Konsortium Penyelidikan Kanser Kolorektal Mexico (MEX-CCRC): Etiologi, Diagnosis/Prognosis dan Terapi Inovatif Bahagian 2

4.2.2. Peranan untuk Tindak Balas Kekebalan semasa CRC

Oleh kerana tindak balas imun telah dicadangkan sebagai ciri kanser yang baru muncul [34], penekanan telah diberikan pada peranannya semasa beberapa patologi onkologi, apabila imunoterapi berkembang ke atas beberapa pengawal selia negatif pengaktifan imun (pusat pemeriksaan imun) yang dinyatakan dalam persekitaran mikro tumor yang terkemuka. peranan [35].

Pengaktifan imun merujuk kepada tindak balas sistem imun terhadap rangsangan luar, dan imuniti merujuk kepada rintangan sistem imun manusia. Terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara keduanya.

Dalam keadaan biasa, sistem imun badan akan bertindak balas terhadap faktor eksogen seperti virus dan bakteria yang masuk ke dalam badan, seterusnya melindungi tubuh daripada jangkitan. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah orang, tindak balas sistem imun tidak tepat pada masanya atau cukup kuat, yang akan menyebabkan badan tidak dapat menahan serangan penyakit, yang merupakan manifestasi penurunan imuniti.

Terdapat banyak cara untuk meningkatkan imuniti, antaranya berkait rapat dengan pengaktifan imun. Kajian telah mendapati bahawa tabiat hidup yang baik, diet yang munasabah, dan senaman fizikal yang sesuai semuanya boleh menggalakkan pengaktifan sistem imun, dengan itu meningkatkan imuniti badan.

Pertama sekali, pelarasan tabiat hidup adalah kunci untuk meningkatkan imuniti. Mengekalkan tabiat dan mentaliti kerja dan rehat yang baik boleh mengurangkan ketidakseimbangan endokrin badan, menggalakkan keupayaan pertahanan diri badan terhadap penyakit, dan meningkatkan pengaktifan sistem imun.

Kedua, diet yang munasabah adalah satu lagi faktor penting dalam meningkatkan imuniti. Pemakanan yang seimbang dapat memastikan keperluan tubuh untuk pelbagai nutrien, seterusnya meningkatkan daya tahan tubuh. Pada masa yang sama, pengambilan sederhana makanan yang kaya dengan nutrien antioksida seperti vitamin C dan vitamin E juga boleh membantu menggalakkan pengaktifan sistem imun.

Akhir sekali, senaman fizikal adalah salah satu cara penting untuk meningkatkan imuniti. Senaman yang betul boleh menggalakkan peredaran darah, meningkatkan aktiviti sel imun, dan meningkatkan daya tahan tubuh terhadap penyakit.

Oleh itu, hubungan antara pengaktifan imun dan imuniti adalah sangat rapat. Kita seharusnya menguatkan imuniti diri melalui pemakanan, tabiat hidup, senaman fizikal dan lain-lain, untuk mengelakkan berlakunya penyakit dan mengekalkan badan dan minda yang sihat. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara kerana polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan imuniti sel imun. Kesan bakteria.

Klik suplemen cistanche deserticola

Sebagai sebuah Konsortium, kami berminat untuk menyiasat peranan tindak balas imun dalam CRC; untuk tujuan ini, kami menggunakan model murine CAC.

4.2.3. Faktor Perencatan Penghijrahan Makrofaj (MIF) Merupakan Pengatur Penting bagi Permulaan CRC

Banyak kajian telah memberi tumpuan kepada memahami bagaimana tisu yang meradang menjadi malignan. Antara hipotesis lain, telah dicadangkan bahawa sifat sel imun yang menyusup dan faktor larut yang dirembeskannya, seperti sitokin dan kemokin, adalah faktor kritikal yang boleh mengubah suai sel bersebelahan dengan persekitaran mikro radang [36].

Dalam proses keradangan kronik, seperti IBD, faktor perencatan penghijrahan makrofaj sitokin proinflamasi (MIF) sangat ketara, dan tahapnya dipulihkan sepanjang perkembangan patologi ini [37]. Peningkatan pengeluaran MIF ini telah membawa kepada cadangan bahawa sitokin ini memainkan peranan penting dalam mempromosikan perkembangan CAC [38].

