Intervensi Metabolik dalam Kekebalan Tumor: Fokus Pada Perencat Dwi Laluan​

Ringkasan ringkas:

Pengaturcaraan semula metabolik adalah salah satu daripada perubahan metabolik yang paling ketara pada tumor dan sel imun. Selain itu, laluan isyarat berkaitan metabolik, seperti phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks), sasaran mamalia rapamycin (mTOR), boleh mendorong pertumbuhan, percambahan dan angiogenesis sel tumor. Oleh itu, menghalang laluan metabolik ini boleh dianggap sebagai strategi terapeutik yang berpotensi dalam keganasan manusia. Sebaliknya, menurut kajian terdahulu, menghalang farmakologi laluan metabolik menggunakan perencat dwi-laluan boleh menghalang pertumbuhan dan perkembangan tumor dengan ketara, lebih daripada menekan setiap laluan secara berasingan. Kajian ini bertujuan untuk meringkaskan intervensi metabolik terkini oleh perencat laluan dwi dan membincangkan pencapaian dan batasan taktik terapeutik ini.

Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor

Abstrak:

Metabolisme tumor dan sel imun dalam persekitaran mikro tumor (TME) boleh menjejaskan nasib kanser dan tindak balas imun. Pengaturcaraan semula metabolik boleh berlaku berikutan pengaktifan laluan isyarat berkaitan metabolik, seperti phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks) dan sasaran mamalia rapamycin (mTOR). Selain itu, pelbagai metabolit imunosupresif yang berasal dari tumor berikutan pengaturcaraan semula metabolik juga mempengaruhi tindak balas imun antitumor. Bukti menunjukkan bahawa campur tangan dalam laluan metabolik tumor atau sel imun boleh menjadi pilihan rawatan yang menarik dan baru untuk kanser. Sebagai contoh, mentadbir perencat pelbagai laluan isyarat, seperti phosphoinositide 3-kinase (PI3Ks), boleh meningkatkan tindak balas imun antitumor pengantaraan sel T. Walau bagaimanapun, perencat dua laluan boleh menyekat pertumbuhan tumor dengan ketara lebih daripada menghalang setiap laluan secara berasingan. Kajian ini membincangkan intervensi metabolik terkini oleh perencat laluan dwi serta kebaikan dan keburukan pendekatan terapeutik ini.

Kata kunci:

campur tangan metabolik; perencat dwi; pengaturcaraan semula metabolik; terapi kanser

1. Pengenalan

Proses metabolik mengubah nutrien kepada molekul yang dipanggil metabolit melalui rangkaian tindak balas biokimia yang kompleks, menjana tenaga, kesetaraan redoks, dan makromolekul, seperti RNA, DNA, protein, dan lipid yang penting untuk fungsi sel dan kelangsungan hidup [1,2]. Glikolisis sitosol dalam keadaan anaerobik dan fosforilasi oksidatif mitokondria di bawah keadaan aerobik adalah sumber tenaga untuk sel normal, masing-masing [3]. Sebaliknya, menurut "kesan Warburg", sel-sel kanser ingin mendapatkan tenaga melalui glikolisis sitosol daripada fosforilasi oksidatif, walaupun dalam keadaan aerobik [4,5]. Selepas pengaktifan glikolisis, sel tumor glikolitik menghasilkan laktat, yang dianggap sebagai bahan api bertenaga untuk sel tumor oksidatif. Pengangkut monokarboksilat (MCTs) memangkinkan pengangkutan berkaitan proton laktat dan monokarboksilat lain merentasi membran sel [6] (Rajah 1). Justifikasi untuk kecenderungan sel tumor ini adalah percambahannya yang tidak terkawal dan keperluan untuk bekalan ATP yang cepat yang hanya boleh diakses melalui glikolisis [7,8]. Sebaliknya, pelbagai laluan metabolisme utama boleh diselaraskan dalam sel tumor [1]. Menurut pengetahuan yang ada, tindak balas imun dikaitkan dengan perubahan ketara dalam metabolisme tisu, seperti kekurangan nutrien, penggunaan oksigen, dan penjanaan oksigen reaktif dan perantaraan nitrogen [9-11].

Rajah 1. Kesan Warburg. Kebanyakan sel tumor menghasilkan tenaga, terutamanya melalui glikolisis dalam sitosol, menghasilkan asid laktik walaupun dengan kehadiran oksigen. MCT memangkinkan pengangkutan berkaitan proton laktat yang dihasilkan merentasi membran sel. Sebaliknya, sel normal menggunakan fosforilasi oksidatif dalam mitokondria untuk menghasilkan tenaga dalam keadaan aerobik.

Selain itu, dalam TME, banyak metabolit boleh menjejaskan pembezaan sel imun dan fungsi effector [12]. Walau bagaimanapun, dalam TME, sentiasa ada persaingan sengit antara sel imun dan tumor untuk mengambil nutrien, dan sel tumor biasanya memenangi persaingan ini kerana kuasa proliferatif dan ciri agresif mereka [13]. Sejajar dengan itu, campur tangan metabolik mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang berpotensi untuk merawat keganasan. Telah didedahkan bahawa pelbagai laluan isyarat, seperti mitogen-activated protein kinase (MAPK), AMP-activated protein kinase (AMPK), mamalia sasaran rapamycin (mTOR), hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras dan reseptor insulin terlibat dalam metabolisme sel. Menariknya, laluan dan peraturan silang ini boleh menjejaskan pertumbuhan tumor dan imuniti pengantaraan sel T [14,15]. Dalam hal ini, beberapa kajian menunjukkan bahawa campur tangan farmakologi menggunakan pelbagai perencat laluan ini boleh menentukan kecergasan metabolik sel T dan kegigihan sel imun ini [16]. Sebagai contoh, analog sirolimus seperti perencat mTOR kini sedang dikaji dalam ujian klinikal fasa II dan III kerana disfungsi isyarat mTOR mendorong percambahan selular dan telah dikaitkan dengan pelbagai keganasan manusia [17]. Walau bagaimanapun, di sebalik faedah kaedah terapeutik ini, menggunakan perencat ini boleh menyebabkan reaksi buruk seperti nefrotoksisiti dan peningkatan risiko jangkitan yang memerlukan pemantauan teliti terhadap rawatan [18]. PI3K ialah pengantara penting pertumbuhan sel tumor, percambahan dan kelangsungan hidup kerana PI3K alpha (PI3KA) yang terlalu aktif berikutan mutasi tumor adalah penting untuk isyarat hiliran reseptor tirosin. Data ini menunjukkan bahawa pemberian perencat PI3KA terpilih mungkin merupakan agen terapeutik yang menarik dalam rawatan kanser. MTOR ialah kinase hiliran PI3K yang penting dalam pertumbuhan sel dan metabolisme. Oleh itu, perencatan mTOR bermanfaat dalam tetapan klinikal untuk beberapa jenis kanser [19].

Tambahan pula, perencat laluan dwi boleh menjadi lebih cekap daripada mengawal laluan metabolik secara berasingan. Perencatan serentak glikolisis dan fosforilasi oksidatif, serta PI3K/AKT/mTOR dan laluan lain dan melibatkan molekul dengan perencat dwi, ​​menunjukkan bahawa strategi ini berkesan dalam kebanyakan kes dan membantu menghalang pertumbuhan dan perkembangan tumor [20-23]. ]. Walau bagaimanapun, tindak balas terhadap rawatan ini boleh berbeza dalam kanser yang berbeza. Kajian ini meringkaskan metabolisme tumor dan sel imun dan kesannya terhadap satu sama lain. Tambahan pula, laluan isyarat kritikal yang terlibat dalam tumor dan metabolisme sel imun, campur tangan terapeutik yang berkaitan dengan perencat dwi tetapi bukan perencatan dwi laluan metabolik dengan rejimen gabungan, dan kelebihan dan kekurangan perencat dwi ini dibincangkan.

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

2. Metabolisme Tumor dan Sel Imun

2.1. Sel Tumor

Oleh kerana kadar percambahan sel tumor yang tinggi, tidak kira sama ada keadaannya adalah aerobik atau anaerobik, glikolisis sitosol adalah kaedah pilihan untuk menyediakan ATP kepada pertumbuhan mereka [24]. Penyelidik telah menunjukkan bahawa sel tumor menjana piruvat di bawah keadaan hipoksik melalui laluan glikolisis, menghasilkan asid laktik oleh piruvat kinase jenis M2 dan bukannya memasuki pemfosforilasi oksidatif mitokondria dan pembentukan asetil CoA [25]. Sel-sel tumor juga menjana makromolekul biologi untuk mereplikasi diri mereka menggunakan metabolisme serin dan laluan pentosa fosfat (PPP) [26,27]. Keadaan persekitaran dan kepekatan nutrien untuk sel tumor menentukan laluan dan makromolekul yang mereka gunakan untuk mencari keadaan optimum untuk pertumbuhan dan perkembangannya. Oleh itu, sebagai tambahan kepada penguraian glukosa, sel tumor boleh menggunakan makromolekul lain, seperti asid amino, lipid, dan asid lemak, untuk menghasilkan tenaga dan berkembang [28-30].

Menariknya, apabila kepekatan glukosa atau glutamin adalah rendah (kekurangan nutrien), sel-sel tumor mendorong c-Myc untuk menggalakkan kemandirian mereka melalui pengawalan ekspresi enzim metabolik dalam laluan sintesis serine, termasuk phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1). ), fosfoserin fosfatase (PSPH), mengaktifkan sintesis serin de novo dan memelihara homeostasis redoks [31]. Selain itu, di bawah keadaan kekurangan nutrien, sel tumor dapat menggunakan asetoasetat untuk menghasilkan asetil-KoA dan asid lemak, yang menjamin kelangsungan hidup mereka [32-34]. Penguraian badan keton oleh sel tumor juga menghasilkan metabolit yang boleh memasuki kitaran asid trikarboksilik (TCA), menyediakan ATP untuk kelangsungan hidup mereka [30]. Penangkapan kitaran sel, autophagy, anoikis, dan entosis adalah empat bentuk kelangsungan hidup bebas berlabuh [35]. Baru-baru ini penyiasatan melaporkan bahawa sel-sel tumor mengutamakan metabolisme tenaga TCA yang berasal dari glutamin berbanding glikolisis untuk menyokong ATP dan menindas tekanan oksidatif yang dipertingkatkan dengan berinteraksi dengan sistein, memelihara kelangsungan hidup yang bebas berlabuh [36]. Penemuan ini menunjukkan bahawa bergantung kepada keadaan berbeza yang mengawal TME, sel-sel tumor secara bijak boleh menyediakan tenaga yang diperlukan mereka melalui pengaturcaraan semula metabolik dan menggunakan laluan yang berbeza untuk memanjangkan kelangsungan hidup mereka.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Sel Imun

Secara umum, penggunaan tenaga dalam sel imun adalah berbeza dalam keadaan aktif dan tidak aktif. Selain itu, seperti sel kanser, sel imun juga menggunakan laluan metabolik yang disebutkan dalam bahagian sebelumnya [37]. Corak metabolik yang berbeza boleh menjejaskan pembezaan sel imun. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa makrofaj M1, neutrofil teraktif, dan inducible nitric oxide synthase (iNOS)--expressed dendritic cell (DCs) terutamanya menggunakan glikolisis untuk bekalan tenaga mereka [38]. Dalam keadaan rehat, DC lebih suka menggunakan fosforilasi oksidatif untuk bekalan tenaga, tetapi pengaktifan sel-sel ini dikaitkan dengan peningkatan glikolisis dan perubahan metabolisme lipid, yang menjejaskan fungsi mereka [39,40]. Tambahan pula, neutrofil menggunakan laluan pentosa fosfat dan glikolisis aerobik, dan glikolisis terlibat dalam mengawal selia beberapa fungsi neutrofil, seperti chemotaxis dan letusan pernafasan [41].

