Metilasi Sebagai Pengatur Utama Penggabungan Tau Dan Kesihatan Neuron dalam Penyakit Alzheimer

Abstrak

Penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, Parkinson dan penyakit Huntington melibatkan pengagregatan yang tidak normal dan pengumpulan agregat protein toksik. Pengubahsuaian pasca translasi (PTM) protein penyebab memainkan peranan penting dalam etiologi penyakit kerana ia boleh melambatkan atau mempercepatkan perkembangan penyakit. Penyakit Alzheimer dikaitkan dengan pengagregatan dan pengumpulan dua agregat protein utama—kusut neurofibrillary intrasel yang terdiri daripada protein Tau yang berkaitan dengan mikrotubulu dan plak Amyloid ekstraselular. Pengubahsuaian selepas terjemahan adalah penting untuk pengawalan fungsi Tau tetapi ketidakseimbangan dalam PTM boleh menyebabkan fungsi dan pengagregatan Tau yang tidak normal. Metilasi Tau adalah salah satu PTM Tau yang penting dalam keadaan fisiologinya. Walau bagaimanapun, tandatangan metilasi pada Tau lysine berubah apabila ia memperoleh bentuk agregat patologi. Metilasi Tau boleh bersaing dengan PTM lain seperti asetilasi dan ubiquitination. Keadaan PTM di tapak ini menentukan nasib protein Tau dari segi fungsi dan kestabilannya. Metilasi global dalam neuron, mikroglia, dan astrosit terlibat dalam pelbagai fungsi selular yang melibatkan peranan mereka dalam peraturan epigenetik ekspresi gen melalui metilasi DNA. Di sini, kita telah membincangkan kesan metilasi pada fungsi Tau dengan cara khusus tapak dan perbincangan silang dengan pengubahsuaian lisin lain. Kami juga telah menghuraikan peranan metilasi dalam aspek epigenetik dan keadaan neurodegeneratif yang berkaitan dengan ketidakseimbangan dalam metabolisme metilasi yang mempengaruhi keadaan metilasi global sel.

Kata kunci

Tau, Metilasi, Methyltransferases, Pengubahsuaian pasca translasi, Epigenetik, Pengagregatan.

Klik di sini untuk mendapatkanapakah kesan Cistanche

Latar belakang

Penyakit Alzheimer dikaitkan dengan salah lipatan sebahagian besar dua protein. Amyloid-peptida terkumpul secara ekstraselular dan dijana oleh pembelahan protein prekursor amiloid (APP) yang berkaitan dengan membran. Tau ialah protein utama yang terlibat dalam penstabilan mikrotubul dalam akson neuron yang membentuk kusut neurofibrillary intraselular (NFTs) [1]. Mikrotubul berfungsi sebagai trek untuk motor molekul kinesin dan dynein untuk menjalankan pengangkutan intraselular serta untuk membersihkan pengumpulan protein toksik. Kepincangan fungsi Tau menyebabkan kecacatan dalam mekanisme pengangkutan ini yang membawa kepada sitotoksisiti dan neurodegenerasi kerana ia boleh merambat dan mendorong ketoksikan dalam sel lain [2-4]. Kekusutan neurofibrillary adalah ciri khas penyakit Alzheimer dan Tauopati neurodegeneratif berkaitan di mana Tau adalah komponen utama [5, 6]. Tau ialah protein yang sangat larut tetapi pengubahsuaian selepas terjemahan yang tidak normal menjejaskan struktur aslinya yang terbentang dan keupayaannya untuk mengaitkan dengan mikrotubul [7-9]. Fungsi dan struktur Tau bergantung pada persekitaran selular serta pengubahsuaian selepas terjemahan [10]. Fosforilasi dianggap sebagai PTM Tau yang penting kerana ia terlibat dalam kedua-dua keadaan fisiologi dan patologi. Fosforilasi diperlukan untuk perkaitan Tau dengan mikrotubul. Walau bagaimanapun, hiperfosforilasi Tau mengakibatkan pemisahannya daripada mikrotubul dan membawa kepada pengagregatan [10-12]. Keadaan fosforilasi Tau pula bergantung pada tahap aktiviti kinase dan keseimbangan antara kinase dan fosfatase dalam neuron [13]. Pemetaan PTM dalam protein Tau yang diperoleh daripada otak pesakit AD telah mendedahkan tapak fosforilasi, yang tidak terdapat dalam keadaan normal [14]. Beberapa tapak patologi utama termasuk AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS402 [9]. Kebanyakan tapak ini terletak dalam kawasan ulangan dan kawasan mengapit (terminal N dan C) Tau. Pengubahsuaian di tapak tertentu berkemungkinan mendorong pengagregatan Tau dengan mengganggu pengagihan cas dan mengubah interaksi intramolekul [15-18]. Keluarga kinase yang berbeza menjalankan fosforilasi Tau. Ini termasuk kinase protein terarah proline seperti GSK-3 , CDK5 dan kinase MAP (kinase protein diaktifkan mitogen); kinase protein tanpa proline seperti CK (kasein kinase), MARK (kinase pengawalseliaan pertalian mikrotubule), PKA (protein kinase A) dan SFK seperti kinase spesifik tyrosine (kinase keluarga Src) [19]. Tahap dan aktiviti kinase ini dinaikkan dalam kes AD dan kebanyakannya didapati disetempatkan bersama dengan NFT. Tau hyperphosphorylation berlaku apabila terdapat peningkatan bersih dalam fosforilasi iaitu terdapat ketidakseimbangan antara fosforilasi dan nyahfosforilasi. Keadaan ini timbul secara amnya disebabkan oleh peningkatan dalam aktiviti kinase bersama-sama dengan perencatan fosfatase protein. PP2A (Protein fosfatase 2A) ialah fosfatase utama sel dengan hampir 70 peratus aktiviti fosfatase selular keseluruhan [20-22]. PP2A dikawal oleh dua mod—metilasi dan tindakan perencat selular endogen yang dipanggil I1 dan I2. Aktiviti PP2A mungkin berkurangan sehingga 50 peratus dalam AD disebabkan oleh hipometilasi atau peningkatan tahap perencatnya [23].