Terdapat bukti bahawa MIF bertindak sebagai kemokin yang memudahkan pengambilan sel imun ke tapak tumor. Contohnya, tikus kalah mati Mif (Mif−/−) yang ditanam dengan garisan sel yang berasal dari CRC CT-26 menghasilkan tumor yang lebih kecil daripada tikus jenis liar. Terutama, walaupun tetikus tidak mempunyai MIF, sel CT-26 yang diimplan boleh menghasilkan sejumlah besar MIF.

Kehadiran MIF dikaitkan dengan peningkatan pengambilan CD8 ditambah sel T ke tapak tumor, dengan itu mewujudkan peranan pengawalseliaan untuk MIF dalam pemerdagangan sel T [39]. Penemuan ini adalah selaras dengan apa yang diperhatikan pada pesakit dengan CRC: mereka yang mempunyai kepekatan MIF yang lebih tinggi dalam tisu penghubung mempunyai kadar kelangsungan hidup lebih lama daripada lima tahun dan kelangsungan hidup yang jauh lebih baik daripada pesakit dengan tahap MIF yang berkurangan [40].

Kerja asal kami mendapati bahawa tikus Mif−/− betina dengan CAC yang disebabkan oleh kimia (tiada implantasi sel tumor) mengembangkan lebih banyak tumor kolon. Walau bagaimanapun, kami mendapati kekerapan makrofaj yang lebih rendah direkrut untuk tumor epitelium usus berbanding tikus jenis liar.

Keputusan ini menyokong bahawa MIF memainkan peranan dalam mengawal perkembangan awal CAC dengan menarik makrofaj kepada tumor, yang merupakan keadaan yang mungkin memihak kepada tindak balas antitumor awal (Rajah 2c) [41].

Penemuan di mana MIF nampaknya mengawal pembangunan CAC dan penemuan di mana MIF mungkin menggalakkan keganasan dan metastasis kelihatan bercanggah. Walau bagaimanapun, percanggahan ini boleh diselesaikan jika pemerhatian ini disahkan dan dilanjutkan pada peringkat pembangunan CAC yang berbeza, menunjukkan sama ada peranan MIF berbeza mengikut perkembangan temporal tumorigenesis.

Kami mencadangkan bahawa MIF boleh menyekat perkembangan CAC pada awal perkembangannya, sementara ia terlibat dalam keganasan dan metastasis jika CAC sudah ditubuhkan. Peranan MIF dalam mempromosikan CAC telah pun dikaji semula [42]. Oleh itu, kami mencadangkan dua peranan untuk MIF semasa pembangunan CAC, dan pada masa ini, kami sedang berusaha untuk menguji hipotesis ini.

4.2.4. Peranan untuk Isyarat STAT (Transduser Isyarat dan Pengaktif Transkripsi) pada Permulaan dan Kemajuan CRC

Sitokin memudahkan komunikasi antara sel imun, sel kanser, dan sel stroma yang tidak berubah di dalam persekitaran mikro tumor. Peranan penting untuk transduser isyarat dan pengaktif protein transkripsi (STAT) dalam memulakan transformasi malignan dan pembentukan tumor telah dilaporkan dalam model eksperimen dan pesakit kanser [43].

Tahap tumor STAT6 terfosforilasi (p-STAT6) telah kerap dikesan dalam kolon pesakit dengan IBD yang boleh dikesan secara klinikal, dan tumor p-STAT6 berkorelasi positif dengan peringkat klinikal dan prognosis buruk CRC manusia [44]. Pengaktifan laluan isyarat STAT6 adalah penting untuk pengambilan sel imun dan memainkan peranan penting dalam permulaan dan perkembangan tumor. Perencatan fungsi STAT6 dalam kolitis atau sel tumor boleh membentangkan strategi baru untuk merawat CRC [45].

Dalam model karsinogenesis kolitis murine, tikus yang kekurangan STAT 6-(Stat6−/−) menunjukkan tumor yang semakin berkurangan dan kurang agresif, yang dikaitkan dengan penurunan dalam mobilisasi monosit radang (CD11b ditambah Ly6Chi) dan granulosit (CD11b). ditambah Ly6G plus ) berbanding dengan haiwan jenis liar. Selain itu, ketiadaan STAT6 juga menjejaskan tahap ekspresi sitokin radang IL-17A dan TNF- [46].