Sel T memainkan peranan unik dalam pertahanan anti-tumor di kalangan sel imun, dan menurut pelbagai isyarat persekitaran mikro, fenotip mereka berbeza secara metabolik daripada sel imun yang lain. Bukti menunjukkan bahawa corak metabolik sel T naif dan ingatan berada dalam mod pengambilan nutrien asas, kadar glikolisis menurun, percambahan berada dalam keadaan minimum, dan bekalan ATP bergantung terutamanya kepada fosforilasi oksidatif [42]. Dalam keadaan patologi seperti kanser, sel T naif perlu membezakan sel T efektor untuk mempertahankan sel tumor, yang memerlukan perubahan metabolik dan peningkatan percambahan. Perubahan metabolik ini memperhebatkan penyerapan nutrien dan kadar glikolisis dan meningkatkan sintesis makromolekul penting, seperti nukleotida, protein, dan lipid. Serentak dengan perubahan metabolik ini, penggunaan oksigen mitokondria dipekatkan, mendorong percambahan sel T effector [2].

Sebaliknya, sel T pengawalseliaan (Tregs) dan makrofaj M2 terutamanya menggunakan fosforilasi oksidatif daripada pengoksidaan asid lemak (FAO) untuk menyediakan tenaga yang mereka perlukan [43]. Sel B ialah sel imun lain yang terlibat dalam imuniti humeral. Telah dilaporkan bahawa sel B yang diaktifkan lebih suka menggunakan glikolisis. Walau bagaimanapun, berikutan pengaktifan sel B oleh lipopolysaccharide (LPS) atau antigen lain, metabolisme mitokondria dan glikolisis dirangsang dalam sel-sel ini [44,45]. Baru-baru ini, telah didedahkan bahawa upregulasi onkogen c-Myc dan peningkatan glikolisis adalah penting untuk menjana sel B pengawalseliaan berfungsi (Bregs) [46].

2.3. Persaingan Pemakanan antara Sel Tumor dan Sel Sistem Imun

Cabaran penting untuk tindak balas imun antitumor ialah persaingan antara sel tumor dan sel imun untuk mengambil glukosa, asid amino, asid lemak, faktor pertumbuhan dan metabolit lain dalam TME. Ekspresi pengangkut yang berkaitan pada permukaan sel ini juga boleh mempengaruhi nasib tumor dan tindak balas sistem imun [13]. Nutrien paling kritikal yang digunakan dan diserap oleh sel tumor ialah glukosa, yang juga berfungsi sebagai bahan tenaga penting untuk pembezaan, pengaktifan, dan fungsi sel imun yang menyusup dalam TME, seperti limfosit penyusupan tumor (TILs) [47-49]. ]. Pengambilan glukosa yang kompetitif oleh sel-sel tumor untuk menekan fungsi TIL adalah salah satu mekanisme pelepasan tumor dan imunosupresif kanser [50]. Selain itu, peningkatan aktiviti glikolitik sel tumor, dan metabolit yang dihasilkan, seperti laktat, boleh menyekat penggunaan glukosa oleh TIL, keletihan mereka, dan merosakkan fungsi mereka [51,52]. Selain itu, heterogenisiti tumor, keasidan tinggi, hipoksia, dan kepekatan tinggi laktat dan ROS dalam TME merangsang pelepasan imun dan perkembangan kanser [52]. Akibatnya, menyasarkan pelbagai laluan metabolik yang terlibat yang mempengaruhi tindak balas antitumor pengantara sel T boleh menjadi pendekatan yang berpotensi untuk mengatasi kesan merosakkan persaingan metabolik antara sel imun dan tumor [53] (Rajah 2).

Rajah 2. Persaingan metabolik antara sel kanser dan sel imun dalam TME. Terdapat persaingan antara sel tumor dan sel imun untuk mengambil glukosa, asid amino, asid lemak, faktor pertumbuhan dan metabolit lain dalam TME. Nutrien paling kritikal yang digunakan dan diserap oleh sel tumor ialah glukosa, yang juga berfungsi sebagai bahan tenaga penting untuk pembezaan, pengaktifan dan fungsi sel imun yang menyusup dalam TME, seperti TIL. Pengambilan glukosa yang kompetitif oleh sel tumor untuk menyekat fungsi TIL. Peningkatan aktiviti glikolitik sel tumor, dan metabolit yang dihasilkan, seperti laktat, boleh menyekat penggunaan glukosa oleh TIL, dan keletihannya

3. Laluan Metabolik Paling Penting dalam Kanser dan Intervensi Terapeutik

3.1. Laluan PI3K/AKT/mTOR

PI3K dikenali sebagai kumpulan kinase lipid berkaitan membran plasma. Kinase ini terdiri daripada p55 (kawal selia), p110 (pemangkin), dan p85 (kawal selia) subunit [54]. PI3K dikategorikan kepada kelas PI3KI, PI3KII, dan PI3KIII berdasarkan pelbagai struktur dan substrat [55]. Subunit pengawalseliaan p85 boleh mengikat dan menyepadukan isyarat daripada protein kinase C (PKC), reseptor berkaitan tyrosine kinase, reseptor hormon, Src homology 2 domain yang mengandungi protein tyrosine phosphatase 1 (SHP1), Src, Ras, Rac, dan Rho yang bermutasi, mengaktifkan subunit pemangkin p110 dan molekul hiliran lain [56]. Menstabilkan subunit p110 bergantung pada dimerisasinya dengan subunit p85. Sebagai rangsangan ekstraselular, hormon, sitokin, dan faktor pertumbuhan mengaktifkan PI3K dalam keadaan normal dan fisiologi [57]. PI3K yang diaktifkan mendorong fosforilasi fosfatidillinositol 4,5-bifosfat untuk menghasilkan fosfatidillinositol 3,4,5-trisfosfat (PIP3), merangsang kinase hiliran, seperti AKT dan 3-kinase protein yang bergantung kepada fosfoinositide -1 (PDK1), dan mendorong pertumbuhan sel dan laluan survival sel [58,59]. Telah didedahkan bahawa fosfatase dan tensin homolog (PTEN) mengawal laluan PI3K melalui defosforilasi PIP3 kepada PIP2, menghalang pengaktifan kinase hiliran [56].

Salah satu pengesan isyarat PI3K hiliran terkemuka ialah mTOR, kinase protein serin/treonin yang mengawal pertumbuhan sel, percambahan dan metabolisme [60,61]. Berdasarkan pengetahuan yang ada, kompleks mTOR 1 (mTORC1) dan kompleks mTOR 2 (mTORC2) ialah dua struktur mTOR. Kompleks ini mempunyai fungsi yang berbeza; contohnya, mTORC1 mendorong anabolisme sel dengan menggalakkan sintesis asid nukleik dan protein sambil menghalang proses pengantara katabolisme sel seperti autophagy. Sebaliknya, mTORC2 mendorong pengambilan glutamin melalui mengaktifkan kinase AGC, mengakibatkan peraturan pengangkut permukaan sel glutamin [60]. Tambahan pula, mTORC1 mendorong sintesis glutamin dengan mengawal selia glutamat dehidrogenase (GDH) secara positif dan menekan sirtuin 4 (SIRT4), yang bertanggungjawab untuk perencatan GDH [62,63]. Oleh kerana glikolisis aerobik adalah ciri sel tumor, nitrogen dan karbon dibekalkan oleh glutamin untuk memudahkan proses anabolik dan pertumbuhan sel [64]. Dalam sel tumor, telah ditunjukkan bahawa laluan mTOR bertanggungjawab untuk merangsang tumorigenesis, mendorong ekspresi molekul perencatan, seperti ligan kematian sel terprogram-1 (PDL-1), dan menyekat tindak balas imun antikanser [65].

Dalam sesetengah keganasan manusia, mutasi gen mTOR dilaporkan kerana keganasan ini boleh mengaktifkan mTOR secara konstitutif. Menurut kumpulan data penjujukan genom tumor, tiga puluh tiga mutasi mTOR yang terlibat dalam kanser telah dikenal pasti. Mutasi yang ditemui dikategorikan kepada enam kawasan berbeza dalam separuh terminal C mTOR. Mereka bertanggungjawab untuk menghalang interaksi antara mTOR dan DEP yang mengandungi protein berinteraksi mTOR (DEPTOR) yang mengandungi domain (perencat mTOR endogen), hiperaktifkan laluan mTOR [66]. Mutasi lain juga berkaitan dengan komponen khusus mTORC1 dan mTORC2-dan unsur huluan, termasuk onkogen dan penekan tumor [67,68]. Selain itu, beberapa mutasi pengantara kanser dilaporkan dalam laluan PI3K, hulu mTORC1 dan mTORC2 [69]. Sebagai contoh, mutasi dalam PIK3CA, yang mengodkan subunit pemangkin p110 PI3K, telah dilaporkan dalam beberapa keganasan manusia, seperti prostat, payudara, endometrium, kolon, dan kanser saluran aerodigestif atas [70].