Terutama, terdapat 11 tapak metilasi yang diketahui pada Tau dalam keadaan fisiologi semasa pengagregatan; tahap metilasi dikurangkan. 7 tapak metilasi telah dipetakan dalam Tau hadir sebagai filamen heliks berpasangan (PHFs) [24, 25]. Metilasi di tapak ini berpotensi berkorelasi dengan kejadian fosforilasi pada serin pada motif ini. Terdapat kajian, yang menunjukkan perkaitan Tau fosforilasi (pT181) dengan peningkatan tahap jumlah homosistein dan penurunan S-adenosyl metionin: nisbah homocysteine ​​S-adenosyl dalam cecair serebrospinal (CSF) [26, 27]. Peningkatan tahap homocysteine ​​​​menunjukkan potensi metilasi yang rosak dalam sel. Protein fosfatase 2A (PP2A) berfungsi sebagai enzim aktif dalam keadaan metilasinya yang menunjukkan kesan potensi metilasi menyimpang pada fosforilasi Tau [28–30]. Selain daripada kesan tidak langsung metilasi pada fosforilasi Tau, metilasi mungkin memainkan peranan penting dalam modulasi kecenderungan pengagregatan Tau. Metilasi Tau in-vitro telah didapati mengurangkan kecenderungan pengagregatan Tau tanpa menjejaskan keupayaannya untuk menstabilkan pemasangan mikrotubule. Pempolimeran mikrotubul terhalang hanya dengan kehadiran Tau metilasi pada stoikiometri yang lebih tinggi. Tau Methylated membentuk gentian serupa dengan Tau yang tidak diubahsuai tetapi kecenderungan pengagregatan keseluruhan dan kepekatan kritikal Tau untuk memulakan tindak balas pengagregatan didapati dinaikkan [24].

Metilasi dijalankan oleh kelas enzim yang dipanggil methyltransferases. Metiltransferases kelas II ialah enzim yang mengandungi domain SET yang berfungsi terutamanya sebagai metiltransferase histon [31-33]. Walau bagaimanapun, terdapat methyltransferases dari kelas yang sama seperti G9a dan SUV39, yang mengangkut antara nukleus dan sitoplasma untuk bertindak ke atas protein sitoplasma [34, 35]. Sisa lisin dalam protein boleh tertakluk kepada metilasi, asetilasi, ubiquitination, SUMOylation, dan glycation (Rajah 1) [9, 36, 37]. Salah satu sifat penting pengubahsuaian pasca translasi pada residu lisin ialah kemungkinan persaingan untuk pengubahsuaian tapak tertentu. Keadaan pengubahsuaian boleh menentukan fungsi protein. Terdapat hubungan langsung metilasi dengan pengubahsuaian lisin lain terutamanya asetilasi dan ubiquitination dalam protein Tau [9, 25, 29]. Penghunian sisa lisin tunggal dengan metilasi, asetilasi atau ubiquitination boleh mendorong nasib protein Tau ke arah yang berbeza. Oleh itu, adalah penting untuk mengkaji sifat perbincangan silang yang berlaku di kalangan semua PTM ini untuk lebih memahami mekanisme fungsi Tau dalam kesihatan dan penyakit. Juga, terdapat kemungkinan cross-talk antara metilasi dengan fosforilasi pada motif PHF6 dan PHF6* (VQIINK dan VQIVYK), di mana asetilasi nampaknya memainkan peranan penting seperti yang dicadangkan oleh beberapa kajian [38, 39]. Walau bagaimanapun, penerokaan lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme asas yang terlibat dalam crosstalk antara metilasi dan fosforilasi.

Tau metilasi dalam penyakit Alzheimer

Tau boleh tertakluk kepada mono-metilasi atau di-metilasi, yang menentukan peranan pengawalseliaan mereka, tetapi setakat ini, tri-metilasi belum dilaporkan dalam Tau [9, 24]. Sebagai contoh, tahap metilasi di tapak tertentu adalah berkadar songsang dengan kecenderungan pengagregatan Tau. Metilasi Tau berlaku pada beberapa lisin dan beberapa residu arginin dengan tindakan enzim yang dipanggil lysine methyl transferases atau arginin methyl transferases. Walau bagaimanapun, tidak banyak yang diketahui tentang pemindahan metil yang terlibat dalam pengubahsuaian protein Tau. Terdapat laporan baru-baru ini oleh Bachmann et al., mengenai peranan methyl transferase SETD7 pada mono-metilasi Tau pada K130 dan residu lisin berhampiran K132 dan kepentingannya dalam penyetempatan Tau nuklear [40]. Kebanyakan tapak metilasi terletak di kawasan pengikat mikrotubule Tau [9, 24, 25]. Untuk mengakses peranan metilasi Tau di MTBR, Funk et al., menjalankan ujian pempolimeran tubulin in vitro tanpa adanya Tau dan kehadiran Tau yang dimetilasi secara sintetik atau tidak diubah suai. Telah diperhatikan bahawa metilasi Tau tidak menjejaskan tahap pempolimeran tubulin dalam keadaan metilasinya. Pempolimeran tubulin didapati tertekan hanya dengan Tau mempunyai stoikiometri metilasi yang lebih tinggi. Selanjutnya, kecenderungan pengagregatan Tau didapati dalam hubungan songsang dengan tahap metilasi [24].

Telah dikaji bahawa tahap tapak monometilasi meningkat dengan penuaan serta perkembangan AD. Kumpulan Tau yang larut juga mengandungi tapak arginin metilasi dalam otak normal. Pengetahuan semasa tentang implikasi metilasi Tau dalam AD menunjukkan bahawa metilasi adalah sebahagian daripada Tau normal serta bentuk patologinya sebagai PHFs. Sisa arginin R126, R155, dan R349 diketahui monometilasi dalam Tau normal dan patologi [41]. Metilasi arginin dalam Tau dispekulasi terlibat dalam pengikatan membran Tau dan pengaliran nukleo-sitoplasmanya [42, 43]. Walau bagaimanapun, mekanisme proses ini tidak jelas. Perubahan dalam tandatangan metilasi berlaku dalam AD, yang boleh mengubah daya intramolekul dalam molekul Tau yang mengakibatkan perubahan konformasi setempat. Perubahan dalam konformasi tempatan seterusnya mempengaruhi sifat keterlarutan dan pengikatan. Oleh itu, set PTM menentukan keterlarutan dan kecenderungan pengagregatan Tau. Beberapa tapak fosforilasi dan metilasi di Tau terdapat berdekatan, yang mungkin mengubah kejadian kedua-dua pengubahsuaian. Sebagai contoh, fosforilasi Tau pada S262 didapati berlaku lebih kerap bersama-sama dengan metilasi pada K267 [25]. Di samping itu, Tau bermetilasi berleluasa di kawasan otak yang terjejas yang diperoleh daripada pesakit AD. Lesi Te Tau dalam otak AD telah menunjukkan imunoreaktiviti untuk Tau termetilasi apabila dilabelkan dengan antibodi anti-meK (anti-methylated lysine) [25].