Terutama, kami melaporkan buat kali pertama bahawa STAT6 adalah kritikal untuk induksi sel T pengawalseliaan (Tregs) (CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus ), yang mampu menekan tindak balas antitumor yang dimediasi oleh sel T CD4 plus /CD8 plus dan mengawal peringkat awal CAC [47].

Kami menunjukkan kepentingan keseimbangan sitokin proinflamasi dalam mengawal pembangunan CRC menggunakan tikus kalah mati untuk STAT1 (STAT1 - / -) - laluan isyarat untuk beberapa sitokin proinflamasi - dalam model AOM / DSS CAC, dengan memerhatikan bahawa ia menyukai kerosakan usus yang cepat dan meluas serta peningkatan percambahan sel, yang membawa kepada kemunculan awal tumor [48].

Penemuan ini dikaitkan dengan disregulasi pengambilan sel myeloid oleh IL 17, yang membawa kepada peningkatan pengambilan neutrofil dan, akibatnya, persekitaran mikro radang yang lebih teruk (Rajah 2b) [49]. Oleh itu, laluan isyarat STAT1 dan STAT6 mungkin merupakan sasaran yang berdaya maju untuk campur tangan terapeutik semasa peringkat awal CRC.

Kajian kami telah menekankan bahawa tindak balas yang berkaitan dengan sel T adalah kritikal dalam biologi CRC. Walaupun persekitaran mikro tumor mempengaruhi fungsi sel T, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa mikroorganisma pemastautin memodulasi imuniti perumah dalam CRC. Sebagai contoh, komposisi mikrobiota usus mempengaruhi frekuensi sel lamina propria seperti sel Tregs [50] dan T helper (Th) 17 [51].

Perubahan dalam frekuensi sel Tregs dan Th17 boleh menggalakkan karsinogenesis [52]. Selaras dengan penemuan ini, telah ditunjukkan bahawa ekspresi molekul berkaitan sel T kelas I (CRTAM) pada sel T intraepithelial dan lamina propria adalah penting untuk mengekalkan homeostasis mikrobiota usus, serta tindak balas imun Th17 semasa keradangan. (Rajah 3a) [53]. Selain itu, sekatan tiga kali ganda EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermis), MEK (mitogen-activated protein kinase), dan PD-L1 mendorong overexpression CRTAM dan mempunyai aktiviti antitumor [54].

Mekanisme tepat di mana interaksi antara sistem imun dan mikrobiota tuan rumah menyumbang kepada pembangunan CRC tidak difahami sepenuhnya; oleh itu, mengkaji mekanisme selular dan molekul yang mendasari perkembangan patologi ini adalah sangat penting.

4.2.5. Imunosupresi dalam Model CAC

Kajian terdahulu mencadangkan bahawa sel Treg mendorong persekitaran yang menggalakkan tumor semasa CRC, kerana sampel klinikal daripada darah atau tumor menunjukkan peningkatan paras Treg. Beberapa eksperimen yang dibangunkan dalam CAC dan adenomatous polyposis coli (APC) tikus Min mencadangkan bahawa ablasi sel Treg boleh mendorong tindak balas antitumor; walau bagaimanapun, tindak balas imun hiperinflamasi yang lebih teruk berkembang dalam kedua-dua kes [35,55]. Laporan ini mencadangkan bahawa kedua-dua masa dan jenis sasaran untuk pengurangan sel Treg adalah penting untuk mendorong perlindungan dalam model murine CAC.

Kami mula-mula mengesan bahawa sel Treg mempunyai profil penindas yang meningkat semasa CAC dengan mengekspresikan Tim3, PD1, CD127 dan CD25 secara berlebihan. Kami juga mendapati bahawa sel Treg yang diasingkan daripada tikus CAC kronik menunjukkan peningkatan kapasiti menindas ke atas sel T-CD4 plus dan T-CD8 plus. Akhirnya, semasa langkah awal pembangunan model CAC, kami menggunakan antibodi monoklonal anti-CD25 untuk pengurangan sel Treg, membuktikan bahawa metodologi ini terutamanya mengurangkan sel Treg tetapi tidak mengaktifkan sel T. Apabila sel Treg telah habis buat sementara waktu terdapat pengurangan dalam perkembangan tumor kolon (Rajah 3c) [56].