Seperti yang dibincangkan, sel-sel kanser memerlukan pengaturcaraan semula metabolik untuk memudahkan percambahan, pertumbuhan, fungsi biologi dan kelangsungan hidup mereka. Dalam konteks ini, mTOR memainkan peranan pengawalseliaan dalam metabolisme selular melalui mengawal selia ekspresi protein ribosom S6 kinase beta-1 (S6K1) dan faktor permulaan terjemahan eukariotik 4E (eIF4E)-mengikat protein 1 (4E-BP1) [71 ]. Di samping itu, percambahan dan pertumbuhan sel tumor disokong oleh metabolisme glukosa yang meningkatkan mTOR dengan mengawal selia pengangkut 1 (GlUT1), HIF1- dan c-MYC, menghasilkan peningkatan enzim glikolitik, seperti enolase (ENO), fosfofruktokinase (PFK), dan fosfoglukoisomerase (PGI) [72-74]. Isyarat mTORC1 dan mTORC2 mendorong pengambilan asid lemak dan lipogenesis untuk menyokong percambahan sel tumor [74]. Kompleks ini mendorong protein pengikat unsur pengawalseliaan sterol 1 (SREBP-1) dan reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR ), yang terlibat dalam menggalakkan ekspresi enzim berkaitan homeostasis lipid dan kolesterol, seperti pengangkut asid lemak CD36, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), ATP citrate lyase (ACLY), dan fatty acid synthase (FASN) [75–77]. Telah didedahkan bahawa menghalang rakan rapamycin tidak sensitif sasaran mamalia rapamycin (RICTOR) sebagai komponen mTORC2, serta perencatan mTORC1, mTORC2, dan PI3K, boleh mengganggu perkembangan kanser pankreas dan memanjangkan kelangsungan hidup pada akhirnya. -peringkat tumor [78]. Tambahan pula, overexpression RICTOR dikaitkan dengan metastasis nodus limfa, perkembangan tumor, dan prognosis yang buruk [79]. Menggunakan perencat kinase atau menggunakan RICTOR knockdown ialah pendekatan terapeutik lain dalam terapi kanser sasaran mTORC2-, yang membawa kepada penindasan pertumbuhan sel tumor, penghijrahan dan metastasis [80,81]. Dalam kanser kolorektal (CRC), kekurangan RICTOR boleh mengurangkan tahap pAktSer473 dengan ketara dan mengurangkan percambahan dan pertumbuhan sel CRC [82]. Hiperaktivasi AKT adalah satu lagi akibat daripada regulasi RICTOR, perkembangan sel tumor dan mengurangkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dalam kanser payudara positif reseptor faktor pertumbuhan epidermis manusia 2 (EGFR2), keberkesanan perencat tirosin kinase HER2/EGFR seperti lapatinib meningkat berikutan ketukan RICTOR atau menggunakan perencat kinase [68].

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Menurut bukti yang ada, ia mengawal komponen sistem imun, termasuk metabolisme sel imun, pembezaan, pengaktifan, fungsi efektor, dan homeostasis dalam imuniti semula jadi dan adaptif [83]. Selain itu, pengaktifan PI3K/AKT/mTORC1 adalah penting untuk membangunkan CD pengesan pengaturcaraan semula metabolik4+ dan sel T CD8+ [84,85]. Berikutan interaksi reseptor sel T (TCR) dan antigen yang dibentangkan, isyarat hiliran yang dihantar oleh TCR, molekul stimulasi bersama dalam sinaps imunologi, serta isyarat pengantara sitokin yang diterima oleh mTORC1 dan mTORC2 dan kompleksnya mengawal laluan reseptor imun. , faktor transkripsi, penghijrahan dan pengaturcaraan semula metabolik. Di samping itu, isyarat mTOR terlibat dalam menentukan nasib sel T dan fenotip mana yang akan terbentuk di dalamnya dan menuju ke arah sel T ingatan, pengawalseliaan atau effector [85]. Dalam hal ini, penyiasatan menunjukkan bahawa sel T dengan kekurangan Rheb tidak dapat membezakan T helper 1 (Th1) dan Th17 dan menjana tindak balas imun yang berkaitan. Sebaliknya, sel T ini cenderung untuk membezakan kepada Th2 [86]. Menariknya, menyasarkan isyarat mTORC2 melalui ketukan RICTOR dalam sel T menghalang pembezaan mereka kepada Th2 dan meningkatkan pembezaan kepada sel Th1 dan Th17. Tambahan pula, penjanaan Tregs bergantung pada pemadaman terpilih bagi isyarat mTORC1 dan mTORC2 tanpa mengira kewujudan faktor-beta pertumbuhan transformasi eksogen (TGF- ) [86]. Oleh itu, rapamycin, sebagai perencat mTOR, boleh menindas pengaktifan dan percambahan sel T [87]. Kajian eksperimen menunjukkan bahawa manipulasi metabolik sel T naif dan TIL semasa pengembangannya secara in vitro menggunakan perencat Akt VIII boleh mendorong pembezaan sel T ke dalam sel T ingatan dengan aktiviti antitumor yang sesuai berikutan penyerapan semula sel T ini kepada tikus kekurangan imun dengan pelbagai myeloma [88].

Intervensi metabolik menggunakan agen farmaseutik boleh menjejaskan kecergasan metabolik dan kegigihan sel T [16]. Siasatan ke atas CD33-sel reseptor antigen chimeric spesifik (CAR)-T menunjukkan bahawa merawat sel-sel kejuruteraan ini dengan LY294002, perencat PI3K, secara in vitro menyebabkan kurang pembezaan sel-sel ini kepada bentuk efektor jangka hayat lebih pendek dengan antitumor yang dipertingkatkan. aktiviti dan kegigihan pada tikus. Perencatan PI3K / AKT / mTOR juga dikaitkan dengan peningkatan fluks glikolitik berikutan pengaktifan sel CAR-T [89]. Dalam sel CAR-T ini, menggunakan pelbagai domain stimulasi bersama seperti CD28 atau 4-1BB boleh menjejaskan metabolisme dan kegigihan sel T. Contohnya, 4-1BB boleh mendorong biogenesis mitokondria, fosforilasi oksidatif dan pembezaan ke dalam sel T ingatan, bersama-sama dengan lebih banyak kegigihan sel T secara in vivo, sambil menggunakan CD28 dikaitkan dengan peningkatan glikolisis dan pembezaan efektor sel T [90 ]. Penemuan ini menunjukkan bahawa campur tangan metabolik boleh dikaitkan dengan meningkatkan keberkesanan terapi sel dalam kanser; bagaimanapun, disebabkan oleh perubahan metabolik sel T, adalah mungkin untuk menukar fungsi dan fenotip, dan campur tangan jenis ini memerlukan lebih banyak kajian.

3.2. Laluan AMPK

AMPK dianggap sebagai molekul penting dalam mengawal homeostasis tenaga sel dengan memantau tahap AMP, ADP dan ATP. AMPK terdiri daripada tiga subunit: subunit (mangkin) dan dan (kawal selia) subunit dan beberapa isoform khusus tisu/organisma, termasuk 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Ion kalsium intraselular melalui kalsium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2) dan nukleotida adenin boleh mengaktifkan laluan AMPK [92]. Dalam keadaan tekanan, termasuk hipoksia, kepekatan glukosa rendah, dan iskemia yang berkaitan dengan pengurangan ATP, laluan AMPK juga diaktifkan. Pengaktifan ini dikawal oleh AMP/ADP/ATP selular yang mengikat secara kompetitif kepada subunit. Kejadian ini boleh merangsang fosforilasi Thr172 pada subunit melalui penindas tumor kinase hati B1 (LKB1) atau menyekat fosforilasi Thr172 melalui subunit penyahfosforilasi oleh fosfatase [93,94]. AMPK juga boleh ditindas oleh fruktosa 1,6-bifosfat (FBP), metabolit glukosa [91]. Mengaktifkan AMPK boleh mendorong autophagy dan pengoksidaan asid lemak untuk membekalkan dan memuat semula ATP intraselular [95]. Oleh kerana glukoneogenesis, protein, dan sintesis lipid adalah memakan ATP, AMPK secara negatif mengawal proses biosintetik untuk memelihara ATP dan mengawal metabolisme tenaga, mengaktifkan sel imun [96]. Penemuan ini menunjukkan bahawa laluan AMPK mengawal keseimbangan antara tindak balas imun dan metabolisme tenaga [2]. Sebaliknya, pengaktifan AMPK menghalang pelbagai laluan isyarat imun yang terlibat dalam percambahan dan pengaktifan sel imun imunosupresif, seperti sel penindas yang berasal dari myeloid (MDSCs) [96]. Oleh itu, laluan AMPK, sebagai pengawal selia metabolik, mungkin memainkan peranan antitumoral dalam kanser. Sebaliknya, kajian lain menunjukkan bahawa pengaktifan AMPK boleh dikaitkan dengan penindasan laluan pro-radang, seperti NFκB, dan pembezaan makrofaj dari M1 ke dalam fenotip M2, meningkatkan ekspresi sitokin anti-radang, seperti IL. -10 [97,98]. Pengaktifan laluan AMPK melalui mengawal metabolisme tenaga terlibat dalam pembezaan sel T, yang menjejaskan fungsi sel imun ini [2].

3.3. Laluan Adenosin

Berikutan kecederaan tisu atau TME hipoksik, paras adenosin nukleosida dikuatkan dengan ketara dan terikat kepada reseptor adenosin 2A (A2AR) pada permukaan sel, menghalang tindak balas imun antitumor yang dimediasi sel T sitotoksik/sel pembunuh semulajadi (NK). CD73 dan CD39 mengawal pengeluaran adenosin melalui katabolisme ATP. CD39 menukarkan ATP kepada AMP, dan CD73 menukar AMP kepada adenosin [99]. Sel imunosupresif seperti Tregs boleh mengekspresikan CD39 dan pengaktifan laluan A2AR dalam sel imun ini membawa kepada penurunan regulasi mediator inflamasi dan peningkatan regulasi mediator antiradang, seperti IL-10, mengakibatkan penyahfosforilasi transduser dan pengaktif isyarat daripada transkripsi 5 (STAT5), menghalang laluan NFκB dan mengurangkan isyarat pengantaraan IL-2R dalam sel T. Treg menjana adenosin melalui ekspresi bersama CD39/CD73, mengaktifkan laluan adenosin dan mengekspresikan reseptor prostaglandin E2 (PGE2), reseptor EP2 (EP2R) pada permukaan sel T responder. Di samping itu, aktiviti adenylate cyclase meningkat berikutan pengaktifan laluan adenosin, yang membawa kepada peningkatan cAMP dan menggalakkan tindak balas imunosupresif [100].

4. Perencat Dwi Laluan

Setakat ini, banyak kajian telah dilakukan terhadap perencat laluan metabolik dalam terapi kanser, dan hasil yang agak memuaskan telah dicapai. Walau bagaimanapun, terdapat juga teori bahawa menggunakan perencat laluan dwi meningkatkan keberkesanan terapi kanser. Bahagian ini membincangkan sifat perencat dwi ini dan akibat penggunaannya dalam rawatan kanser (Jadual 1). Struktur kimia dan formula molekul bagi perencat dwi juga ditunjukkan dalam Jadual 2.

Jadual 1. Senarai perencat dua laluan yang paling penting

Jadual 1. Samb.