Corak metilasi pada Tau normal dan Tau Terbit PHF memberikan petunjuk penting untuk peranan pengawalseliaannya dalam pengagregatan. Tau normal dalam otak manusia boleh dimono-metilasi atau di-metilasi manakala Tau dalam PHFs hanya dimonometilasi [37]. Terdapat lapan sisa lisin, yang dimetilasi daripada sejumlah sebelas tapak metilasi di Tau. Selain itu, terdapat lebih sedikit tapak metilasi dalam Tau terbitan PHF berbanding Tau biasa. Kehadiran Tau metilasi di sekitar tapak fosforilasi, terutamanya dalam motif KXGS boleh memberikan peranan perlindungan terhadap fosforilasi. Selanjutnya, dua tapak metilasi di K24 dan K44 terletak bersebelahan dengan tapak belahan caspase dan calpain manakala yang lain menghasilkan serpihan, yang terdedah kepada agregat [44-46]. Terdapat kajian terhad mengenai peranan langsung metilasi pada fungsi Tau dan pengagregatan tetapi pengetahuan semasa menunjukkan bahawa ia mungkin mempunyai peranan penting dalam menentukan nasib Tau.

Pil cistanchedanFaedah cistanche

Metilasi sebagai mod peraturan epigenetik dan peranannya dalam penyakit Alzheimer

Dalam keadaan neurodegeneratif, metilasi terlibat bukan sahaja sebagai PTM Tau tetapi juga penting mengenai peranannya dalam peraturan epigenetik dan aspek metabolik. Penyakit Alzheimer dikaitkan dengan banyak perubahan dalam solekan epigenetik sel saraf termasuk neuron, mikroglia, dan astrosit [47-50]. Dalam mikroglia, penambah semangat homolog 2 (EZH2) berfungsi bersama-sama dengan subunit pemangkin kompleks penindasan policomb 2 untuk menjalankan pembungkaman transkrip. Kompleks ini terlibat dalam tri-metilasi pada H3K27 (H3K27me3) [51]. Microglia mengalami perubahan yang kerap dalam solek epigenetik mereka dan menunjukkan perubahan fenotip apabila rangsangan [52]. Telah didapati bahawa mikroglia pra-terdedah dengan ligan LPS atau TLR4 mengalami perubahan yang berbeza dalam solek epigenetik dalam keadaan prima dan tidak prima mereka [51]. Sebaliknya, di bawah keadaan imunosupresi, tahap metilasi pada H3K3Me3 didapati dikurangkan. Dalam sel neuron, CpG hypomethylation pada promoter brca1 (kanser payudara 1) berlaku [53]. Penurunan kawal selia BRCA1 mengakibatkan kecacatan dalam pembaikan pecah DNA rantai dua dan akhirnya membawa kepada kematian neuron (Rajah 2). Peraturan epigenetik ekspresi gen berlaku melalui metilasi dalam dua cara - pengubahsuaian sisa lisin dalam teras histon dan metilasi dinukleotida CpG [54-57]. Walau bagaimanapun, terdapat kejadian metilasi bukan CpG. Kedua-duanya, metilasi pada lisin histon dan metilasi DNA berfungsi untuk tujuan pembungkaman gen dan penindasan transkrip. Kelompok CpG yang dipanggil pulau CpG selalunya terdapat dalam kawasan promoter dan penambah gen. Pulau CpG ini mempunyai sama ada sitosin termetilasi atau terhidroksimetilasi sebagai 5-metil sitosin (5mC) dan 5-metil hidroksi sitosin (5hmC) [58–60]. 5mC dikaitkan dengan penindasan gen manakala penukaran 5mC kepada 5mC mewakili pengaktifan gen [61, 62]. Metilasi pada CpG menghalang pengikatan faktor transkrip seperti Ets-1 serta protein pengikat 5mC hos seperti MeCP2, MBD1, MBD2 dan MBD4, yang berfungsi sebagai penindas transkrip [63]. Selain daripada metilasi DNA di tapak CpG, terdapat juga sejumlah besar tapak CpH (H merujuk kepada A, T, atau C) tapak yang dimetilasi [64, 65].

Terdapat lima jenis pemindahan metil DNA yang terlibat dalam pemindahan kumpulan metil daripada S-adenosyl-L-metionine kepada nukleotida dalam DNA - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b, dan DNMT3L [66, 67]. Daripada DNMT1 ini terutamanya terlibat dalam penyelenggaraan tandatangan metilasi pada DNA. Dalam penyakit Alzheimer, terdapat bukti penurunan tahap 5mC dan DNA methyl transferase 1 (DNMT1) di kawasan otak hippocampal dan temporal [68, 69]. Walau bagaimanapun, dalam kajian lain, peningkatan tahap metilasi DNA dan DNMT telah ditemui dalam korteks hadapan, korteks temporal, dan cerebellum [70-72]. Metilasi DNA ialah mekanisme pengawalseliaan gen yang teguh pada tahap epigenetik, supaya tandatangan metilasi berubah pada lokus gen bergantung pada keadaan selular. Tahap metilasi pulau CpG di kawasan penambah dan promoter telah dikaji dalam AD, yang mencadangkan disregulasi epigenetik dalam penambah gen yang penting untuk kesihatan neuron [73, 74]. Kehilangan metilasi pada CpH pada penambah dan penganjur telah diperhatikan dalam keadaan AD yang mengakibatkan ekspresi gen sasaran dipertingkatkan. Tahap metilasi yang berkurangan pada gen sasaran ini dikaitkan dengan rangsangan berlebihan laluan apoptosis dan keradangan [73-76]. Begitu juga, pengurangan metilasi pada penambah bace1 membawa kepada pengeluaran berlebihan BACE1 yang seterusnya mengakibatkan pengeluaran amiloid [73, 77]. Peningkatan tahap BACE1 juga dikaitkan dengan hipometilasi unsur penambah dalam molekul lekatan sel sindrom Down seperti 1 (DSCAML1). Ini membawa kepada regulasi bace1 yang berlebihan pada peringkat awal AD [73]. Banyak perubahan dalam metilasi penambah terletak pada gen yang mengawal selia ekspresi protein pengawalseliaan kitaran sel seperti kinase yang bergantung kepada cyclin (CDK). Mengurangkan metilasi penambah CDK mengimbangi tahap mereka dan mengganggu peraturan kitaran sel [78-80]. Ini mengakibatkan kemasukan semula kitaran sel neuron secara mendadak yang menjadi abortif kerana kekurangan mekanisme pengawalseliaan yang betul [79]. Ini mengakibatkan promosi kematian neuron dan kehilangan sinaptik yang membawa kepada neurodegenerasi. Kejadian hipometilasi DNA pada penambah dikaitkan dengan pembentukan agregat amiloid pada peringkat awal AD [73].

Terdapat pemerhatian yang bercanggah mengenai tahap metilasi menjadikannya sukar untuk memahami peranan metilasi DNA dalam neurodegenerasi. Oleh itu, kesan metilasi mungkin bergantung bukan sahaja pada tahap tetapi pada lokus metilasi DNA. Corak tersendiri metilasi DNA dan ekspresi gen dikaitkan dengan keadaan fisiologi normal dan keadaan patologi [81-85]. Kajian terperinci tentang tandatangan metilasi khusus AD pada DNA boleh memberikan biomarker penting untuk menilai faktor risiko, perkembangan dan pengesanan AD.