Di samping itu, kami juga mencadangkan bahawa semasa CRC, terdapat subpopulasi sel T pengawalseliaan yang boleh menjana prognosis yang menggalakkan ke arah pembangunan CRC, bergantung pada ekspresi bersama penanda permukaan, intrasel dan intranuklear yang berbeza, sama ada dalam tumor atau dalam aliran darah [57]. Adalah perlu untuk menganalisis peranan sel Treg semasa pembangunan penuh CRC untuk mentakrifkan kepentingannya dengan lebih baik dalam jenis kanser ini.

Rajah 3. Faktor gaya hidup yang mengurangkan risiko CRC. (a) Diet yang termasuk buah-buahan, biji, dan bijirin penuh kerana diet Mediterranean meningkatkan mikrobiota usus, meningkatkan populasi bakteria anti-radang (anak panah hijau). CRTAM, reseptor lELS, adalah penting dalam mengekalkan homeostasis dalam kolon. Mikrobiom sihat ini mengurangkan risiko IBD. (b) Beberapa sebatian semula jadi seperti ekstrak C. procera atau perencat STAT6 boleh mengurangkan keradangan yang disebabkan oleh IBD. D. hansenitexttract mengurangkan kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh kolitis. (c) Perencatan Treg meningkatkan tindak balas sistem imun oleh limfosit sel T, dan T. crnssiceps produk yang diekskresikan memodulasi beberapa. laluan yang membawa kepada penurunan keradangan (anak panah hijau). (d) Akibatnya, perkembangan tumor berkurangan. Dicipta dengan BioRender.com, diakses pada 27 Jun 2022.

Dalam pendekatan lain, menggunakan tikus yang diubah suai secara genetik yang tidak mempunyai salah satu reseptor induk untuk polarisasi tindak balas imun anti-radang, seperti rantai reseptor interleukin 4 (IL4R), kami memerhatikan tindak balas proinflamasi yang meningkat dan berterusan, mengakibatkan kolon berkurangan. beban tumor [58].

Untuk menunjukkan sama ada makrofaj mempunyai peranan dalam perlindungan ini, kami secara eksklusif menghabiskan reseptor IL-4R dalam makrofaj, yang memaparkan hanya profil klasik M1. Kami mendapati bahawa jumlah polarisasi kepada profil M1 dalam makrofaj mendorong peningkatan tumorigenesis kolon (Rajah 2c) [58]. Keputusan ini sangat mencadangkan bahawa tindak balas imun yang seimbang diperlukan untuk mendorong perlindungan, dengan kewujudan bersama tindak balas pro-radang dan anti-radang.

4.3. Perkembangan Terapi Novel

4.3.1. Terapi Kimia

Walaupun CRC boleh disembuhkan apabila didiagnosis lebih awal, kebanyakan pesakit menerima diagnosis mereka pada peringkat lanjut. Oleh itu, rawatan di peringkat lanjut melibatkan kemoterapi dengan kesan buruk yang teruk. Memandangkan keterukan kemoterapi, terdapat minat yang semakin meningkat dalam membangunkan sebatian baru untuk merawat CRC yang mungkin kurang agresif dengan pesakit [59,60]. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, beberapa kajian telah memberi tumpuan kepada metabolisme dan autophagy dalam kanser untuk membangunkan rawatan yang cekap dan khusus yang mengehadkan kesan sampingan yang teruk dan, akibatnya, meningkatkan prognosis pesakit [61].

4.3.2. Perubatan Tradisional Mexico: Cyrtocarpa procera

Seperti yang dinyatakan di atas, keradangan adalah sebahagian daripada tindak balas imun, yang mungkin merosakkan tisu yang sihat, tetapi apabila ia dikawal dengan secukupnya, ia bermanfaat untuk perumah. Walau bagaimanapun, keradangan kronik kini diiktiraf sebagai meningkatkan risiko kanser dengan ketara. Oleh itu, strategi tertumpu kepada mengurangkan keradangan kronik boleh menghalang atau melambatkan permulaan kanser [62]. Sebagai contoh, dalam model murine kolitis kronik, pemberian ekstrak metanol Cyrtocarpa procera (C. procera), tumbuhan yang digunakan dalam perubatan tradisional Mexico, mengurangkan gejala klinikal yang berkaitan dengan kolitis serta tahap keradangan kronik [ 63].

