Konsortium Penyelidikan Kanser Kolorektal Mexico (MEX-CCRC): Etiologi, Diagnosis/Prognosis dan Terapi Inovatif Bahagian 1

Abstrak:

Pada tahun 2013, mengiktiraf bahawa Kanser Kolorektal (CRC) adalah penyebab utama kedua kematian akibat kanser di seluruh dunia dan bahawa ia adalah penyakit terabai yang meningkat dengan pesat di Mexico, komuniti penyelidik di Unit Penyelidikan Bioperubatan Facultad de Estudios Superiores Iztacala dari Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) menubuhkan konsortium intramural yang melibatkan kumpulan penyelidik, juruteknik dan pelajar pascasiswazah pelbagai disiplin untuk menyumbang kepada pemahaman patologi ini di Mexico.

Terdapat hubungan rapat antara kanser dan imuniti manusia. Sistem imun manusia ialah satu set proses fisiologi dan biokimia yang kompleks dan sangat selaras, yang boleh melindungi tubuh manusia daripada ancaman jangkitan dan penyakit, dan merupakan salah satu sistem yang paling penting untuk perlindungan diri badan. Tetapi apabila sistem imun kita terjejas, badan kita menjadi lebih terdedah kepada pelbagai jenis penyakit, termasuk kanser.

Dan bagi kebanyakan pesakit kanser, sistem imun mereka sudah terjejas. Oleh itu, meningkatkan imuniti boleh mencegah kanser dan penyakit lain dengan berkesan. Kajian telah menunjukkan bahawa makanan yang kaya dengan buah-buahan, sayur-sayuran, dan bijirin boleh membantu meningkatkan imuniti. Makanan ini mengandungi banyak vitamin, unsur surih, dan nutrien lain, yang membantu meningkatkan daya hidup sel imun, dengan itu meningkatkan daya rintangan badan.

Selain itu, senaman fizikal yang betul juga boleh membantu meningkatkan imuniti. Senaman yang betul boleh menggalakkan peredaran darah, meningkatkan fungsi kardiopulmonari, meningkatkan metabolisme badan, mengurangkan pengumpulan toksin dalam badan, dan dengan itu meningkatkan kecekapan sistem imun.

Paling penting, mengekalkan sikap positif dapat membantu orang ramai menghindari pelbagai penyakit, termasuk kanser. Faktor psikologi mempunyai kesan yang besar terhadapnya. Sikap yang baik boleh menggalakkan operasi normal fungsi badan dan meningkatkan imuniti badan.

Kesimpulannya, meningkatkan imuniti seseorang dapat mencegah penyakit seperti kanser dengan berkesan. Tabiat hidup dan mentaliti yang baik sangat penting untuk kesihatan sistem imun. Oleh itu, kita harus berusaha sedaya upaya untuk mengekalkan diet yang sihat, senaman sederhana, dan sikap positif, untuk meningkatkan imuniti dan melindungi kesihatan kita. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara, kerana abu daging mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, Huang Li, dll. Komponen ini boleh merangsang sistem imun Pelbagai jenis sel dalam sistem, meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat kesihatan cistanche

 
Artikel ini adalah mengenai kerja yang dibangunkan oleh Konsortium Penyelidikan Kanser Kolorektal Mexico (MEX-CCRC): cara Konsortium itu dicipta, ahlinya dan matlamat jangka pendek dan jangka panjangnya. Selain itu, ia adalah naratif pencapaian projek ini. Akhir sekali, kami memikirkan kemungkinan strategi terhadap CRC di Mexico dan membezakan semua data yang dibentangkan dengan strategi antarabangsa lain untuk mencegah dan merawat CRC. Kami percaya bahawa ciri-ciri Konsortium mesti dikekalkan untuk memulakan strategi nasional, dan data yang dilaporkan boleh berguna untuk mewujudkan kerjasama masa depan dengan negara lain di Amerika Latin dan dunia.

Kata kunci:

Konsortium Penyelidikan Kanser Kolorektal Mexico (MEX-CCRC); kanser kolorektal; diagnosis kanser kolorektal; prognosis kanser kolorektal; terapi kanser kolorektal; tindak balas imun antitumor.

1. Masalahnya

CRC menduduki tempat ketiga dalam kejadian dan merupakan penyebab utama kedua kematian akibat kanser di seluruh dunia, dengan lebih daripada 1.9 juta kes dianggarkan untuk 2020 [1]. Kebanyakan ahli epidemiologi menganggap bahawa kes CRC akan mencapai 3.2 juta menjelang 2040 [2].