Jadual 1. Samb.

Jadual 2. Struktur kimia perencat dua laluan

Jadual 2. Samb

Jadual 2. Samb

4.1. Perencat Dwi PI3K/AKT/mTOR

PI3K dan mTOR tergolong dalam keluarga phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKKs). Mengikut persamaan struktur dan fungsi PI3K dan mTOR, serta kajian tentang perencat mTOR, penyelidik mensintesis perencat dengan fungsi dwi, ​​menindas kedua-dua PI3K dan mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) ialah imidazoquinoline yang menyasarkan PI3K dan mTOR, dengan aktiviti antitumor yang teguh. Dactolisib menindas PI3K kinase dan mTOR kinase dalam laluan kinase PI3K/AKT/mTOR, mendorong apoptosis sel tumor dan menghalang pertumbuhan dalam PI3K/mTOR yang sangat mengekspresikan sel-sel kanser. Di samping menyebabkan pertumbuhan sel tumor, percambahan, dan kelangsungan hidup, laluan PI3K/mTOR juga memainkan peranan penting dalam menjadikan tumor tahan terhadap terapi konvensional, seperti radioterapi dan kemoterapi [101].

Ia telah disiasat dalam sel kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) dengan pelbagai status EGFR sama ada menghalang PI3K dan mTOR bersama akan meningkatkan hasil terapeutik. Kajian ini melaporkan bahawa BEZ235 menindas pertumbuhan tumor secara in vitro dan in vivo melalui menggalakkan penangkapan kitaran sel pada fasa G1 dan mengurangkan ekspresi cyclin D1/D3. Selain itu, BEZ235 secara sinergi mempromosikan apoptosis pengantara cisplatin dalam sel NSCLC dengan meningkatkan atau mengekalkan kerosakan DNA. Data ini menunjukkan bahawa perencatan dwi PI3K/mTOR oleh BEZ235 boleh menjadi agen antikanser yang berpotensi yang mendorong keberkesanan terapi sasaran atau kemoterapi [102].

Siasatan ke atas sel limfoma sel mantel (MCL) menunjukkan bahawa berbanding dengan everolimus (inhibitor mTOR) atau NVP-BKM120 (inhibitor PI3K), BEZ235 boleh menjadi lebih kuat dalam menindas laluan PI3K/Akt/mTOR. Tambahan pula, BEZ235 boleh menghalang angiogenesis, penghijrahan, dan pencerobohan sel tumor. Selain itu, telah didedahkan bahawa interleukin-4 (IL-4) dan IL-6/transduser isyarat dan pengaktif laluan transkripsi 3 (STAT3) terlibat dalam kemoresistan. Berkenaan dengan peranan IL-6 dalam mendorong kemoresistance, telah didedahkan bahawa IL-6-pengantaraan pengembangan sel stem dan peralihan epithelial-mesenchymal (EMT) boleh terlibat dalam halangan ini. Secara mekanis, IL-6 mendorong pengawalseliaan pengantara yang berkaitan tahan pelbagai ubat, seperti MDR1 dan glutathione S transferase pi (GSTpi). Selain itu, IL-6 melindungi sel tumor daripada paclitaxel dan kesan sitotoksik yang berkaitan dengan cisplatin dengan menurunkan kawal selia caspase3 (Cas3) dan mengawal selia protein antiapoptosis, seperti perencat apoptosis berkaitan X (XIAP), limfoma sel B 2 (Bcl). -2), dan limfoma sel B-lebih besar (Bcl-xL) dalam sel kanser yang tahan. Selanjutnya, IL-6 boleh mendorong pengaktifan laluan PI3K/AKT dalam sel tumor yang tahan [144]. Tiada petunjuk jelas tentang mekanisme tepat yang IL{31}} menyumbang kepada kemoresistan dalam tumor; walau bagaimanapun, bukti menunjukkan bahawa serupa dengan IL-6, IL-4 boleh mengawal faktor antiapoptosis utama yang mungkin mempunyai kesan berfungsi pada kemoresistan [145].

Tidak seperti Everolimus dan NVP-BKM120, BEZ235 boleh menghalang isyarat sitokin ini, meningkatkan keberkesanan kemoterapi [103]. Penemuan ini menunjukkan bahawa perencat laluan dwi boleh menjadi lebih berkesan daripada perencatan laluan tunggal, menghalang laluan PI3K/Akt/mTOR pada pelbagai peringkat. Menggabungkan BEZ235 dengan deksametason dalam leukemia limfoblastik akut (ALL) menunjukkan bahawa bersama-sama dengan menghalang laluan PI3K/AKT/mTOR, kesan antileukemik deksametason telah dipertingkatkan secara in vitro dan in vivo. AKT1 bertanggungjawab untuk menindas apoptosis sel tumor yang disebabkan oleh dexamethasone. Oleh itu, BEZ235, dengan menghalang AKT dan merendahkan leukemia sel myeloid-1 (MCL-1), boleh mendorong laluan apoptosis pengantara deksametason dalam sel malignan [104]. Percubaan klinikal peningkatan dos fasa Ib menunjukkan bahawa menggabungkan everolimus dan BEZ235 (secara lisan dalam peningkatan dos 200, 400, dan 800 mg/hari ditambah everolimus pada 2.5 mg/hari dalam 28-kitaran hari) dan rejimen terapeutik ini adalah dikaitkan dengan keberkesanan dan toleransi yang lemah. Ciri luar biasa pentadbiran BEZ235 ialah pemberian oralnya tidak boleh menjadi pilihan yang sesuai untuk rawatan kerana bioavailabiliti rendah dan ketoksikan gastrousus. Sebaliknya, pentadbiran sistemik perencat ini boleh mempunyai keberkesanan yang lebih baik dalam cara yang bergantung kepada dos [146]. Satu lagi fasa I/Ib, multicenter, label terbuka dengan mentadbir dos berbeza BEZ235 kepada pesakit dengan kanser payudara HER2+ menunjukkan bahawa kesan ubat ini sebahagiannya diperhatikan dalam hanya 13% pesakit. Kesan sampingan, termasuk loya, cirit-birit, dan muntah, dilaporkan pada pesakit. Selain itu, BEZ235 menunjukkan lebih banyak kebolehubahan dan kesan dalam dos yang lebih tinggi daripada 100 mg, walaupun dos yang tinggi dikaitkan dengan ketoksikan gastrousus [105].

Sebaliknya, pesakit dengan tumor neuroendokrin pankreas lanjutan (pNET) telah dirawat dengan everolimus oral 10 mg sekali sehari atau BEZ{1}} oral dua kali sehari mengikut jadual dos berterusan. Penemuan menunjukkan bahawa median progression-free survival (PFS) dalam kumpulan BEZ235-yang dirawat ialah 8.2 bulan berbanding 10.8 bulan pada pesakit yang dirawat dengan everolimus. Kesan buruk yang paling kerap pada pesakit dengan BEZ235 adalah cirit-birit, stomatitis, dan loya. Keputusan ini menunjukkan bahawa BEZ235 tidak boleh lebih berkesan daripada everolimus, sekurang-kurangnya dari segi PFS. Sebaliknya, kesan sampingan dwi perencat ini adalah lebih daripada everolimus. Walau bagaimanapun, tindak balas terhadap rawatan ini mungkin berubah dalam kanser dan pesakit dengan keadaan yang berbeza [147].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) ialah perencat dwi yang menyasarkan kinase PI3K dan mTOR dalam laluan isyarat PI3K/mTOR, dengan potensi aktiviti antitumor. Bukti menunjukkan bahawa selepas pentadbiran intravena gedatolisib, ia menghalang kedua-dua mTOR dan kinase PI3K, mendorong apoptosis dan menyekat pertumbuhan sel tumor yang mengekspresikan PI3K / mTOR secara berlebihan. Selain itu, gedatolisib boleh meningkatkan radio dan chemosensitivity dengan menghalang laluan PI3K/AKT/mTOR untuk mengurangkan mekanisme pembaikan kerosakan DNA [106]. Baru-baru ini, penyiasatan melaporkan bahawa menggabungkan PKI-587 dengan Cofetuzumab Pelidotin, protein tyrosine kinase 7 (PTK7), konjugat antibodi berasaskan auristatin yang disasarkan pada pesakit dengan kanser payudara tiga kali ganda negatif metastatik (TNBC) dikaitkan dengan aktiviti klinikal yang menjanjikan, PFS median dua bulan, dan ketoksikan sederhana (mual anoreksia, mucositis, dan keletihan) [107]. PKI{15}} boleh meningkatkan radiosensitisasi. Satu kajian menunjukkan bahawa kerosakan DNA telah meningkat dalam model karsinoma hepatoselular (HCC) xenograft SK-Hep1, menggabungkan sinaran mengion dengan PKI-587 dan penangkapan kitaran sel G0/G1, serta apoptosis, telah diinduksi dalam sel tumor . Oleh itu, menindas laluan pembaikan kerosakan PI3K/AKT/mTOR dan DNA oleh PKI-587 boleh merangsang radiosensitisasi sel HCC [108]. Prognosis dalam sel-T SEMUA pesakit (T-SEMUA) adalah buruk. Perubahan dalam laluan isyarat PI3K/mTOR bertanggungjawab untuk kambuh semula dan kegagalan rawatan kerana laluan PI3K/mTOR terlalu aktif dalam pesakit T-ALL yang berulang. Kajian ini menunjukkan bahawa PKI-587 menghalang percambahan sel T-ALL dan pembentukan koloni melalui penindasan terpilih laluan PI3K/mTOR tanpa mengganggu laluan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) in vitro dan in vivo. Tambahan pula, PKI-587 mengurangkan beban dan perkembangan tumor, memanjangkan kadar kemandirian dalam model xenograf tikus kekurangan imun tanpa menyebabkan penurunan berat badan pada tikus yang dirawat dengan perencat [109]. Nampaknya PKI-587 boleh menjadi pilihan yang sesuai untuk merawat keganasan manusia. Walau bagaimanapun, terapi gabungan menggunakan PKI-587 boleh meningkatkan keberkesanan rawatan dengan mencipta tindak balas sinergistik.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) ialah perencat kelas-I PI3K, mTORC1 dan mTORC2 yang berkuasa [148]. Telah dilaporkan bahawa voxtalisib boleh menekan fosforilasi PI3K dan mengawal penggabungan effector mTOR dalam sel kanser [149]. Dalam percubaan klinikal fasa Ib ke atas pesakit dengan tumor malignan lanjutan, 90 mg pimasertib (perencat MEK1/2) dan 70 mg voxtalisib telah ditadbir, dan penemuan menunjukkan bahawa rejimen gabungan ini tidak diterima dengan baik dan tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas kelangsungan hidup pesakit dengan tumor pepejal lanjutan. Kejadian buruk yang paling biasa diperhatikan dalam kajian ini ialah cirit-birit, loya, dan keletihan [110]. Nampaknya toleransi ubat pesakit bergantung pada dos dan jadual voxtalisib. Percubaan klinikal fasa I mentadbir gabungan voxtalisib dengan temozolomide, dengan atau tanpa terapi sinaran, kepada pesakit dengan glioma gred tinggi. Hasil menunjukkan bahawa dos yang boleh diterima maksimum (MTD) untuk voxtalisib dalam kombinasi dengan temozolomide ialah 90 mg sekali sehari dan 40 mg dua kali sehari. Kejadian buruk yang paling kerap dialami dalam kajian ini ialah loya, keletihan, trombositopenia, cirit-birit, dan limfopenia. Kajian ini menunjukkan bahawa voxtalisib, digabungkan dengan temozolomide dengan atau tanpa terapi sinaran, berkesan boleh merawat glioma gred tinggi dengan keselamatan yang boleh diterima [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) dikenali sebagai antagonis PI3K/mTOR kelas pan I yang menindas PI3K dan mTOR dengan kuat. Menurut eksperimen biokimia, bimiralisib mempunyai pengaruh yang kurang pada PI3K dan tidak boleh menghalang kinase protein lain [150]. Telah didedahkan bahawa laluan PI3K/mTOR terlibat dalam beberapa jenis limfoma. Oleh itu, perencatan farmakologi laluan ini boleh memberi manfaat kepada pesakit dengan limfoma.