Sebagai tambahan kepada C. procera, beberapa tumbuhan yang digunakan secara tradisional telah menunjukkan aktiviti sitotoksik dalam talian sel CRC manusia secara in vitro (Rajah 3b) [61]. Dalam kajian lain, rawatan in vivo dengan ekstrak selular yis Debaryomyces hansenii berkesan mengurangkan kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh kolitis yang disebabkan oleh kimia dalam sampel hati murine (Rajah 3b) [64]. Penemuan ini membuka jalan untuk penerokaan berterusan terapi baharu berdasarkan produk semula jadi dan pengenalpastian serta pengasingan molekul yang paling berkesan.

4.3.3. Penempatan semula Dadah

Baru-baru ini, bilangan ubat baru yang menjalani ujian praklinikal telah menurun, menggalakkan penggunaan semula ubat [65]. Sebagai contoh, metformin, ubat yang paling biasa digunakan untuk merawat diabetes jenis 2, telah digunakan secara eksperimen dalam kombinasi dengan ubat antikanser standard, seperti doxorubicin dan natrium oksamat—terapi tiga kali ganda, Tt—untuk merawat CAC. Terapi tiga kali ganda ini meningkatkan manfaat individu atau tunggal setiap ubat kerana, apabila digabungkan, ia dengan ketara menghalang pertumbuhan tumor kolon dan sitokin pro dan anti-radang, walaupun dalam peringkat lanjut tumorigenesis yang berkaitan dengan kolitis (Rajah 4a) [66].

Pendekatan yang berbeza daripada kumpulan kami menggunakan bahan semula jadi dan bukan toksik trimethylglycine, juga dikenali sebagai betaine, telah dinilai sebagai adjuvant anti-radang dan bukan konvensional dengan perencat fosforilasi STAT6 (AS1517499). Terapi gabungan ini meningkatkan kesan 5-FU dalam peringkat lanjut CAC, mengurangkan bilangan tumor dalam kolon melalui induksi apoptosis (Rajah 4b) dan mengurangkan tahap protein yang berkaitan dengan keganasan dalam sel tumor pada peringkat akhir , seperti IL-10, TGF- , IL-17A, SNAIL dan translokasi -catenin pengurangan ke nukleus.

Terapi gabungan ini menggalakkan tindak balas yang lebih ketara kepada 5-FU berbanding terapi individu [67]. Bersama-sama, keputusan ini menunjukkan bahawa menghalang keradangan dengan cara terkawal boleh membantu melawan tumorigenesis yang berkaitan dengan kolitis.

4.3.4. Menyasarkan mikroRNA (miRNA)

MicroRNAs (miRNAs) adalah RNA untai tunggal pendek antara 18 dan 25 nukleotida panjang yang mengambil bahagian dalam proses biologi melalui peraturan negatif transkrip mRNA, yang mempunyai peranan penting dalam fungsi yang berbeza, seperti kanser [68]. Disebabkan penyertaan mereka yang relevan dalam patologi ini, terdapat minat yang semakin meningkat untuk memahami kesan miRNA terhadap perkembangan kanser.

Contohnya, pentadbiran in vitro Tt mendorong apoptosis dan autophagy dengan merendahkan miR-26a dalam garisan sel kanser kolorektal manusia HCT116 (Rajah 4a) [69]; selain itu, miR-26a bertindak sebagai downregulator gen penindas tumor Rb1 dan menggalakkan percambahan sel, metabolisme dan penghijrahan dalam CRC [70]. Oleh itu, miR-26a mungkin merupakan biomarker untuk penyakit ini [71].

Sebaliknya, gabungan ubat ini mengurangkan ekspresi miR-106a dalam sel CRC, mengakibatkan induksi autophagy dan apoptosis seterusnya [72]. Malah jangkitan dengan Entamoeba histolytica mencetuskan apoptosis sel epitelium kolon dengan mendorong miR-643, yang menghalang protein antiapoptotik XIAP [73]. Selaras dengan ini, pembungkaman SOX9 mempotensikan kesan proapoptotik yang dihasilkan oleh perencatan BCL21 dalam garisan sel CRC yang kurang dibezakan [14]. Penemuan ini menunjukkan peranan miRNA dalam mengawal perkembangan tumor dan apoptosis dalam sel kolon.