Di Mexico, kadar kematian CRC telah meningkat setiap tahun sebanyak 2.7 peratus untuk lelaki dan 1.3 peratus untuk wanita [3]. Terutama, rekod kematian yang dikaitkan dengan CRC untuk kedua-dua jantina menunjukkan bahawa dari 1990 hingga 2020, ia meningkat sebanyak 489 peratus . Sesuatu yang serupa berlaku di negara-negara Amerika Latin yang lain (Rajah 1a, b), di mana kejadian dan kematian CRC meningkat dengan cepat disebabkan oleh gaya hidup yang lebih tidak aktif dan tabiat pemakanan yang buruk.

Pada masa yang sama, Amerika Syarikat dan Kanada menggunakan strategi pengesanan saringan awal yang nampaknya membantu membawa kepada keadaan kematian yang stabil oleh CRC. Oleh itu, kualiti pemeriksaan endoskopik serta aplikasi awalnya harus dipertingkatkan di negara-negara Amerika Latin sebagai langkah ke hadapan untuk mengesan CRC pada peringkat awal dan mengurangkan kejadian dan kematiannya.

Walaupun di Mexico pemeriksaan yang betul untuk diagnosis awal dan rawatan CRC yang mencukupi dan tepat pada masanya adalah tanggungjawab sistem penjagaan kesihatan negeri, sokongan penyelidikan untuk penemuan biomarker dan pembangunan terapi baru akan membantu untuk meningkatkan tanggungjawab ini.

Dalam ulasan ini, kami telah meringkaskan penemuan baru-baru ini yang dibuat oleh Mex-CCRC, kumpulan penyelidik Mexico berbilang disiplin yang memberi tumpuan kepada penyelidikan CRC. Matlamat pertama kami adalah untuk memperdalam pemahaman kami tentang tiga aspek penyakit: etiologi, diagnosis dan prognosis, dan terapi di peringkat bioperubatan asas untuk meluaskan pengetahuan tentang penyakit ini.

2. Penciptaan Konsortium

Sekitar tahun 2013, penyelidikan asas dan klinikal mengenai CRC hampir tidak wujud di Mexico. Pencarian literatur selama tiga puluh tahun (1983–2013) mengenai kajian CRC menghasilkan hanya beberapa kertas kerja yang berasal dari Mexico. Kebanyakan laporan kes adalah dari hospital Mexico, dan beberapa kajian penyelidikan asal ditemui. Oleh itu, penyakit yang semakin meningkat dan penting seperti CRC telah memacu kumpulan kami untuk menjana pengetahuan baharu dalam bidang ini.

Oleh itu, sejak 2013, sekumpulan penyelidik telah memutuskan untuk mengusahakan beberapa projek untuk menjelaskan penyelidikan bioperubatan asas mengenai CRC, sekali gus menyatukan MEX-CCRC, yang berusaha untuk membantu memahami mekanisme yang terlibat dalam pembangunan dan kelaziman CRC, daripada faktor risiko kepada kemungkinan terapi baru (Tambahan Rajah S1).

Dalam semakan ini, kami membincangkan sumbangan kami sehingga kini, dan kami menangani beberapa faktor yang berkaitan dengan pembangunan CRC dari sudut pandangan yang berbeza. Kami sedang menceburi kajian dengan pesakit manusia, di mana dalam beberapa kes kami ingin memohon dan/atau mendalami penemuan penyelidikan kami.

3. Latar belakang

Faktor yang menimbulkan CRC adalah berbilang dan boleh menjadi ekstrinsik, seperti gaya hidup, dan intrinsik, seperti pengumpulan tidak dapat dipulihkan mutasi baru, mutasi germanium yang sedia ada, atau keradangan kronik dan berterusan [3].

Walau bagaimanapun, lebih separuh daripada kes dan kematian berkaitan CRC adalah disebabkan oleh faktor risiko yang boleh diubah suai, seperti merokok, diet tinggi dalam makanan yang diproses, pengambilan alkohol, ketidakaktifan fizikal, dan berat badan berlebihan [4]. Di samping itu, keadaan keradangan kronik, yang dicirikan oleh pengambilan berlebihan dan pengaktifan sel-sel sistem imun, seperti penyakit radang usus (IBD), yang termasuk kolitis ulseratif, meningkatkan risiko mengembangkan CRC sebanyak 2–3- kali ganda [ 5–7].

