82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Analisis PCR masa nyata mikrobiota usus dalam pesakit dialisis peritoneal. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.
83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Peritonitis Enterobacteriaceae yang merumitkan dialisis peritoneal: kajian semula 210 kes berturut-turut. Buah Pinggang Int. 2006;69:1245–52.
84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo
L. Mikrobiota dan metabolom yang dikaitkan dengan immunoglobulin A nefropati (IgAN). PLoS SATU. 2014;9:e99006.
85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Mikrobiota air liur yang dikaitkan dengan nefropati immunoglobulin A. Mikrob Ekol. 2015;70:557–65.
86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro‑Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Adakah terdapat hubungan antara pengambilan diet tryptophan dan tahap plasma indoxyl sulfate dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik pada hemodialisis? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.
87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. Simposium hadapan ISN 2015: Nefropati IgA, mikrobiota usus dan crosstalk usus-buah pinggang. Laporan Antarabangsa Buah Pinggang. 2016;1:189–96.
88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, Jun RP, Shouche YS. Hyperoxaluria membawa kepada disbiosis dan mendorong pengayaan terpilih bagi spesies bakteria yang memetabolisme oksalat dalam batu ginjal berulang. Sci Rep. 2016;6:34712.
89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Analisis kritikal peranan ususOxalobacter formigenesdalam penyakit batu oksalat. BJU Int. 2009;103:18–21.
90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Mikrobiota usus dalam orang dewasa yang sihat: analisis temporal mendedahkan teras individu dan umum dan hubungan dengan gejala usus. PLoS SATU. 2011;6:e23035.
91. Ivanovski O, Drueke TB. Era baru dalam rawatan batu kalsium oksalat? Buah Pinggang Int. 2013;83:998–1000.
92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. Peranan penjajahan Oxalobacter formigenes dalam penyakit batu kalsium oksalat. Buah Pinggang Int. 2013;83:1144–9.
93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Bukti untuk mikrobiom usus yang berbeza dalam pembentuk batu karang berbanding dengan pembentuk bukan batu. Urolithiasis. 2016;44:399–407.
94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Ketoksikan buah pinggang yang disebabkan oleh melamin dimediasi oleh biota mikro usus. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.
95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Dysbiosis usus dikaitkan dengan hipertensi. Hipertensi. 2015;65:1331–40.
96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. Dysbiosis mikrobiota usus menyumbang kepada perkembangan hipertensi. Mikrobiom. 2017;5:14.
97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Peranan mikrobiota gastrousus terhadap kecederaan buah pinggang dan keadaan obes. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.
98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. Pengaruh CKD pada metabolisme mikrob kolon. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.
99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Metabolisme protein diet oleh mikro-biota usus dan akibatnya untuk pesakit penyakit buah pinggang kronik. Mikrobiol Masa Depan. 2013;8:1317–23.
100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Kajian rintis tentang suplemen pemakanan probiotik untuk menggalakkan fungsi buah pinggang yang sihat pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. Adv Ther. 2010;27:634–47.
101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Percubaan terkawal rawak formulasi probiotik khusus terikan (Renadyl) dalam pesakit dialisis. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.
102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Flora mikrob usus yang diubah dan struktur dan fungsi penghalang epitelium terjejas dalam CKD: sifat, mekanisme, akibat dan rawatan yang berpotensi. Pemindahan Dail Nephrol. 2016;31:737–46.
103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Synbiotics mengurangkan kegagalan buah pinggang dengan meningkatkan mikrobiologi usus (SYNERGY): percubaan rawak. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.
104. Lau WL, Kalantar‑Zadeh K, Vaziri ND. Usus adalah sumber keradangan dalam penyakit buah pinggang kronik. Nefron. 2015;130:92–8.
105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiotik: mengapa definisi penting. Curr Opin Bioteknol. 2016;37:1–7.
106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p‑Kepekatan serum kresil sulfat dalam pesakit hemodialisis dikurangkan oleh inulin yang diperkaya oligofruktosa prebiotik. Pemindahan Dail Nephrol. 2010;25:219–24.
107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Diet kanji tahan amilosa yang tinggi memulihkan tekanan oksidatif, keradangan, dan perkembangan penyakit buah pinggang kronik. PLoS SATU. 2014;9:e114881.
108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Pati tahan mengubah mikrobiom usus dan profil metabolomik serentak dengan pemulihan penyakit buah pinggang kronik pada tikus. Am J Physiol Fisiol Renal. 2016;310:F857–71.
109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Kesan peningkatan serat makanan pada tahap plasma zat terlarut yang berasal dari kolon dalam pesakit hemodialisis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.
110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Kesan rawatan sinbiotik jangka pendek pada tahap p-cresol plasma pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik: percubaan klinikal rawak . Nutr Metab Kardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.
111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑LopezGarcia G. Effects daripada gel simbiotik (Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium laktis inulin) mengenai kehadiran dan keterukan gejala gastrousus dalam pesakit hemodialisis. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.