Sitokin proinflamasi mengaktifkan percambahan sel dan laluan penghijrahan, mewujudkan hubungan antara keradangan dan perkembangan CRC [74]. Beberapa baris bukti menunjukkan bahawa miRNA mengawal laluan yang terlibat dalam isyarat sitokin; dengan cara ini, penyahkawalseliaan miRNA mempunyai peranan penting dalam pembangunan patologi seperti IBD dan CRC [75]. Selaras dengan ini, baru-baru ini, menggunakan pangkalan data, kami mendapati beberapa miRNA dinyatakan secara berbeza dalam tisu kolon yang sihat dan meradang, di mana miR-30b-5p dan miR3065-5p berkorelasi dengan penurunan keseluruhan kelangsungan hidup.

Selain itu, dalam model CAC, kami menemui ungkapan pembezaan miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p dan miR{{ 6}}p (Rajah 2d) dalam tumor berbanding tisu kolon yang meradang atau sihat. Penemuan ini mencadangkan miR-30b-5p dan miR-3065-5p sebagai penanda bio prognostik CRC.

4.3.5. Terapi Sekatan Metabolik: Autophagy

Autophagy ialah proses intrasel yang menghantar makromolekul sitoplasma, protein terkumpul, organel yang rosak, atau patogen untuk pencernaan dalam lisosom, menghasilkan nukleotida tunggal, asid amino, gula, asid lemak, dan ATP untuk digunakan semula dalam sitosol [76]. Proses degradasi ini boleh mengekalkan metabolisme dan kelangsungan hidup sel semasa tekanan dan mengekalkan kualiti dan kuantiti protein dan organel sambil menghapuskan organel dan protein yang rosak [77]. Oleh itu, autophagy boleh mencegah kanser dan keradangan. Dalam CAC, autophagy mengurangkan ROS berlebihan yang dihasilkan semasa tindak balas keradangan, meningkatkan pertahanan antibakteria, dan mengurangkan kebolehtelapan tisu epitelium usus, dengan itu menghalang kolitis dan permulaan CRC [78].

Walau bagaimanapun, walaupun autophagy boleh menyokong penindasan tumor dengan mengurangkan komponen selular yang rosak, ia juga boleh menggalakkan perkembangannya dengan mengawal homeostasis sel stem kanser [77]. Di samping itu, telah dilaporkan bahawa sel stem kanser menyumbang kepada perkembangan kanser dengan meningkatkan bekalan darah ke tumor atau menyokong ketahanan terhadap rawatan; sebelum ini, mekanisme ini telah dikaji secara meluas untuk kanser gastrousus [79].

Hebatnya, dalam CRC, telah dicadangkan bahawa autophagy adalah salah satu faktor kritikal yang menggalakkan rintangan dadah, mengehadkan keberkesanan rawatan [80]. Oleh itu, penemuan di atas telah mendorong usaha untuk terapi baru atau meletakkan semula terapi sedia ada yang menyasarkan autophagy. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa ubat, seperti aspirin, klorokuin, derivatifnya, dan niclosamide, telah menunjukkan sifat antikanser, menghalang laluan -catenin, autophagy, atau kedua-duanya. Rawatan ini dan lain-lain yang menyasarkan mekanisme ini diperincikan di tempat lain [81].

4.3.6. Produk Helminths yang Dikumuhkan

Selain faktor risiko yang dikaitkan dengan tabiat gaya hidup, dianggarkan 25 peratus kanser berkaitan dengan keradangan kronik. Oleh itu, persatuan yang kuat antara keradangan kronik dan kanser telah diiktiraf terutamanya [82]. Sebagai contoh, dalam IBD, pembangunan CRC adalah salah satu punca utama kematian [83], menonjolkan kepentingan memahami penglibatan keradangan dalam persekitaran mikro tumor, yang telah membawa kepada mencadangkan terapi anti-radang yang dikaitkan dengan jangka panjang. tindak balas antitumor [84].