Model limfoma praklinikal menunjukkan bahawa bimiralisib menunjukkan aktiviti anti-limfoma secara in vitro sahaja atau digabungkan dengan ubat antikanser lain, seperti panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab dan marizomib. Kajian ini menunjukkan bahawa bimiralisib boleh mendorong ekspresi HRK, YPEL3, dan TP63, manakala ekspresi gen HSPA8 dan HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 dan MIR155HG dikurangkan selepas rawatan [112]. Percubaan fasa I peningkatan dos, label terbuka menilai kesan antikanser dan keselamatan bimiralisib (dos 10 hingga 150 mg) pada pesakit dengan tumor pepejal lanjutan. Keputusan menunjukkan bahawa tindak balas separa dapat dikesan selepas terapi bimiralisib pada pesakit dengan keganasan timus metastatik.

Lebih-lebih lagi, jumlah penyakit dikurangkan kepada satu perempat dalam pesakit yang menghidap kanser sinonasal, dan pesakit dengan kanser kelenjar sel jernih Bartholin mengalami penyakit yang stabil selama lebih daripada enam belas minggu. MTD dan dos bimiralisib fasa 2 yang disyorkan dianggap sebagai 80 mg secara lisan sekali sehari. Analisis biopsi tumor mendedahkan bahawa bimiralisib memberikan kesan antitumornya dengan menurunkan pengawalseliaan fosfoprotein laluan PI3K. Selain itu, kejadian buruk yang biasa, termasuk hiperglikemia, keletihan, loya, sembelit, cirit-birit, ruam, muntah, dan anoreksia, dikesan pada kira-kira 30% pesakit [113]. Menariknya, bimiralisib boleh melintasi penghalang darah otak (BBB) ​​dengan berkesan berbanding BEZ235 dan voxtalisib [112,114]. Ciri bimiralisib ini boleh memudahkan penghantarannya ke tisu tumor dalam tumor otak dan meningkatkan keberkesanan rawatan.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) dikenali sebagai perencat dwi penembus otak oral yang terpilih dan kuat bagi PI3K dan mTOR kinase. Paxalisib direka secara eksklusif untuk merawat tumor otak, seperti glioma progresif atau berulang, kerana ia boleh melintasi BBB dengan cekap untuk meningkatkan penghantaran ubat ke otak. Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa lumpuh boleh menghalang pertumbuhan sel tumor dalam cara yang bergantung kepada dos [115-117]. Berdasarkan pengetahuan yang ada, laluan PI3K/Akt/mTOR terlalu aktif disebabkan oleh mutasi PIK3CA dalam sehingga 70% metastasis otak pada pesakit dengan kanser payudara. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa lumpuh mengurangkan daya maju sel dan fosforilasi AKT dan p70 S6 kinase dengan ketara. Lebih-lebih lagi, apoptosis sel metastatik otak kanser payudara PIK3CA-mutant telah meningkat berikutan rawatan dalam talian dalam cara yang bergantung kepada dos [118]. Oleh itu, menggunakan lumpuh mungkin berkesan dalam kanser otak dan kanser metastatik otak. Walau bagaimanapun, perencat dwi ini boleh berkesan dalam keganasan lain, seperti karsinoma sel skuamosa kulit (cSCC). Dalam konteks ini, penyiasatan melaporkan bahawa rawatan lumpuh pada dos nanomole dengan kuat menindas percambahan dan kemandirian garisan sel SCC-13, SCL-1 dan A431 serta sel cSCC manusia primer melalui induksi apoptosis dan penangkapan kitaran sel dalam sel cSCC. Menariknya, sebagai tambahan kepada kesannya yang lebih mematikan pada sel tumor daripada perencat laluan PI3K-Akt-mTOR yang lain, lumpuh tidak toksik kepada sel kulit normal, termasuk keratinosit dan fibroblas [119]. Mekanisme tindakan lumpuh adalah menghalang fosforilasi komponen asas laluan PI3K-Akt-mTOR, seperti Akt, S6, p85, dan S6K1. Tambahan pula, lumpuh menghalang pengaktifan DNA-PKc dalam sel cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) ialah perencat dwi PI3K/mTOR oral yang menyekat pertumbuhan dan perkembangan sel-sel kanser [151]. Telah didedahkan bahawa rawatan omipalisib boleh menghalang pembentukan koloni sel stem kanser dan menyebabkan kematian sel autofagik kerana klonogenisiti bergantung pada faktor pertumbuhan fibroblast asas (bFGF) dan isyarat faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1) melalui AKT dan laluan ERK dan omipalisib dalam kombinasi dengan perencat ERK, seperti MEK162 boleh menyekat pembentukan koloni [121]. Kesan anti-proliferatif omipalisib pada garisan sel AML telah diterokai dan mendedahkan bahawa omipalisib boleh mendorong penangkapan kitaran sel G0/G1 dengan ketara dalam talian sel OCI-AML3 HL60 dan THP1. Seperti yang dibincangkan, omipalisib mengecilkan fosforilasi mTOR, AKT, 4E-BP1, dan S6K. Selain itu, analisis pengayaan laluan metabolik menunjukkan bahawa metabolit yang berkaitan dengan metabolisme asid amino telah berkurangan dengan ketara apabila rawatan dengan omipalisib. Selain itu, selepas rawatan sel OCI-AML3 dengan omipalisib, ekspresi beberapa gen penting, termasuk PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2, dan SHMT1/2, dalam laluan sintesis glisin dan serin, telah dikurangkan dengan ketara dalam sel-sel ini. . Oleh kerana tahap tenaga, biosintesis dan fungsi mitokondria mungkin boleh dipengaruhi oleh omipalisib [122]. Di samping itu, kajian ke atas model tikus menunjukkan bahawa 0.2 atau 1 mg/kg pemberian omipalisib secara oral dapat mengurangkan pertumbuhan tumor tanpa perubahan ketara dalam berat badan haiwan yang dirawat [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 ialah pro-ubat LY294002 konjugasi RGD dengan keterlarutan tinggi dan sifat antiangiogenik yang boleh mengikat integrin tertentu dalam TME [152]. Oleh itu, pentadbiran SF1126 meningkatkan penghantaran ke TME dan vaskular tumor. Kajian terkini menunjukkan bahawa sebatian ini boleh menghalang laluan PI3K/AKT/mTOR dan bromodomain yang mengandungi protein 4 (BRD4) dalam sel kanser [124,125]. Satu kajian merawat saluran sel CRC serta sel kanser kolon manusia utama yang diasingkan daripada tumor manusia dengan SF1126, dan penemuan menunjukkan bahawa ubat ini boleh menghalang pertumbuhan sel tumor dan mendorong apoptosis. SF1126 juga boleh menyebabkan penangkapan kitaran sel dalam sel kanser [124]. Satu lagi kajian melaporkan bahawa rawatan SF1126 membatalkan penstabilan HIF{16}} dalam talian sel RCC bermutasi VHL di bawah keadaan normoksik dan hipoksik. Di samping itu, pentadbiran subkutaneus SF1126 kepada tikus RCC-xenografted sangat menghalang angiogenesis, pertumbuhan tumor, dan perkembangan. SF1126 juga boleh menyekat penghijrahan sel tumor yang dimediasi integrin dan menyekat penukaran keluarga kecil GTPase 1 (Rac1) yang disebabkan oleh integrin guanosin difosfat (KDNK)-Rac kepada keadaan aktifnya [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 ialah satu lagi perencat dwi PI3K/mTOR yang boleh menyekat pertumbuhan dan perkembangan tumor melalui induksi apoptosis. PF-04691502 juga meningkatkan radiosensitiviti beberapa keganasan manusia [127]. Telah dilaporkan bahawa PF-04691502 boleh menghalang pertumbuhan, percambahan, penghijrahan dan pencerobohan sel-sel kanser pundi kencing. Selain itu, ia boleh meningkatkan apoptosis sel tumor ini melalui laluan intrinsik. PF-04691502 mengurangkan ekspresi laluan PI3K/Akt/mTOR dan leukemia myeloid 1 (MCL-1) ​​dalam sel kanser pundi kencing. Seperti beberapa perencat dwi yang dibincangkan, PF-04691502 juga boleh meningkatkan keberkesanan kemoterapi dan meningkatkan sensitiviti sel tumor terhadap radioterapi [128]. Tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik peringkat lanjut (GEP-NETs) dikaitkan dengan prognosis yang buruk walaupun radioterapi dan kemoterapi. Rawatan garisan sel NET (QGP-1 dan BON) dengan PF-04691502 menurunkan kawal selia pAKT sehingga 72 jam berbanding kumpulan kawalan. Yang menghairankan, rawatan serentak dengan PF-04691502 dan radioterapi tidak meningkatkan apoptosis dalam sel NET, sambil menambahkan PF-04691502 48 h semasa radioterapi apoptosis yang didorong dengan ketara berbanding radioterapi atau terapi PF-04691502 sahaja [129] . Hasil ini menunjukkan bahawa menggabungkan sinaran dan PF-04691502 boleh menjadi pendekatan terapeutik yang baru dan berpotensi untuk merawat NET [153].