Ia diterima secara meluas bahawa CRC berlaku selepas tisu sihat berkembang menjadi polip prakanser yang boleh menimbulkan ciri tumor malignan CRC. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa mutasi dalam gen APC memulakan 80-90 peratus polip dan tumor CRC [8].

Walau bagaimanapun, laluan tepat yang terlibat dalam transformasi polip-ke-tumor tidak difahami sepenuhnya [9]. Pada permulaan dan peringkat awal CRC, ia adalah asimtomatik; Namun begitu, apabila simptom muncul, kebanyakan pesakit berada pada tahap lanjut penyakit ini, dengan prognosis yang lebih teruk daripada pada peringkat awal.

Kira-kira 25 peratus pesakit didiagnosis dengan CRC pada peringkat lanjutan tempatan, dan hampir 50 peratus akan mengalami metastasis, mengakibatkan kesukaran dalam rawatan dan kematian berkaitan CRC berikutnya [10,11].

Yang penting, di seluruh dunia, kebanyakan program diagnostik adalah berdasarkan pengesanan polip atau tumor dalam kolon [12]. Oleh itu, pengesanan awal dan penyingkiran polip prakanser yang tepat pada masanya menghalang metastasis, mengurangkan kematian, dan meningkatkan prognosis dan kualiti hidup [13].

Rawatan berbeza berdasarkan kemoterapi sitotoksik telah dilaksanakan untuk memerangi CRC dengan menyekat pertumbuhan tumor dan metastasis. Walaupun begitu, kemungkinan kelangsungan hidup pesakit selama lebih daripada lima tahun adalah rendah disebabkan oleh kelaziman rintangan tumor bawaan atau diperolehi, yang berlaku pada kira-kira 90 peratus pesakit dengan kanser metastatik [14,15].

4. Sumbangan Konsortium Penyelidikan Kanser Kolorektal Mexico

4.1. Etiologi

4.1.1. Mikrobiota

Kajian terkini telah memberi tumpuan kepada menilai kesan memanipulasi nutrien dalam diet dan bagaimana mereka mungkin terlibat dalam mencegah dan merawat CRC [16].

Sebagai contoh, keutamaan diet mempengaruhi faktor yang mengubah komposisi mikrobiota tuan rumah [17]. Oleh itu, pengurusan diet dengan memasukkan makanan seperti buah-buahan, bijirin penuh, produk tenusu, dan sayur-sayuran boleh mengurangkan kejadian CRC di seluruh dunia kerana terdapat cukup bukti peranan pencegahannya dalam perkembangan kanser kolon (CAC) yang berkaitan dengan kolitis [18]. Diet Mediterranean termasuk kebanyakan makanan yang disebutkan di atas dan telah dikaitkan dengan penurunan risiko membangunkan CRC (Rajah 2a) [19].

Di satu pihak, analisis mikrobiom usus penderma yang sihat yang mengambil diet Mediterranean mendedahkan bahawa mikrobiota mereka mempunyai peningkatan kelimpahan phyla Verrucomicrobia dan Bacteroidetes, yang memihak kepada persekitaran mikro anti-radang. Sebaliknya, kuantiti filum Firmicutes, Euryarchaeota, dan Fusobacteria yang lebih rendah telah dikesan dalam mikrobiom usus penderma yang sihat ini.

Sebaliknya, pesakit dengan penyakit radang usus (IBD) atau CRC menunjukkan lebih banyak ahli mikrobiota yang menggalakkan persekitaran proinflamasi, termasuk phyla Proteobacteria, Fusobacteria, dan Euryarchaeota. Selain itu, pesakit dengan IBD mempamerkan kelimpahan Firmicutes dan Actinobacteria yang lebih tinggi tetapi kelimpahan Verrucomicrobia yang lebih rendah daripada subjek yang sihat [20].

Tambahan pula, corak komposisi mikrobiota ini adalah serupa pada pesakit dengan kekurangan imunobolehubah biasa, di mana jumlah filum proinflamasi yang lebih tinggi (Firmicutes, Actinobacteria, dan Verrucomicrobia) dikaitkan dengan dysbiosis usus [21]. Penemuan ini menyerlahkan perkaitan tabiat pemakanan dalam hubungan antara sistem imun dan mikrobiota usus.