Proses keradangan mungkin merupakan mekanisme yang membolehkan beberapa sel protumoral yang rosak dihapuskan. Walau bagaimanapun, seperti yang dilihat dalam IBD, keradangan kronik menggalakkan tumorigenesis kolon [45]. Dalam kes keradangan kronik, telah dicadangkan bahawa rawatan anti-radang boleh mengurangkan risiko mengembangkan beberapa jenis kanser. Akibatnya, terapi biologi baru memberi tumpuan kepada memodulasi mediator keradangan [85].

Kajian terbaru telah mengkaji keupayaan helminths untuk memodulasi tindak balas keradangan yang lebih teruk [86]. Walau bagaimanapun, peranan jangkitan helminth atau produk mereka dalam mengembangkan kanser kolorektal adalah kontroversi. Pada masa ini, tidak ada kepastian tentang bagaimana imunomodulasi helminth memberi kesan kepada kejadian dan perkembangan CRC. Beberapa sebatian yang berasal dari helminth mempunyai potensi anti-radang, walaupun beberapa jangkitan helminth usus boleh memburukkan lagi perkembangan CAC [87]. Sekurang-kurangnya dua laporan menunjukkan bahawa penjajahan usus Heligmosomoides polygyrus [88] atau jangkitan Trichuris muris kronik [89] boleh menyokong CAC eksperimen. Sebaliknya, prajangkitan langsung dengan helminth Taenia crassiceps mengurangkan bilangan tumor kolon dan akibatnya melambatkan perkembangan kanser dalam model tetikus CAC yang serupa [90].

Selain itu, bukti baru-baru ini daripada eksperimen in vitro menggunakan antigen yang diperolehi daripada H. polygyrus telah mengurangkan proliferasi sel sel murine dan manusia yang diperolehi CRC dengan ketara, yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi p53 dan p21 [91]. Selaras dengan ini, kumpulan penyelidikan kami adalah perintis dalam menunjukkan bahawa produk T. crassiceps (TcES) yang diekskresikan, dan bukannya jangkitan keseluruhan, dikurangkan dalam tumorigenesis kolon vivo sebagai terapi yang disampaikan pada peringkat awal CAC (Rajah 4b). ). Kesan ini nampaknya dimediasi dengan menekan laluan isyarat STAT3 dan NF-κB, yang mencetuskan isyarat proinflamasi dan protumor [92]. Beberapa ciri berfaedah helminths ini telah dibincangkan secara terperinci [93]. Pemerhatian ini memberikan bukti bahawa strategi terapeutik baru untuk memerangi CRC adalah perlu.

5. Penutup

Penemuan kami mendedahkan bahawa gangguan mikrobiota, obesiti, penggunaan oral aditif makanan, dan penyahkawalseliaan isyarat STAT1/6 mungkin merupakan komponen etiologi pembangunan CRC. Kami juga mendapati bahawa sitokin MIF, miR26a, panel miRNA yang dikaitkan dengan peraturan keradangan, dan biopsi cecair yang mengesan mutasi awal boleh menjadi biomarker berpotensi diagnosis dan prognosis CRC.

Antara terapi inovatif, kami telah mencadangkan C. procera, tumbuhan yang digunakan dalam perubatan tradisional Mexico, perencatan STAT6 dalam kombinasi dengan ejen kemoterapeutik standard, penggunaan trimethylglycine dan produk helminth yang dirembeskan yang dikumuhkan sebagai terapi adjuvant alternatif yang mungkin, diberikan. keupayaan mereka untuk mengurangkan keradangan. Secara keseluruhannya, ia telah menyumbang kepada meluaskan pengetahuan tentang genesis dan perkembangan patologi kritikal ini. Tambahan pula, penyelidikan sengit ini juga telah menyumbang kepada latihan dan pembentukan saintis muda untuk memperoleh ijazah yang berbeza seperti sarjana muda, sarjana dan Ph.D., menyumbang dengan cara ini kepada pembangunan kakitangan saintifik di Mexico.

6. Hala Tuju Masa Depan

Pengetahuan asas yang telah kami hasilkan sebagai Mex-CCRC telah membawa kami untuk mencadangkan dua lagi objektif dalam projek kami: pertama untuk menterjemah beberapa penemuan dalam ujian praklinikal ke dalam kajian perintis dalam pesakit Mexico dengan CRC (Rajah 5), dan kedua, untuk mencari peluang untuk berinteraksi dengan organisasi lain yang berminat dalam pencegahan dan penyembuhan CRC.