Pada pesakit dengan limfoma sel T (CTCLs) dan sindrom Sézary (SS), pengaktifan berlebihan laluan PI3K/AKT/mTOR dapat ditunjukkan. Oleh itu, menyekat laluan ini menandakan pilihan terapeutik yang berpotensi terhadap CTCL kulit [130]. Rawatan dengan PF-04691502 menyekat pertumbuhan garisan sel CTCL dan memperoleh sel tumor daripada pesakit SS. PF-04691502 mendorong lata apoptosis dan penangkapan sel G1 dalam kitaran sel garisan sel CTCL, manakala, dalam pesakit SS, tindakannya adalah disebabkan terutamanya oleh induksi apoptosis yang kuat. Terutama, PF-04691502 hanya penderma sihat yang terjejas ringan yang memperoleh sel T.

Selain itu, PF{{0}} menyekat pengambilan dan penghijrahan sel berkaitan CXCL12-dalam semua kumpulan yang dikaji. Berikutan rawatan, bersama-sama dengan peningkatan kemandirian, didapati bahawa volum tumor berkurangan daripada 936 mm3 dalam kumpulan kawalan kepada 400 mm3 dalam tikus yang dirawat. Di samping itu, berat tumor telah menurun daripada 0.56 g dalam kawalan kepada 0.2 g dalam tikus yang dirawat [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) ialah perencat dwi kinase yang boleh didapati secara lisan kelas I PI3K dan mTOR [131]. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa menggabungkan samotolisib dengan prexasertib, perencat kinase 1 pusat pemeriksaan (samotolisib 200 mg secara lisan dua kali sehari ditambah prexasertib 105 mg/m2 secara intravena setiap 14 hari), boleh mempunyai aktiviti antikanser dalam model praklinikal dan nilai awal dalam pesakit pra-rawatan yang serius; bagaimanapun, kombinasi klinikal disertai dengan ketoksikan, yang harus dipertimbangkan dalam ujian masa depan [131]. Percubaan double-blind fasa terkawal plasebo Ib/II menggabungkan samotolisib dengan enzalutamide (ubat antiandrogen bukan steroid yang digunakan untuk merawat kanser prostat) pada pesakit dengan kanser prostat tahan pengebirian metastatik. Kajian ini menunjukkan bahawa gabungan samotolisib dengan enzalutamide diterima dengan baik dan meningkatkan PFS secara jelas dalam pesakit yang dikaji [132]. Bukti menunjukkan bahawa keletihan, loya, muntah, dan cirit-birit adalah kejadian buruk yang paling kerap selepas rawatan dengan samotolisib [133]. Dalam displasia dubur dan kanser dubur, perencatan laluan PI3K / AKT / mTOR adalah pendekatan praktikal. Dalam tikus K14E6/E7 yang dirawat dengan samotolisib topikal, karsinoma sel skuamosa telah dihalang selepas 15 minggu permulaan rawatan dengan cara yang bergantung kepada jantina (hanya tikus jantan) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 ialah satu lagi perencat dual kinase yang, berdasarkan ujian biokimia, menindas PI3K alpha dan mTOR. Pemprofilan PWT33597 menunjukkan sedikit atau tiada kereaktifan silang dengan kinase protein, termasuk kinase tyrosine atau serine/threonine [19]. Rawatan alfa PI3K yang diaktifkan secara mutasi dalam sel tumor HCT116 dan NCI-H460 dengan PWT33597 menunjukkan bahawa ubat ini boleh menghalang protein laluan mTOR dan PI3K. Selain itu, PWT33597 mempamerkan sifat farmakokinetik yang menjanjikan dalam pelbagai model xenograf tumor melalui rizab yang berkekalan bagi isyarat laluan PI3K dan mTOR [19]. Beberapa ubat yang menghalang mTORC1 (rapalogs) diluluskan untuk rawatan karsinoma sel renal lanjutan (RCC) [154]. Walau bagaimanapun, keberkesanan ubat-ubatan ini terhad kepada subset tertentu pesakit dan tidak berkekalan. Adalah dicadangkan untuk mentadbir PWT33597 kepada model xenograf renal di mana kedua-dua perencatan mTORC1 dan mTORC2 dan perencatan PI3K boleh meningkatkan keberkesanan rawatan dengan menyasarkan secara langsung berbilang nod isyarat, termasuk reseptor faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGFRs). PWT33597 telah diuji dalam VHL−/−, PTEN−/− xenograf berbanding rapamycin sebagai perencat mTORC1 dan sorafenib, perencat VEGFR/RAF. Keputusan menunjukkan bahawa walaupun sifat perencatan pertumbuhan tumor sorafenib dan rapamycin (64%), PWT33597 mempunyai kesan perencatan pertumbuhan yang jauh lebih tinggi (93%). PWT33597 adalah lebih cekap daripada lumpuh (inhibitor pan-PI3K) dalam menghalang pertumbuhan tumor, mengurangkan berat dan saiz tumor dengan ketara. Tambahan pula, PWT33597 meningkatkan caspase terbelah 3 (penunjuk apoptosis) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) ialah perencat dwi PI3K/mTOR yang baru. Rawatan Apitolisib dengan kuat mengurangkan fosforilasi AKT dan mTOR dan menurunkan pertumbuhan dalam dua garisan sel cholangiocarcinoma (CCA), SNU1196 dan SNU478. Apitolisib juga meningkatkan kesan agen kemoterapi, seperti cisplatin atau gemcitabine, secara in vitro dan meningkatkan pembelahan PARP. Selain itu, menggabungkan apitolisib dengan kemoterapi dalam model xenograf tetikus CCA menurunkan pembentukan koloni oleh sel SNU1196 dan SNU478 dan menghalang pertumbuhan sel tumor [136]. Isyarat PI3K/AKT/mTOR yang tidak terkawal bertanggungjawab untuk tumorigenesis melalui mendorong pertumbuhan tumor, metastasis, dan penentangan terhadap terapi antitumor dalam glioblastoma. Oleh itu, paksi ini boleh menjadi sasaran terapeutik yang menarik untuk manipulasi farmakologi. Talian sel Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 dan U-118-MG) telah dirawat dengan apitolisib, dan rawatan itu dikaitkan dengan sitotoksisiti dan apoptosis yang bergantung kepada masa dan dos. Mekanisme tindakan apitolisib mungkin adalah penurunan regulasi protein kinase RNA seperti ekspresi retikulum kinase endoplasma (PERK), menyekat kesan perencatannya pada sintesis protein, memperhebat terjemahan, dan mendorong apoptosis [137]. Sebaliknya, percubaan fasa II label terbuka rawak melaporkan bahawa disebabkan oleh kejadian buruk, seperti hiperglikemia dan ruam, apitolisib tidak dapat merawat RCC metastatik secara berkesan, berbanding dengan everolimus [155]. Mungkin, kesan perencat ini boleh berbeza dalam kanser yang berbeza.

4.2. Perencat Dwi Berpotensi Lain

Pendekatan terapeutik kanser ialah perencatan dua laluan metabolik kritikal, seperti glikolisis dan fosforilasi oksidatif, yang memecahkan keplastikan metabolik sel kanser dan mengehadkan bekalan tenaga yang disediakan [156,157]. Dalam hal ini, enzim tiruan berasaskan aptamer telah direka bentuk dan dibina oleh titik karbon grafitik karbon nitrida (AptCCN) yang diubah suai arginin aptamer untuk menghalang glikolisis dan fosforilasi oksidatif secara serentak. Penyesuaian itu mampu menangkap arginin intraselular dan menukarkan arginin kepada oksida nitrik (NO) melalui pengoksidaan di bawah penyinaran cahaya merah. Bukti menunjukkan bahawa pengurangan tekanan arginin dan NO menekan glikolisis dan fosforilasi oksidatif, menyekat bekalan tenaga dan mendorong apoptosis sel tumor [138]. Banyak sel tumor telah ditunjukkan untuk meningkatkan ekspresi nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), yang penting untuk penyelamatan NAD+. Akibatnya, menggunakan perencat NAMPT boleh menjadi pilihan yang menarik untuk terapi kanser [158]. KPT-9274 ialah dwi NAMPT/p21-kinase 4 (PAK4)/inhibitor diaktifkan yang mengurangkan nisbah NAD+/NADH dalam sel kanser, menghalang pertumbuhan tumor dalam model tikus sarcoma dan RCC [139,159]. KPT-9274 juga mendorong tindak balas imun antitumor melalui penambahbaikan pembentangan antigen tumor dan tindak balas interferon (IFN)- dan IFN- yang meningkat [139]. GMX1778 adalah satu lagi perencat NAMPT yang digunakan dalam GMB murine oleh mikropartikel. Satu kajian pada model GBM melaporkan bahawa menggabungkan perencat pusat pemeriksaan imun dengan GMX1778 meningkatkan kemandirian haiwan yang dirawat [160]. GMX1778 meningkatkan ekspresi ligan kematian sel yang diprogramkan-1 (PD-L1) melalui pengurangan NAD+ dan mendorong merekrut sel imun effector, seperti CD4+ dan CD8+ sel T. Kekerapan M{29}}makrofaj sebagai sel imunosupresif juga berkurangan selepas rawatan dengan GMX1778.

Seperti yang dibincangkan, sel-sel tumor mampu mengubah metabolik glukosa daripada fosforilasi oksidatif kepada glikolisis sitoplasma; piruvat dehidrogenase kinase (PDK) dan laktat dehidrogenase A (LDHA) adalah enzim penting dalam kejadian ini. Oleh itu, menghalang enzim ini mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan dalam terapi kanser. Penyiasatan mereka bentuk dua perencat PDK/LDHA (20e dan 20k) yang boleh mengurangkan pembentukan laktat dan meningkatkan penggunaan oksigen dalam sel A549. Data ini menunjukkan bahawa perencat ini boleh mengawal laluan metabolik glukosa dalam sel-sel kanser [140]. Topoisomerase jenis II bertanggungjawab untuk menukar topologi DNA melalui penjanaan pemisah rantai dua DNA sementara dan penting untuk sel eukariotik [161]. Telah didedahkan bahawa perencat dwi kinase dan topoisomerase II boleh menjadi pendekatan terapeutik yang berpotensi dalam terapi kanser. Mereka bentuk perencat dwi juga boleh menjadi strategi yang berharga dan menarik untuk mengatasi rintangan terhadap ubat sasaran topoisomerase disebabkan oleh persamaan struktur antara topoisomerase II dan protein lain, seperti protein kejutan haba 90 (Hsp90), yang terlibat dalam mekanisme pembaikan DNA [ 162].