Ekstrak cistanche

Perbincangan silang tentang metilasi Tau dengan PTM lain

PTM ialah mod pengawalseliaan pelbagai proses selular, yang mana mereka sendiri dikawal selia. Set PTM pada protein menghasilkan kod yang menentukan struktur dan fungsinya. Kejadian satu set pelbagai pengubahsuaian atau kebarangkalian satu tapak diubah suai oleh PTM yang berbeza adalah penting untuk fungsi protein dan berbeza mengikut persekitaran selular. Pelbagai residu lisin pada Tau tertakluk kepada lebih daripada satu jenis pengubahsuaian. Sebagai contoh, K180 boleh asetilasi atau metilasi, K254 dan K290 boleh dimetilasi atau di mana-mana, dan K385 boleh dimetilasi atau SUMOylated [9, 36]. Keadaan PTM pada sisa tertentu adalah ciri keadaan berfungsi Tau.

Terdapat bukti untuk kemungkinan perbincangan silang antara metilasi, asetilasi, ubiquitination, dan SUMOylation, dengan satu PTM lebih disukai mengikut syarat. Ubiquitination pada K254 adalah kritikal dalam keadaan fisiologi untuk mengekalkan homeostasis Tau [25, 86]. Dalam AD, tahap metilasi Tau pada K254 melebihi tahap ubiquitination dalam PHFs, menghalang pelepasan agregat Tau oleh sistem proteasomal ubiquitin (UPS) [25]. Walau bagaimanapun, satu lagi residu lisin K290 didapati terdapat di mana-mana dalam Tau agregat manakala dimetilasi dalam keadaan normal [41]. Ubiquitination juga mempunyai kemungkinan cross-talk dengan fosforilasi kerana didapati bahawa ubiquitination Tau dalam PHFs dikaitkan dengan fosforilasi kerana ia mendahului ubiquitination dan penggabungan ke dalam PHFs [87-90]. Begitu juga, asetilasi sebagai PTM terkenal dengan peranannya dalam Tauopathies. Protein Tau sebagai PHF sangat asetilasi dalam keadaan patologi berbanding dengan keadaan fisiologi. Sisa lisin K163, K174, dan K180 mungkin tertakluk kepada asetilasi atau metilasi dalam keadaan patologi dan fisiologi masing-masing [37, 91]. Metilasi berfungsi sebagai fungsi penting dalam kestabilan protein Tau. Mungkin terdapat perbincangan silang antara metilasi Tau dan fosforilasi, di mana kedua-dua tapak bersebelahan. Sebagai contoh, tiga daripada lisin dalam motif KXGS (K259, K290, dan K353) dimetilasi di bawah keadaan fisiologi [24, 37]. Pengubahsuaian lisin pada motif KXGS sangat mengurangkan potensi fosforilasi pada serine bersebelahan yang melibatkan peranan perlindungan metilasi. Walau bagaimanapun, asetilasi lisin pada motif KXGS didapati terdapat dalam PHF dan diketahui meningkatkan hiperfosforilasi Tau [92]. Kebanyakan tapak untuk metilasi terdapat pada kawasan pengikat mikrotubule (MTBR), di mana tiga tapak bertindih dengan ubiquitination [24, 25]. Asetilasi pada K163, K174, dan/atau K180 dilaporkan berlaku dalam vivo, manakala penghunian asetilasi meningkat dengan perkembangan AD. Tapak dalam (K274 dan K280) atau bersebelahan (K259 dan K353) kepada PHF6* dalam MTBR juga didapati asetilasi [9, 37]. SUMOilasi Tau berlaku terutamanya di dua tapak - K340 dan K385, kedua-duanya terletak di kawasan domain berulang Tau [93]. SUMOylation pada K340 diketahui mempunyai kesan patologi kerana ia berkorelasi dengan fosforilasi Tau pada phospho-epitopes ADassociated seperti T231 dan S262 [94]. Walaupun, SUMOylation pada K340 diketahui mempunyai peranan patologi; K385 berfungsi sebagai tapak untuk metilasi dan ubiquitination juga, mencadangkan peranan pentingnya dalam neurodegenerasi. Kemungkinan pengubahsuaian tapak tunggal melalui label PTM yang berbeza (metilasi, asetilasi, dll.) boleh mendorong ke arah nasib protein Tau yang berbeza (Rajah 3). Bukti semasa pelbagai perbincangan silang PTM menunjukkan bahawa persaingan untuk residu lisin boleh mengawal keadaan berfungsi serta perolehan protein Tau.

Peraturan metilasi Tau dan implikasi metaboliknya dalam kesihatan neuron

Status keseluruhan metilasi/demetilasi dalam sel bergantung kepada kumpulan penderma kumpulan metil sejagat iaitu S-adenosyl methionine (SAM) yang diperolehi daripada metionin. SAM, apabila menderma kumpulan metil akan ditukar kepada S-adenosyl homocysteine ​​(SAH), yang seterusnya akan dihidrolisiskan kepada homocysteine ​​dalam tindak balas boleh balik (Rajah 4) [95-97]. Homocysteine ​​boleh ditukar kembali kepada metionin oleh enzim metionin synthase yang memihak kepada potensi metilasi optimum dalam sel atau ditukar kepada sistein dalam tindak balas transsulfurasi menggunakan folat [98, 99]. Oleh itu, nisbah SAM dan SAH adalah penentu penting potensi metilasi di mana tahap yang lebih tinggi daripada yang terakhir mencerminkan metilasi selular yang terganggu [100]. Metabolisme kumpulan metil dalam sel dianggap sebagai faktor kritikal mengenai kesihatan neuron kerana penglibatan metilasi dalam pelbagai proses pengawalseliaan seperti penindasan gen melalui metilasi DNA, peraturan epigenetik melalui pengubahsuaian histon, metabolisme neurotransmitter, peranan dalam sintesis fosfolipid dan pembentukan mielin. [101–108].