Rajah 2. Faktor gaya hidup yang meningkatkan risiko membangunkan CRC. (a) Kesan diet yang tidak sihat. termasuk kerosakan langsung kepada sel epitelium, perubahan dalam komposisi mikrobiota usus, dan peningkatan anak panah) dalam bakteria proinflamasi yang membawa kepada dysbiosis. Kesan ini boleh dipertingkatkan oleh titanium dioksida gred makanan (E171). (b) Disbiosis meningkatkan potensi IBD (anak panah merah), seperti kolitis kronik, di mana keradangan kronik merosakkan sel epitelium (anak panah merah). Selain itu, E171 boleh menjejaskan ekspresi gen yang dikaitkan dengan tekanan oksidatif dan laluan pembaikan DNA. Tambahan pula, kekurangan STAT1 awal meningkatkan kerosakan dan percambahan sel kolon. (c) Kesan gabungan proses ini menarik sel imun untuk mengesan dan menghapuskan sel yang berubah (merah)Walau bagaimanapun, kekurangan MIF mengurangkan bilangan makrofaj yang diambil ke tapak, dan E171 boleh menjejaskan tindak balas imun. Kekurangan STAT1 membawa kepada peningkatan penyusupan neutrofil, yang memburukkan lagi keradangan.

Selain itu, kekurangan IL4Ra membawa kepada polarisasi makrofaj M1. meningkatkan keradangan (anak panah merah). d) Mekanisme permulaan dan promosi kanser mungkin termasuk pengesanan berkurangan sel yang diubah oleh konsert perubahan imun (berwarna biru), yang membawa kepada peningkatan percambahan sel dan pertumbuhan tumor, Tambahan pula, dalam peringkat ini, beberapa miRNA dinyatakan secara berbeza (anak panah merah) dan dikaitkan dengan tumorigenesis. Dicipta dengan BioRender.com.diakses pada 27 Jun 2022.

4.1.2. Obesiti

Salah satu faktor risiko utama untuk membangunkan CRC dalam kedua-dua lelaki dan wanita adalah tabiat pemakanan yang, antara perubahan lain, meningkatkan kejadian berat badan berlebihan dan obesiti. Obesiti dianggap sebagai wabak di beberapa negara maju, menjadi penyakit yang membimbangkan kerana ia dikaitkan dengan peningkatan risiko menghidap penyakit kardiovaskular, diabetes, dan beberapa jenis kanser, antaranya CRC menonjol. Walau bagaimanapun, persatuan ini nampaknya lebih kuat di kalangan lelaki [22].

Although a body mass index (BMI) greater than 25 (>25) dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk membangunkan CRC [23,24], telah dilaporkan bahawa kelangsungan hidup pesakit dengan kanser gastrik adalah bebas daripada BMI. Pesakit dengan BMI> 25 mempunyai prognosis dan kadar kelangsungan hidup yang lebih baik daripada mereka yang mempunyai BMI <25, mencadangkan penyertaan mekanisme yang lebih kompleks daripada indeks pemakanan yang berkaitan dengan kematian kanser [25].

Kajian terbaru menunjukkan bahawa berat badan berlebihan dan obesiti boleh membawa kepada CRC disebabkan oleh keadaan keradangan kronik yang disukai oleh adipokin yang tidak terkawal, mediator keradangan, dan faktor lain, seperti penyusupan sel imun [26]. Walau bagaimanapun, hubungan hos dan mikrobiota tidak difahami sepenuhnya.

4.1.3. Ketagihan makanan

Titanium Dioksida Gred Makanan Meningkatkan Pembentukan Tumor dalam Usus Besar.

Titanium dioksida gred makanan (TiO2) ialah campuran zarah mikro dan nano yang digunakan sebagai salah satu bahan tambahan makanan yang paling biasa dalam industri makanan sebagai pewarna untuk sup, keju, sos, dan kedai roti, serta farmaseutikal [27].

Walau bagaimanapun, bahan tambahan makanan ini telah digunakan sebagai pigmen industri, terutamanya dalam cat, selama lebih enam dekad. Baru-baru ini, nanoteknologi telah mengurangkan saiz zarah titanium dioksida, yang membawa kepada penggunaan TiO2 bersaiz nano. Malangnya, zarah bersaiz nano boleh mencapai kawasan saluran pernafasan yang lebih dalam, yang membawa kepada pemindahan aliran darah.

Keradangan yang berterusan dan tekanan oksidatif adalah penyumbang utama kepada perubahan tisu dalam model eksperimen penyedutan. Pada tahun 2009, Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa (IARC) mengklasifikasikan TiO2 (juga dipanggil E171) dalam kumpulan 2B sebagai karsinogen yang mungkin kepada manusia melalui penyedutan. Kemudian, kebimbangan mengenai kesan buruk TiO2 gred makanan tiba serta-merta dalam komuniti penyelidikan.