Lysine (K) -specific demethylase 1A (KDM1A) ialah amina oksidase yang bergantung kepada flavin yang terlibat dalam demetilasi lisin 3 dan 4 dalam histon 3 ekor (H3K4 dan H3K9) [163]. Bukti menunjukkan bahawa penyelarasan KDM1A dikaitkan dengan pelbagai gangguan manusia, seperti kanser, melalui pengurangan metilasi pada H3K4 dan H3K9. Selain itu, demetilasi H3K4 dan H3K9 membawa kepada pemeluwapan kromatin, menyekat transkripsi beberapa kawasan gen antikanser, seperti DNA methyltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, faktor pengikat GATA (GATA)-1 dan GATA-2. Oleh itu, perencatan KDM1A boleh memberi manfaat dalam menindas tumor [141]. Sebaliknya, spermine oxidase (SMOX) ialah amine oxidase yang boleh menukarkan spermine dan spermidine kepada spermidine dan putrescine melalui aminopropil deaminating [164]. Spermine dan spermidine terlibat dalam fungsi selular, seperti kawalan ekspresi gen, scavenging reactive oxygen species (ROS), pengawalan kitaran sel, penyelenggaraan struktur DNA, dan sintesis protein [165]. Menariknya, SMOX mempunyai homologi urutan yang besar kepada KDM1A, yang memudahkan reka bentuk perencat dwi untuk terapi kanser [142]. Dalam konteks ini, penyiasatan melaporkan bahawa 3,5-diamino-1,2,4-analog triazol boleh digunakan untuk perencatan dwi KDM1A dan SMOX untuk merawat kanser pankreas [141].

5. Kelebihan dan Kekurangan Dual Pathway Inhibitors dalam Terapi Kanser

Bukti menunjukkan bahawa perencat multitarget adalah alat yang menjanjikan untuk merawat gangguan yang rumit disebabkan oleh redundansi yang wujud dan keteguhan pelbagai rangkaian dan laluan biologi. Secara selari, mereka bentuk perencat berbilang sasaran adalah mencabar bagi ahli kimia perubatan [166] (Rajah 3). Salah satu laluan metabolik kritikal yang telah dikaji lebih lanjut ialah laluan PI3K / AKT / mTOR, dan perencat dwi penting telah direka untuk menghalang kinase laluan ini. Terdapat prevalensi tinggi disregulasi laluan isyarat PI3K / AKT / mTOR di kalangan sel kanser [167-169]. Terdapat kelas perencat PI3K/AKT/mTOR yang berbeza, termasuk perencat mTOR, perencat PI3K/AKT dan perencat dwi PI3K/AKT/mTOR. Rasional pembangunan perencat PI3K/AKT/mTOR adalah wujudnya gelung maklum balas negatif S6K1 kerana perencatan tahan lama mTOR menggalakkan pengaktifan PI3K/AKT [170].

Rajah 3. Kebaikan dan keburukan menggunakan perencat dua laluan dalam terapi kanser

Percubaan klinikal melaporkan bahawa ketoksikan biasa perencat PI3K/AKT/mTOR yang diberikan adalah ruam, kejadian buruk gastrousus, keletihan, dan asthenia. Meramalkan aktiviti perencat PI3K/AKT/mTOR adalah satu lagi batasan dalam pembangunan klinikal perencat dwi ini. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah kanser manusia, seperti kanser payudara, mutasi PIK3CA dianggap sebagai biomarker untuk meramalkan aktiviti laluan PI3K / AKT / mTOR [171]. Tambahan pula, mutasi PIK3CA yang dimediasi laluan WNT/ -catenin boleh mengurangkan sensitiviti sel tumor kepada perencat dwi PI3K/mTOR [172].

Percubaan klinikal melaporkan bahawa ketoksikan biasa perencat PI3K/AKT/mTOR yang diberikan adalah ruam, kejadian buruk gastrousus, keletihan, dan asthenia. Tambahan pula, disebabkan oleh kesan isyarat PI3K pada metabolisme glukosa, hiperglikemia juga berubah [173]. Walau bagaimanapun, kejadian buruk lain juga mungkin dilaporkan berikutan pentadbiran perencat laluan dwi. Induksi asetilasi RICTOR oleh glukosa adalah satu lagi cabaran dalam menyasarkan laluan PI3K/AKT/mTOR kerana ia membawa kepada pengaktifan mTORC2 dan rintangan terapeutik kepada perencat PI3K/AKT. Dalam sel glioblastoma, pengaktifan berlebihan mTORC2 berikutan asetilasi RICTOR pengantara glukosa menggalakkan isyarat reseptor faktor pertumbuhan epidermis vIII (EGFRvIII) [174]. Selain itu, telah ditunjukkan bahawa monoterapi dengan perencat mTOR, seperti rapamycin, menyekat tindak balas imun antitumor melalui sel T CD{9}} effector yang menghalang, meningkatkan kekerapan Tregs dan memodulasi sel dendritik dan pembentangan antigen [175]. Oleh itu, menentukan peranan tepat laluan mTOR dalam persekitaran mikro tumor yang berbeza memainkan peranan penting dalam kejayaan rawatan menggunakan perencat PI3K / AKT / mTOR. Sebagai contoh, baru-baru ini telah dinyatakan bahawa menghalang laluan mTOR dengan ketara merangsang tindak balas imun antitumor melalui peningkatan kekerapan sel T memori CD{13}} jangka panjang dan meningkatkan pembasmian sel tumor [16]. Selain itu, perencatan laluan PI3K / AKT / mTOR boleh dikaitkan dengan mengurangkan pertumbuhan sel tumor, percambahan, penghijrahan, pencerobohan, dan kelangsungan hidup. Sebaliknya, perencat PI3K/AKT/mTOR boleh meningkatkan keberkesanan imunosurveillance tumor dengan merendahkan laluan imunosupresif dan mengaktifkan tindak balas imun antitumor dalam TME.

Pengangkut dadah kaset pengikat ATP (ABC), termasuk ABCB1 dan ABCG2, terlibat dalam rintangan pelbagai ubat [176]. Telah didedahkan bahawa overexpression pengangkut ini mengurangkan keberkesanan perencat dwi PI3K / AKT / mTOR, seperti LY3023414, dalam sel tumor. Oleh kerana LY3023414 adalah substrat untuk ABCB1 dan ABCG2, pengangkut ini, dengan fungsi efluks ubat mereka, mengurangkan tahap intraselular LY3023414 dengan ketara dalam sel tumor [177]. Lebih-lebih lagi, perubahan farmakokinetik dalam perencat PI3K/AKT/mTOR perlu diperhatikan dalam campur tangan farmakologi apabila ubat-ubatan dipreskripsi bersama. Sebagai contoh, interaksi ubat-ubat antara perencat ini, seperti everolimus dan BEZ235, boleh menjejaskan parameter farmakokinetik keadaan mantap mereka [146]. Adalah disedari bahawa everolimus adalah substrat enzim CYP3A4 serta enzim P-glikoprotein (pengangkut dadah). Ubat ini sangat terdedah kepada sebarang perubahan dalam tahap enzim CYP3A [178]. Penemuan berkaitan metabolik yang ada menunjukkan bahawa BEZ235 boleh memodulasi ekspresi dan pengaktifan CYP3A4. Telah dihipotesiskan bahawa everolimus dan BEZ235 boleh berinteraksi disebabkan oleh penyerapan, metabolisme (sifat farmakokinetik), dan laluan farmakodinamik [179]. Bagaimana perencat dimetabolismekan juga merupakan isu kritikal dalam keberkesanan rawatan. Beberapa perencat dwi PI3K/AKT/mTOR, seperti PWT33597, dimetabolismekan dengan lebih perlahan dalam vivo dan kurang berinteraksi dengan enzim cytochrome P450, mengakibatkan perencatan berterusan laluan PI3K/AKT/mTOR dalam tumor xenograf. Walau bagaimanapun, pentadbiran PWT33597 pada tikus boleh disertai dengan peningkatan sementara dalam kepekatan plasma insulin [19]. Oleh itu, mengambil kira aspek positif dan negatif sesuatu ubat adalah penting dalam mengurus dan meningkatkan kejayaan rawatan kanser dengan campur tangan metabolik.

6. Penutup

Campur tangan farmakologi dalam laluan metabolik yang berbeza boleh membawa kepada perubahan asas dalam metabolisme sel tumor dan fungsi patologi, yang menjejaskan tindak balas imun dalam TME. Perencat dwi laluan metabolik boleh memberi kesan yang lebih baik dalam menghalang pertumbuhan dan perkembangan sel tumor disebabkan oleh perencatan serentak laluan seperti laluan PI3K/AKT/mTOR. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah kanser, seperti tumor neuroendokrin pankreas lanjutan (pNET), menggunakan perencat setiap laluan secara berasingan mempunyai kesan yang lebih baik daripada perencat dwi. Walaupun terdapat pelbagai kelebihan, pentadbiran dwi perencat mempunyai pelbagai cabaran dan batasan. Sebagai contoh, laluan mTOR kadangkala boleh mencetuskan tindak balas imun anti-tumor. Dalam kes ini, perencatannya mungkin dikaitkan dengan penindasan sistem imun, dan isu ini boleh bergantung sepenuhnya pada jenis tumor, isyarat dan peringkat. Contohnya, dalam melanoma, laluan PI3K/Akt, MyD88 dan IKK boleh terlibat dalam IL-36 -pengantaraan pengaktifan mTORC1, menggalakkan CD8+ pengaktifan sel T dan mendorong tindak balas imun antitumor secara in vitro dan in vivo [180]. Berdasarkan kajian yang ada, nampaknya menggabungkan perencat dwi dengan ejen kemoterapi lain (paclitaxel dan cisplatin) atau terapi sasaran lain, seperti trastuzumab atau penyekat pusat pemeriksaan anti-imun (anti-PD-1 dan anti-CTLA{{ 12}}), boleh meningkatkan keberkesanan rawatan [105,181,182]. Walau bagaimanapun, ketoksikan biasa, terutamanya ketoksikan gastrousus, dan pelarasan dos ubat, juga merupakan faktor penting yang harus dipertimbangkan dalam mereka bentuk protokol farmakologi menggunakan monoterapi dengan perencat dwi laluan metabolik atau terapi gabungan.