Ketidakseimbangan dalam fosforilasi Tau timbul sama ada oleh aktiviti kinase yang berlebihan atau aktiviti fosfatase yang berkurangan. Dalam AD, hiperfosforilasi Tau boleh berlaku jika aktiviti PP2A ditindas tanpa sebarang perubahan aktiviti kinase [109]. Nisbah SAM yang lebih rendah: SAH adalah penting dalam Tauopathies, kerana terdapat hubungan tidak langsung antara metilasi selular yang terganggu dan hiperfosforilasi Tau [110]. Dalam aspek ini, PP2A ialah fosfatase protein penting yang diketahui mengawal keadaan fosforilasi Tau. PP2A terdiri daripada tiga subunit dalam bentuk aktifnya—A, B, dan C [111–113]. Pembentukan enzim aktif dikawal oleh metilasi boleh balik pada terminal C subunit C, yang mengarahkan pembentukan heterotrimer enzim. Juga, metilasi berlaku pada dimer AC, yang telah ditunjukkan untuk mempromosikan pertaliannya untuk subunit B [113]. Oleh itu, metilasi memainkan peranan penting dalam pengaktifan PP2A. SAH yang terbentuk akibat metilasi pengantara SAM menimbulkan homocysteine, yang biasanya ditukar kepada metionin atau boleh dikembalikan kepada SAH dengan mengaitkan dengan adenosin [114]. Faktor risiko tertentu seperti folat (diperlukan untuk tindak balas trans-sulfurasi) atau cobalamin (diperlukan untuk penukaran homocysteine ​​​​kepada kekurangan metionin), tabiat pemakanan, faktor genetik, dll. menggalakkan pengumpulan SAH [97, 115-117]. Pengumpulan SAH menggalakkan hipometilasi keseluruhan yang memihak kepada pengurangan kumpulan SAM penderma metil serta menjadi perencat kompetitif enzim pemindahan metil. Peningkatan homocysteine ​​​​biasanya dianggap sebagai biomarker dalam penyakit vaskular [118-120]. Kecacatan metabolik yang membawa kepada pengumpulan homocysteine ​​diketahui menjejaskan fungsi kognitif melalui pelbagai mekanisme [121, 122]. Homocysteine ​​bertanggungjawab untuk menjejaskan kesihatan neuron melalui tekanan oksidatif, pemendapan amiloid, dan menggalakkan fosforilasi Tau [123-130]. Tahap homocysteine ​​boleh dianggap sebagai faktor risiko dan penanda patologi. Oleh itu, menyasarkan tahap homocysteine ​​​​yang tinggi boleh membantu dalam memeriksa perkembangan AD.

Ringkasan dan hala tuju masa hadapan

Kejadian dan perkembangan penyakit Alzheimer bergantung kepada pelbagai faktor, yang mana, pengubahsuaian selepas terjemahan protein utama memainkan peranan utama. Tau tertakluk kepada sejumlah besar PTM di beberapa tapak dan dari segi PTM Tau, fosforilasi dikaji dengan baik dan didapati mempunyai peranan muktamad dalam perkembangan penyakit. Walau bagaimanapun, peranan metilasi perlu diterokai dan difahami dengan jelas. Di satu pihak, metilasi Tau berfungsi sebagai fungsi perlindungan terhadap pengagregatannya manakala di sisi lain, ia mungkin mempunyai kesan yang merosakkan. Bergantung pada tapak metilasi dan kemungkinan perbincangan silang dan persaingan untuk tapak yang tersedia, kesannya boleh berbeza-beza. Sisa lisin yang boleh tertakluk kepada kedua-dua asetilasi dan metilasi adalah penting mengenai fungsi dan kestabilan Tau kerana asetilasi diketahui dikaitkan dengan Tau agregat. Tau PHFs yang diperoleh daripada otak AD sangat asetilasi di beberapa tapak. Fungsi perlindungan metilasi terhadap pengagregatan Tau boleh dikaitkan dengan metilasi keutamaan tapak tersebut. Walau bagaimanapun, sisa lisin seperti K254 yang boleh tertakluk kepada metilasi dan ubiquitination, membentangkan senario yang berbeza. Dalam kes sedemikian, metilasi boleh menghalang degradasi Tau dan perolehan dalam sel dengan menghalang degradasi proteasomal Tau.

Suplemen cistanche

Peraturan epigenetik ialah aspek penting penyakit Alzheimer kerana tahap ekspresi banyak protein utama seperti APP, BACE1, Presenilins, dan ApoE diketahui berada di bawah peraturan epigenetik. Di sini, peranan metilasi sebagai penindas gen melalui metilasi DNA serta dalam pembentukan semula kromatin melalui pengubahsuaian histon lisin adalah penting. Potensi metilasi keseluruhan sel diperlukan untuk mengawal tahap transkrip gen. Keadaan yang menggalakkan hipometilasi boleh membawa kepada peningkatan tahap transkrip gen dan dengan itu, peningkatan tahap protein. Protein yang secara langsung (APP, Tau, dan Presenilins) atau secara tidak langsung (BACE1 dan pelbagai kinase lain) yang terlibat dalam perkembangan AD dikawal selia mengakibatkan peralihan keseimbangan ke arah perkembangan penyakit. Selanjutnya, enzim yang terlibat dalam fungsi perlindungan seperti PP2A dikawal melalui metilasi. Di bawah metilasi yang berkurangan dalam sel, penindasan PP2A membawa kepada peningkatan tahap fosforilasi dan tidak normal termasuk hiperfosforilasi Tau.

Metilasi terlibat secara langsung dalam peraturan Tau serta mekanisme epigenetik dan keadaan hypomethylated dalam sel adalah salah satu faktor penyebab. Terdapat keseimbangan yang rumit antara tahap penderma kumpulan metil universal SAM dan rakan sejawatannya SAH yang menentukan jumlah potensi metilasi. Ketidakseimbangan metabolisme kumpulan metil mungkin disebabkan oleh faktor intrinsik dan ekstrinsik, mengakibatkan nisbah SAM: SAH yang lebih rendah dan dengan itu mengurangkan potensi metilasi. Dalam kes sedemikian, paras plasma homocysteine ​​sangat tinggi yang telah digunakan sebagai penanda untuk kesihatan jantung untuk masa yang lama. Walau bagaimanapun, tahapnya juga didapati meningkat dalam keadaan neurodegeneratif yang menunjukkan peranan penting metilasi.

Metilasi boleh berfungsi sebagai penindas atau pengaktif ekspresi gen bergantung pada tapak pengubahsuaian histon lisin [131]. Pentadbiran perencat DNMT tertentu boleh membantu mengurangkan keadaan patologi yang timbul daripada hipermetilasi. Keadaan hipoksik dalam neuron kortikal dan hippocampal mengakibatkan peningkatan H3K9Me2 dan penurunan asetilasi H3 pada promoter neprilysin yang membawa kepada downregulation. Tahap neprilysin yang dikurangkan menggalakkan pengumpulan amiloid-plak kerana ia berfungsi sebagai enzim A merendahkan [132]. Diazepinquinazolin-amine derivative-BIX-01294 ialah perencat DNMT yang secara khusus bertindak pada metil transferase G9a [133]. Rawatan BIX-01294 telah dilaporkan untuk menambah keplastikan sinaptik dalam model tikus amyloid [134]. Walau bagaimanapun, kebanyakan perencat atau modulator metilasi seperti decitabine (DAC) dan azacitidine (AZA), adalah tidak spesifik dan menunjukkan kesan luas genom global [135]. Oleh itu, menggunakan perencat atau modulator yang merupakan agen khusus yang boleh berfungsi untuk mengekalkan potensi metilasi adalah wajar untuk mereka bentuk strategi terapeutik.