Konsortium kami menyiasat sama ada pendedahan oral E171 mungkin memburukkan lagi pembentukan tumor kolon menggunakan model murine CAC. Dalam model ini, kita meniru keadaan di mana manusia mungkin mempunyai penyakit usus yang sedia ada yang disebabkan oleh faktor genetik atau gaya hidup di mana diet tinggi lemak atau tinggi karbohidrat mungkin menggalakkan persekitaran proinflamasi yang berkaitan dengan perkembangan tumor kolon (Rajah 2a).

Menggunakan model AOM / DSS CAC, kami menunjukkan bahawa E171 yang diberikan pada dos setara manusia (5 mg / kg / hari) meningkatkan ekspresi penanda perkembangan tumor dalam kolon tikus dengan CRC [28]. Laporan sedemikian adalah bukti pertama E171 sebagai penambah tumor dalam kolon. Kemudian, Bettini dan kumpulannya menunjukkan bahawa pentadbiran E171 selama 100 hari menyebabkan lesi preneoplastik kolon dalam model AOM/DSS [29].

Baru-baru ini, kami menilai penyahkawalseliaan gen, dan kami mendapati bahawa E171 menyebabkan perubahan dalam ekspresi gen yang terlibat dalam tindak balas sistem imun, tekanan oksidatif, dan pembaikan DNA, serta gen yang terlibat dalam perkembangan kanser, seperti CRC [30]. ]. Selain itu, salah satu penemuan utama ialah kerosakan kromosom yang dibuktikan oleh mikronukleus teraruh E171- dalam sel kolon [31].

Berdasarkan bukti yang disebutkan sebelum ini dan dalam kajian tambahan, Agensi Perancis untuk Makanan dan Alam Sekitar dan Keselamatan Kesihatan Pekerjaan (ANSES) mengharamkan bahan tambahan makanan ini pada 2019. Tambahan pula, Pihak Berkuasa Keselamatan Makanan dan Produk Pengguna Belanda (NVWA) menyampaikan pendapat mengenai kemungkinan kesan kesihatan terhadap sistem imun penggunaan TiO2 yang berlebihan. Pada tahun 2020, Pihak Berkuasa Keselamatan Makanan Eropah (EFSA) menunjukkan bahawa E171 mungkin tidak lagi dianggap selamat apabila digunakan sebagai bahan tambahan makanan kerana potensi genotoksiknya.

Kumpulan kami juga menyiasat beberapa kesan buruk lain daripada penggunaan lisan E171, dan kami memerhatikan tingkah laku seperti kebimbangan. Kami mendapati E171 sebagai penambah penyakit hati yang disebabkan oleh diet tinggi lemak [32]. Oleh itu, mekanisme yang mana E171 meningkatkan patologi seperti kanser perlu dijelaskan sepenuhnya.

4.2. Diagnosis dan Prognosis

4.2.1. Pengesanan Awal CRC oleh Biopsi Cecair

Tidak dinafikan, salah satu sebab kritikal peningkatan peningkatan CRC di seluruh dunia ialah kesukaran untuk mengesannya lebih awal dan prosedur yang menyakitkan dan mahal yang tersedia sehingga kini, seperti kolonoskopi, analisis histopatologi dan kajian pengimejan. Namun begitu, teknik ini masih tidak memenuhi keperluan klinikal sepenuhnya kerana kepekaan dan kekhususan yang rendah dalam mengesan tumor kolorektal awal.

Kumpulan kami baru-baru ini mencadangkan menggunakan biopsi cecair untuk mencari DNA bebas (cfDNA) yang beredar dalam plasma darah. Pendekatan ini mungkin membenarkan pengesanan awal dan profil molekul komprehensif CRC dengan pencerobohan minimum pada pesakit. Mengambil kesempatan daripada model CAC murine, pasukan kami melakukan analisis cfDNA untuk mengesan alel dan mutasi patogen yang dikaitkan dengan CRC.

Mutasi pada Ctnnb1 dan Kras dikesan menggunakan cfDNA pada peringkat awal perkembangan tumor kolon, sepadan dengan pembentukan foci crypt menyimpang, perubahan histologi terawal yang dikenal pasti dalam CRC. Perubahan menggunakan cfDNA ini dikesan lebih awal daripada ujian pengimejan microPET/CT. Oleh itu, adalah mungkin untuk mengesan mutasi somatik yang berkaitan dengan CRC pada masa yang sangat awal dengan biopsi cecair; teknik ini boleh meningkatkan diagnosis CRC [33].

For more information:1950477648nn@gmail.com