Di samping itu, kejadian CRC di negara kita semakin meningkat, seperti di seluruh dunia, tetapi dengan perbezaan penting dalam (a) jantina, (b) geografi, dan (c) akses kepada insurans kesihatan. Kami mengenal pasti ini sebagai peluang untuk memacu atau meningkatkan sasaran penyelidikan baharu, strategi diagnostik dan prognostik serta terapi inovatif.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, AA-M. dan MR-S.; penyiasatan, AA-M., IJ-A. dan MR-S.; sumber, AA-M., IJ-A. dan MR-S.; penulisan—penyediaan draf asal, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT dan MR-S.; menulis—menyemak dan menyunting, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV- P., OV-C. dan MR-S.; visualisasi, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT dan MR-S.; penyeliaan, AA-M., YIC dan MR-S.; pentadbiran projek, YIC dan MR-S.; pemerolehan pembiayaan, MR-S. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Kerja ini dibiayai sebahagiannya, oleh National Council of Science and Technology of Mexico (CONACYT), nombor geran (A1-S-10463) dan Program Sokongan untuk Projek Penyelidikan dan Inovasi Teknologi (PAPIIT) -UNAM, nombor geran (IN-217021 dan IN-212722). AA-M. ialah pelajar kedoktoran dari Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) dan beliau telah menerima persekutuan CONACYT 1082892.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:

Perkongsian data tidak berkenaan. Tiada data baharu dicipta atau dianalisis dalam kajian ini.

Penghargaan:

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada mereka yang terlibat secara langsung atau tidak langsung dalam projek ini, termasuk pelajar prasiswazah dan pascasiswazah, juruteknik, dan semua yang membuat kemungkinan pembangunan konsortium ini.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa, Kanser WHO Sepanjang Masa 1990–2020. Tersedia dalam talian: https://gco.iarc.fr/ overtime/en (diakses pada 26 Ogos 2022).

2. Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa, Kanser WHO Esok. Tersedia dalam talian: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (diakses pada 10 September 2022).

3. Lichtenstern, CR; Ngu, RK; Shalapur, S.; Karin, M. Imunoterapi, keradangan dan kanser kolorektal. Sel 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Perkadaran dan bilangan kes kanser dan kematian yang dikaitkan dengan faktor risiko yang berpotensi boleh diubah suai di Amerika Syarikat. CA A Kanser J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terzi'c, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Keradangan dan kanser kolon. Gastroenterologi 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Pengesanan awal kanser kolorektal yang berkaitan dengan kolitis ulseratif. Gastroenterol. Rep. 2018, 6, 83–92. [CrossRef]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin-Biroulet, L. Risiko kanser kolorektal pada pesakit dengan kolitis ulseratif: Meta-analisis kajian kohort berasaskan populasi. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [CrossRef]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Horning, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Mills, M.; Chaib, H.; Ladabaum, U.; et al. Analisis sel tunggal mentakrifkan kontinum keadaan sel dan perubahan komposisi dalam transformasi malignan polip kepada kanser kolorektal. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [CrossRef]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Mikrobiota mukosa polip usus mendedahkan biomarker diduga kanser kolorektal. Sci. Rep. 2018, 8, 13974. [CrossRef]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Kanser kolorektal lanjutan: Cadangan klinikal ESMO untuk diagnosis, rawatan dan susulan. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; Spaander, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Surveillance selepas rawatan kuratif untuk kanser kolorektal. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [CrossRef]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Strategi untuk Pemeriksaan Kanser Kolorektal. Gastroenterologi 2020, 158, 418–432. [CrossRef]

13. Xi, Y.; Xu, P. Beban kanser kolorektal global pada 2020 dan unjuran ke 2040. Transl. Oncol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermúdez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; RomeroQuintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Kemandirian sel dikawal melalui SOX9/BCL2L1 Axis dalam garisan sel kanser kolorektal HCT{12}}. J. Oncol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Kajian komprehensif terapi sasaran untuk kanser kolorektal. Transduksi Isyarat. Sasaran. Di sana. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com