Tabiat pemakanan dan campur tangan terapeutik boleh membantu memulihkan tahap homosistein normal dan dengan itu potensi metilasi. Memandangkan metilasi terlibat secara langsung sebagai pengubah Tau dan secara tidak langsung sebagai modulator epigenetik pada AD; ia boleh terbukti menjadi sasaran terapeutik yang penting untuk pencegahan penyakit. Penyakit Alzheimer dikaitkan dengan tahap SAM yang lebih rendah seperti yang dilihat dalam otak AD [136, 137]. Dalam AD, perubahan dalam metabolisme satu karbon yang melibatkan metilasi adalah jelas, menghalang potensi metilasi global. Potensi metilasi yang berkurangan seterusnya mengakibatkan hipometilasi keseluruhan. Keadaan hypomethylated dalam neuron dikaitkan dengan pengagregatan Tau, peningkatan ekspresi Presenilin, dan pengumpulan amiloid [138, 139]. Oleh itu, strategi terapeutik yang bertujuan untuk menambah potensi metilasi yang berkurangan dalam neuron mungkin terbukti bermanfaat dalam rawatan AD (Rajah 5). Pentadbiran SAM dalam tikus 3xTg-AD didapati berkesan terhadap patologi amiloid dan Tau dan memperbaiki faktor yang berkaitan dengan iklan seperti kecenderungan genetik dan tekanan oksidatif [140, 141].

Sebatian semula jadi yang mampu memodulasi keadaan metilasi DNA boleh memberikan pendekatan aksesori untuk mengurangkan ciri patologi dalam AD. Contohnya, Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) secara kompetitif menghalang DNMT1 dan menghasilkan ekspresi semula gen yang disenyapkan melalui DNMT1-metilasi pengantara [142–144]. Terdapat molekul kecil lain yang berasal dari semula jadi seperti-naringin, apigenin, luteolin, curcumin, genistein, dll., yang diketahui mempunyai kesan sederhana pada metilasi DNA [144-146].

Rujukan

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Salah lipatan protein dalam penyakit neurodegeneratif. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. Keluarga MAP2/Tau bagi protein berkaitan mikrotubulus. Biol Genom. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Pengangkutan axonal, protein tau, dan neurodegeneration dalam penyakit Alzheimer. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Pembiakan seperti Prion tau yang diubah suai secara pasca translasi dalam penyakit Alzheimer: hipotesis. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau protein dicuit oleh pendamping molekul semasa penyakit Alzheimer. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Laluan Autophagic untuk membersihkan agregat tau dalam penyakit Alzheimer. Sel Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Pengubahsuaian pascatranslasi tunggal dalam domain ulangan pusat Tau4 memberi kesan kepada pengagregatan dan pengikatan tubulinnya. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Tanda tangan pengubahsuaian selepas terjemahan mentakrifkan perubahan dalam tau terlarut yang mengaitkan dengan oligomerisasi dalam otak penyakit Alzheimer peringkat awal. Acta Neuropathol Commun. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Pengubahsuaian selepas terjemahan protein tau: implikasi untuk penyakit Alzheimer. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Penyakit Alzheimer hiperfosforilasi tau mengasingkan tau normal menjadi kusut filamen dan membuka mikrotubul. Nat Med. 1996;2:783–7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Fosforilasi Tau dalam fungsi sel neuron dan disfungsi. J Sel Sci. 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Evolusi fosforilasi tau dan interaksi. Neurosci Penuaan Depan. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Peraturan perkembangan fosforilasi tau, kinase tau, dan fosfatase tau. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforilasi tapak tau yang berbeza semasa perkembangan penyakit Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau hiperfosforilasi protein dan pengagregatan dalam penyakit Alzheimer dan tauopati lain, dan strategi neuroprotektif yang mungkin. Biomolekul. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analisis fosforilasi tau dengan antibodi khusus untuk tapak fosforilasi. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Pemetaan epitope antibodi monoklonal kepada filamen heliks berpasangan penyakit Alzheimer: pengenalpastian tapak fosforilasi dalam protein tau. Biochem J. 1994;301:871–7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. Dalam Simposium Persatuan Biokimia, vol. 67. Portland Press; 2001. ms 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Fosforilasi selular tau oleh GSK-3 beta mempengaruhi ikatan tau kepada mikrotubul dan organisasi mikrotubulu. J Sel Sci. 1996;109:1537–43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforilasi tau protein yang berkaitan dengan mikrotubule dikawal oleh protein fosfatase 2A dalam implikasi otak mamalia untuk degenerasi neurofibrillary dalam penyakit Alzheimer. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Sumbangan protein fosfatase PP1, PP2A, PP2B, dan PP5 kepada peraturan fosforilasi tau. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulasi rangkaian aktin dan fosforilasi tau oleh domain HDAC6 ZnF UBP. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 menjejaskan fosforilasi Tau melalui persatuan dengan subunit pemangkin protein fosfatase 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Metilasi lisin ialah pengubahsuaian endogen selepas terjemahan protein tau dalam otak manusia dan modulator kecenderungan pengagregatan. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Pengubahsuaian dwi protein PHF-tau penyakit Alzheimer oleh metilasi lisin dan ubiquitylation: pendekatan spektrometri jisim. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein phosphatase 2A methyltransferase menghubungkan metabolisme homocysteine ​​dengan tau dan peraturan protein prekursor amiloid. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocysteine ​​meningkatkan tau fosforilasi, pemotongan dan oligomerisasi. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Sisa leucine terminal C metilasi subunit pemangkin PP2A adalah penting untuk pengikatan subunit B pengawalseliaan. Biochem J. 1999;339:241–6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Perbincangan silang antara laluan PI3K-AKT-GSK-3 dan PP2A menentukan tau hiperfosforilasi. Penuaan Neurobiol. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A mengawal fosforilasi tau secara langsung dan juga secara tidak langsung melalui mengaktifkan GSK-3 . J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Metiltransferases protein sebagai kelas sasaran untuk penemuan dadah. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Superfamili protein domain SET: protein lysine methyltransferases. Biol Genom. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET domain protein lysine methyltransferases: struktur, kekhususan, dan pemangkinan. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Sebaliknya P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lysine methyltransferase G9a bertindak pada sasaran bukan histon. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Penyiasatan protein yang bertanggungjawab untuk penubuhan dan pengiktirafan pengubahsuaian lisin yang menonjol; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Pengubahsuaian selepas terjemahan protein tau dalam penyakit Alzheimer. J Transm Neural. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Pengubahsuaian selepas terjemahan protein tau yang diarahkan oleh lisin dalam penyakit Alzheimer dan tauopati yang berkaitan. Depan Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Peranan kritikal asetilasi dalam neurodegenerasi tau-mediated dan defisit kognitif. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Asetilasi tau menghalang degradasinya dan menyumbang kepada tauopati. Neuron. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-monometilasi lisin pengantara banyak terdapat pada Tau nuklear bukan hiperfosforilasi. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau pengubahsuaian pasca terjemahan dalam tikus transgenik protein prekursor amiloid jenis liar dan manusia. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interaksi tau dengan membran plasma neural yang dimediasi oleh domain unjuran terminal amino tau. J Sel Biol. 1995;131:1327–40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sarjan N, Humez S. Nuklear tau, pemain utama dalam perlindungan DNA neuron. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. Penjanaan serpihan neurotoksik 17 kDa: mekanisme alternatif di mana tau menjadi pengantara -amyloid-induced neurodegeneration. J Neurosci. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. Reseptor NMDA mengantara neurotoksisiti yang disebabkan tau oleh calpain dan pengaktifan ERK/MAPK. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Mengaitkan calpain dalam ketoksikan tau-mediated dalam vivo. PLoS SATU. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Peraturan epigenetik fungsi astrocyte dalam neuroinflammation dan neurodegeneration. Biochimica dan Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Perubahan epigenetik dalam penyakit Alzheimer: pengurangan dalam metilasi DNA. Penuaan Neurobiol. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Perbezaan epigenetik dalam neuron kortikal daripada sepasang kembar monozigotik yang tidak sesuai untuk penyakit Alzheimer. PLoS SATU. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Perubahan epigenetik APOE khusus Glia dalam otak penyakit Alzheimer. Otak Re. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetik mengawal keplastikan mikroglia. Neurosci Sel Hadapan. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Penyebuan mikroglial pembentangan antigen dan rangsangan penyesuaian dalam penyakit Alzheimer. Sel Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Analisis metilome khusus neuron mendedahkan peraturan epigenetik dan disfungsi berkaitan tau BRCA1 dalam Penyakit Alzheimer. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Mekanisme epigenetik dalam penyakit neurologi: gen, sindrom, dan terapi. Neurol Lancet. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Mekanisme epigenetik dalam penyakit saraf. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. metilasi DNA dan mekanisme epigenetik. Biofisi Sel. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. Metilasi DNA dan pengubahsuaian histon: bergabung untuk menyenyapkan gen. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Pulau-pulau Orphan CpG mengenal pasti banyak promoter yang dipelihara dalam genom mamalia. Genet PLoS. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Penilaian kelompok tapak pengikat faktor transkripsi tentang penganjur manusia, pulau CpG, dan ekspresi gen. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Hypermethylation DNA promoter—implikasi untuk penyakit Alzheimer. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Perubahan epigenetik dalam perkembangan penyakit Alzheimer. Mech Penuaan Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Pengubahsuaian asid nukleik dengan kepentingan epigenetik. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. metilasi DNA dan sindrom Rett. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Majoriti deoxycytidines metilasi dalam DNA manusia tiada dalam dinukleotida CpG. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888–94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Taburan genomik dan variasi antara sampel metilasi bukan CpG merentas jenis sel manusia. Genet PLoS. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. Metilasi DNA dan penyakit manusia. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. Metilasi DNA dan fungsi asasnya. Neuropsychopharmacology. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Biomarker dan diagnostik epigenetik. Amsterdam: Elsevier; 2016. hlm. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. metilasi DNA dalam penyakit neurodegenerative. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Perbezaan metilasi DNA seluruh genom antara penyakit Alzheimer yang lewat dan kawalan normal secara kognitif dalam korteks hadapan manusia. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Pengubahsuaian epigenetik dalam korteks hadapan daripada penyakit Alzheimer dan pesakit gangguan bipolar. Psikiatri Terjemah. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetik dalam penyakit Alzheimer: tumpuan pada pengubahsuaian DNA. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Disregulasi epigenetik penambah dalam neuron dikaitkan dengan patologi penyakit Alzheimer dan gejala kognitif. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. IP Pogribny, Beland FA. Hypomethylation DNA dalam asal dan patogenesis penyakit manusia. Sel Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. DNA hypomethylation mengganggu fungsi dan survival neuron CNS dalam haiwan selepas bersalin. J Neurosci. 2001;21:788–97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amyloid- mengubah status metilasi DNA gen nasib sel dalam model penyakit Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.

77. PC Kandalepas, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alzheimer's -secretase BACE1 menyetempat ke terminal presinaptik biasa dan ke terminal presinaptik distrofi yang mengelilingi plak amiloid. Acta Neuropathol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Pemulihan pembelajaran dan ingatan dikaitkan dengan pembentukan semula kromatin. alam semula jadi. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Kemasukan semula kitaran sel neuron mengantara perubahan jenis penyakit Alzheimer. Biochimica dan Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Peningkatan aktiviti neuron Cdc2-seperti kinase dalam otak penyakit Alzheimer. Neurosci Res. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Metilom DNA manusia penyakit neurodegeneratif menunjukkan corak epigenomik biasa . Psikiatri Terjemah. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. Metilasi DNA, tangan di belakang penyakit neurodegeneratif. Neurosci Penuaan Depan. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Peranan metilasi DNA dan pengubahsuaian histon dalam penyakit neurodegeneratif: kajian sistematik. PLoS SATU. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Peta metilasi DNA tikus dan otak manusia mengenal pasti gen sasaran dalam penyakit Alzheimer. Otak. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. Metilasi DNA dalam unsur berulang dan penyakit Alzheimer. Kelakuan Otak Immun. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiologi tekanan proteolitik penyakit menyebabkan induksi protein kejutan haba, tau ubiquitination, dan pengambilan ubiquitin kepada agregat tau-positif dalam oligodendrocytes dalam kultur; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Fosforilasi tau dan ciliopathies neurodegenerative. Biochimica dan Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Rolakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Ia mungkin memerlukan keradangan, fosforilasi, dan ubiquitination untuk 'kusut dalam penyakit Alzheimer. Neurodegen Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Pengumpulan τ terfosforilasi tidak normal mendahului pembentukan kusut neurofibrillary dalam penyakit Alzheimer. Otak Re. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Fosforilasi tidak normal tau mendahului ubiquitination dalam patologi neurofibrillary penyakit Alzheimer. Otak Re. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Asetilasi lisin: crosstalk dikodkan dengan pengubahsuaian pascatranslasi yang lain. Sel Mol. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Asetilasi motif KXGS dalam tau ialah penentu kritikal dalam modulasi pengagregatan dan pelepasan tau . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Pengubahsuaian kecil seperti ubiquitin-like (SUMO) bagi protein terungkap asli tau dan -synuclein. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOilasi pada K340 menghalang degradasi tau melalui penyahkawalseliaan fosforilasi dan ubiquitination. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Sifat pengawalseliaan metabolik S-adenosylmethionine dan S-adenosylhomocysteine. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocysteine ​​​​dan lipid: S-adenosyl methionine sebagai perantara utama. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: mengintegrasikan peranan homocysteine ​​​​dan asid folik dalam patobiologi kardiovaskular. Nutrien. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Pandangan baharu tentang peraturan kumpulan metil dan metabolisme homocysteine. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Potensi klinikal ademetionine (S-adenosylmethionine) dalam gangguan neurologi. Dadah. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Peranan histon dan metilasi DNA dalam peraturan gen. Biol Tumbuhan Curr Opin. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. Metilasi DNA dan ekspresi gen. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103. Miller AL. Hubungan metilasi, neurotransmitter, dan antioksidan antara folat dan kemurungan. Alternatif Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Kajian semula kajian terbaru tentang biosintesis dan perkumuhan halusinogen yang dibentuk oleh metilasi neurotransmitter atau bahan yang berkaitan. Lembu Schizophr. 1976;2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Metilasi fosfolipid dan penghantaran isyarat biologi. Sains. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Peranan metilasi phosphatidylethanolamine dalam sintesis phosphatidylcholine oleh hepatosit yang diasingkan daripada tikus kekurangan kolin. FEBS Lett. 1982;145:293–7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Metilasi biologi protein asas myelin: enzimologi dan kepentingan biologi. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Mengurangkan metilasi arginin dan perubahan mielin dalam tikus terdedah arsenik. Neurotoksikologi. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Perencatan protein fosfatase 2A mengatasi tau protein kinase I/glikogen sintase kinase 3 dan perencatan kinase 5 yang bergantung kepada siklik dan mengakibatkan hiperfosforilasi tau dalam hippocampus tikus kelaparan. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stok JB. Metilasi protein fosfatase 2A: hubungan antara homocysteine ​​plasma tinggi dan Penyakit Alzheimer. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Protein fosfatase 2A: keluarga serine/treonine fosfatase yang sangat dikawal selia yang terlibat dalam pertumbuhan sel dan isyarat. Biochem J. 2001;353:417–39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Interaksi molekul antara protein fosfatase 2A, tau, dan mikrotubulus Implikasi untuk pengawalan fosforilasi tau dan pembangunan tauopati. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Metilasi karboksil mengawal fosfoprotein fosfatase 2A dengan mengawal persatuan subunit B pengawalseliaan. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Sintesis enzimatik S-adenosylL-homocysteine ​​daripada adenosin dan homocysteine. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Peningkatan homosistein plasma yang dikaitkan dengan peningkatan selari dalam plasma S-adenosylhomocysteine ​​dan hipometilasi DNA limfosit. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosyl methionine: hubungan antara faktor risiko pemakanan dan genetik untuk neurodegeneration dalam penyakit Alzheimer. J Nutr Kesihatan Penuaan. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folat, vitamin B12, dan S-adenosylmethionine. Klinik Psikiatri. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Homocysteine ​​ialah penanda untuk sindrom metabolik dan aterosklerosis. Sindrom Metab Diabetes. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Ketidakseimbangan homocysteine: penanda metabolik patologi. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocysteine ​​sebagai penanda risiko penyakit kardiovaskular. Berita Med Georgia. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mekanisme neurotoksisiti homosistein dalam penyakit neurodegeneratif dengan rujukan khas kepada demensia. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocysteine: penanda bio dalam penyakit neurodegeneratif. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Pengenalpastian kecacatan kognitif pada orang tua: homocysteine ​​​​adalah penanda awal. Demen Geriatr Cogn Disorder. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Peranan kontroversial homocysteine ​​​​dalam neurologi: dari makmal ke amalan klinikal. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hipotesis: hyperhomocysteinemia ialah penunjuk tekanan oksidan. Hipotesis Med. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocysteine ​​menjejaskan laluan sintase nitrik oksida: peranan dimethylarginine asimetri. Peredaran. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homocysteine ​​​​dan penyakit Alzheimer. Neurol Lancet. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Structure of protein phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine carboxyl methyltransferase terlibat dalam pengawalan aktiviti protein fosfatase 2A. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforilasi filamen heliks berpasangan Alzheimer oleh protein fosfatase-2A dan- 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Kekurangan asid folik dan homocysteine ​​menjejaskan pembaikan DNA dalam neuron hippocampal dan menyedarkannya kepada ketoksikan amiloid dalam model eksperimen penyakit Alzheimer. J Neurosci. 2002;22:1752–62.

131. IC kayu. Sumbangan dan potensi terapeutik pengubahsuaian epigenetik dalam penyakit Alzheimer. Neurosci hadapan. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hypoxia-induced down-regulation of neprilysin oleh pengubahsuaian histon dalam neuron kortikal dan hippocampal primer tikus. PLoS SATU. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Pembalikan H3K9me2 oleh perencat molekul kecil untuk metiltransferase histon G9a. Sel Mol. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Regulasi epigenetik oleh kompleks G9a/GLP memperbaiki defisit amiloid-beta 1–42 dalam keplastikan jangka panjang dan penandaan/penangkapan sinaptik dalam neuron piramid hippocampal. Sel Penuaan. 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Demetilasi DNA khusus tapak sebagai sasaran berpotensi untuk terapi epigenetik kanser. Wawasan Epigenetik. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Tahap S-adenosylmethionine otak menurun dengan teruk dalam penyakit Alzheimer. J Neurochem. 1996;67:1328–31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenosylmethionine berkurangan dalam cecair serebrospinal pesakit dengan penyakit Alzheimer. Neurodegen Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Kekurangan vitamin B mendorong hiperhomocysteinemia dan otak S-adenosylhomocysteine, menghabiskan otak S-adenosylmethionine, dan meningkatkan PS1 dan Ekspresi BACE dan pemendapan amiloid pada tikus. Neurosci Sel Mol. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenosylmethionine dan superoxide dismutase 1 secara sinergi menentang perkembangan ciri penyakit Alzheimer dalam Tikus TgCRND8. Antioksidan. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosyl methionine: agen terapeutik semulajadi yang berkesan terhadap pelbagai ciri dan faktor risiko yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Suplemen diet dengan S-adenosyl methionine melambatkan patologi amyloid- dan tau dalam tikus 3xTgAD. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Mekanisme epigenetik dan genetik menyumbang kepada perencatan telomerase oleh EGCG. J Sel Biokim. 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Kesan polifenol teh hijau pada status metilasi gen RECK dan pencerobohan sel kanser dalam karsinoma sel skuamosa mulut sel. Br J Kanser. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mekanisme perencatan DNA methyltransferases oleh katekin teh dan bioflavonoid. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenol pemakanan boleh menjejaskan metilasi DNA. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. metilasi DNA dan flavonoid dalam kanser genitouriner. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 dan Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Kumpulan Neurobiologi, Bahagian Sains Biokimia, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.

2. Akademi Penyelidikan Saintifik dan Inovatif (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.