Rujukan

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Metabolic pathways menggalakkan survival dan pertumbuhan sel kanser. Nat. Biol Sel. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Pemrograman semula metabolik kanser dan tindak balas imun. Mol. Kanser 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Kecekapan katabolik glikolisis aerobik: Kesan Warburg dikaji semula. Sistem BMC. biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Kepekaan leukemia myeloid akut kepada perencat metabolik: Glikolisis menunjukkan sasaran terapeutik yang lebih baik. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Faktor seperti toxohormone daripada mikroorganisma yang mengalami gangguan pernafasan. Sains 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Pengangkut monokarboksilat dalam kanser. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Misel responsif pH terbiodegradasi dimuatkan dengan 8-glikokonjugasi hidroksikuinolin untuk penyasaran tumor berasaskan kesan Warburg. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Matahari, Y.; Hua, R. Endoplasma Retikulum ekspresi bergantung tegasan ERO1L menggalakkan glikolisis aerobik dalam Kanser Pankreas. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Lagu, B.-l.; Xu, C. Metabolisme kolesterol dalam kanser: Mekanisme dan peluang terapeutik. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Modulasi metabolik melalui laluan mTOR dan anti-angiogenesis mengubahsuai persekitaran mikro tumor menggunakan penghantaran kod penyasaran PD-L1-. Biobahan 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Burt, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. heterogeniti intratumor yang didorong oleh hipoksia dan pengelakan imun. Kanser Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-karboksilat yang dikeluarkan oleh prostat Sel kanser menghalang pembiakan dan fungsi sel T dengan menyasarkan SHP1/cytochrome c oxidoreductase/ROS Axis. J. Immunother. Kanser 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Persaingan metabolik dalam persekitaran mikro tumor adalah pemacu perkembangan kanser. Sel 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Kesan kitosan dan oligo kitosan pada laluan phosphatidylinositol 3-kinase-AKT dalam terapi kanser. Int. J. Biol. Makromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Kesan komorbiditi dan keradangan pada tingkah laku penyakit untuk individu yang mempunyai luka kronik. Adv. Penjagaan Luka 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR mengawal pembezaan sel T CD8 memori. Alam 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Kemajuan terkini dan had perencat mTOR dalam rawatan kanser. Int Sel Kanser. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Penggunaan terapeutik perencat mTOR dalam penyakit buah pinggang: Kemajuan, kelemahan, dan cabaran. Med oksidatif. sel. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Pencirian praklinikal PWT33597, perencat dwi PI3-kinase alfa dan mTOR. Kanser Re. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling untuk perencatan dwi: Bermaksud untuk meningkatkan keberkesanan perencat PI3K/Akt/mTOR dalam AML. Darah Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Pengaktifan laluan PI3K / Akt / mTOR dan perencat dwi PI3K dan mTOR dalam kanser endometrium. Curr. Med. Kimia. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Dosa, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Perencatan dwi PI3K dan mTOR menghalang gelung proliferatif autokrin dan parakrin dalam limfoma ketagih PI3K/Akt/mTOR. Darah J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Perencat dwi PI3K/mTOR atau perencat selektif mTOR: Ke arah manakah kita harus pergi? Curr. Med. Kimia. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Metabolisme tenaga dalam sel tumor. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase jenis M2: Pengawal selia utama sistem belanjawan metabolik dalam sel tumor. Int. J. Biokim. Biol Sel. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Peraturan laluan pentosa fosfat dalam kanser. Sel Protein 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serine dan metabolisme glisin dalam kanser. Trend Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Dari Krebs ke klinik: Metabolisme glutamin kepada terapi kanser. Nat. Rev. Kanser 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Menyasarkan metabolisme lipid sel kanser: Strategi terapeutik yang menjanjikan untuk kanser. Kanser Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolisme asid lemak dan perkembangan kanser. Sci. lembu jantan. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Matahari, L.; Lagu, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. Pengaktifan laluan biosintesis serin yang dimediasi cMyc adalah kritikal untuk perkembangan kanser di bawah keadaan kekurangan nutrien. Sel Re. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Nasib metabolik asetat dalam kanser. Nat. Rev. Kanser 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA synthetase 2 menggalakkan penggunaan asetat dan mengekalkan pertumbuhan sel kanser di bawah tekanan metabolik. Sel Kanser 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetate ialah substrat bioenergetik untuk glioblastoma manusia dan metastasis otak. Sel 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Pemahaman komprehensif tentang survival bebas berlabuh dan implikasinya dalam metastasis kanser. Kematian Sel Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Pengaturcaraan semula metabolik mengekalkan kemandirian sel kanser berikutan detasmen matriks ekstraselular. Redoks Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolisme sel stromal dan imun dalam kesihatan dan penyakit. Alam 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Twe, PM; Amiel, E. Peranan nitrik oksida dalam peraturan metabolik fungsi imun sel dendritik. Kanser Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Pengambilan sel dendritik CD103+ melalui penghantaran kemokin sasaran tumor meningkatkan keberkesanan imunoterapi perencat pusat pemeriksaan. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran yang diasingkan daripada Pyropia yezoensis menghalang pengaktifan sel dendritik yang disebabkan oleh lipopolysaccharide pada tikus. Karbohidr. Polim. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Pemahaman semasa tentang metabolisme neutrofil. Jaringan Kebal. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Menjana imuniti: Pandangan tentang metabolisme dan fungsi limfosit. Sains 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Laluan metabolik dalam pengaktifan dan senyap sel imun. Kekebalan 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Peningkatan metabolisme lipid menjejaskan fungsi sel NK dan mengantara penyesuaian kepada persekitaran limfoma. Darah 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. melintasi garisan: Antara kesan berfaedah dan berbahaya bagi spesies oksigen reaktif dalam keganasan sel B. Depan. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikolisis dipacu c-Myc mempolarisasi sel B pengawalseliaan berfungsi yang mencetuskan tindak balas keradangan patogen. Transduksi Isyarat. Sasaran. Di sana. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Modulasi metabolik persekitaran mikro tumor membawa kepada perencatan berbilang pusat pemeriksaan dan penyusupan sel imun. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Kristian, N.; Crowe, SM Metabolisme glukosa mengawal pengaktifan, pembezaan dan fungsi sel T. Depan. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Nilai diagnostik 18F-FDG-PET untuk meramalkan status imun tumor yang ditakrifkan oleh tumor PD-L1 dan CD8+ limfosit penyusupan tumor dalam karsinoma sel skuamosa mulut. Br. J. Kanser 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Vila, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Asetat menggalakkan fungsi efektor sel T semasa sekatan glukosa. Sel Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Persaingan Nutrien: Paksi baharu imunosupresi tumor. Sel 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Akibat imun laktat dalam persekitaran mikro tumor. Dalam Persekitaran Mikro Tumor; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2020; ms 113–124.

53. Kareva, I. Metabolisme dan mikrobiota usus dalam immunoediting kanser, nisbah CD8/Treg, homeostasis sel imun, dan terapi kanser (imuno): Kajian ringkas. Sel Stem 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Bukit, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hinduyan, A.; Farrell, JJ Pemprofilan Molekul Berasaskan Kemandirian Integratif bagi Kanser Pankreas ManusiaProfil Integrasi Kanser Pankreas Manusia. Clin. Kanser Re. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Putih, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Fungsi selular phosphoinositide 3-kinase: Implikasi untuk pembangunan, imuniti, homeostasis dan kanser. Annu. Pembangun Sel Rev. biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Mengeksploitasi laluan PI3K/AKT untuk penemuan ubat kanser. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; Jerman, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Laluan PI3K/AKT dan karsinoma sel renal. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB isyarat: Menavigasi ke hilir. Sel 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Menyasarkan PI3K dalam kanser: Mekanisme dan kemajuan dalam ujian klinikal. Mol. Kanser 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Michel, PS; Shibata, N. mTOR complex 2 ialah penyepadu metabolisme kanser dan epigenetik. Kanser Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Meningkatkan pengetahuan tentang rangkaian isyarat mTOR. Semin. Pembangun Sel. biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Laluan mTORC1/S6K1 mengawal metabolisme glutamin melalui kawalan terjemahan c-Myc yang bergantung kepada eIF4B. Curr. biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Laluan mTORC1 merangsang metabolisme glutamin dan percambahan sel dengan menekan SIRT4. Sel 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Memahami kesan Warburg: Keperluan metabolik percambahan sel. Sains 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Suntikan Astragalus membranaceus menyekat pengeluaran interleukin-6 dengan mengaktifkan autophagy melalui laluan AMPK-mTOR dalam makrofaj yang dirangsang lipopolysaccharide. Med oksidatif. sel. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Susunan Pelbagai Mutasi MTOR Berkaitan Kanser Menjadi Hiperaktif dan Boleh Meramalkan Kepekaan Rapamycin Mutasi MTOR Hiperaktif Berkaitan Kanser. Discov Kanser. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 pengubahan dadah yang melibatkan laluan karsinogenesis yang penting memacu prognosis karsinoma paru-paru sel skuamosa (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Muda, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 Memacu Kemajuan dan Rintangan Terapeutik HER2-Amplified Breast CancersHER2-Mediated Tumorigenesis Memerlukan mTORC2. Kanser Re. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, tandas; Rostamzadeh, D. pengawalan tindak balas imun yang dimediasi mTOR dalam kanser dan persekitaran mikro tumor. Depan. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN dan laluan PI3-kinase dalam kanser. Annu. Pendeta Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Pemrograman semula Metabolik oleh laluan PI3K-Akt-mTOR dalam kanser. Dalam Metabolisme dalam Kanser; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2016; ms 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Kipas, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Laluan GSK-3/TSC2/mTOR mengawal selia pengambilan glukosa dan ekspresi pengangkut glukosa GLUT1. Am. J. Physiol. Fisiol Sel. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordon, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF, dan c-Myc: Saingan adik beradik untuk mengawal metabolisme dan percambahan sel kanser. Sel Kanser 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, isyarat MN mTOR dan metabolisme selular adalah penentu bersama dalam kanser. Nat. Rev. Kanser 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt merangsang SREBP1c dan lipogenesis hepatik melalui laluan bersandar dan bebas mTORC{3}} selari. Metab Sel. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 mengaktifkan glikolisis dan lipogenesis melalui Akt, glukokinase, dan SREBP1c. Metab Sel. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR memberi isyarat sekilas. J. Sel Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. Isyarat mTORC2 Memacu Perkembangan dan Kemajuan Kanser Pankreas. Kanser Re. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Ekspresi Rictor yang Ditinggikan dikaitkan dengan perkembangan tumor dan prognosis yang buruk pada pesakit dengan kanser gastrik. Biokim. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. Komponen Kompleks mTOR Rictor Berinteraksi dengan PKCζ dan Mengawal Metastasis Sel Kanser. Kanser Re. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Penyasaran mTORC2 menghalang penghijrahan sel dan menggalakkan apoptosis dalam kanser payudara. Kanser Payudara Re. Rawat. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Perencatan Sasaran Mamalia Sasaran Isyarat Rapamycin Menghalang Tumorigenesis Kanser Kolorektal. Clin. Kanser Re. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Dia, X.; Chen, X.; Li, D. Pengenalpastian Peranan untuk Laluan Isyarat PI3K/AKT/mTOR dalam Sel Imun Semula Jadi. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Peranan isyarat PI3K/Akt dalam pembezaan sel CD8 T memori. Depan. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Peraturan dan fungsi isyarat mTOR dalam keputusan nasib sel T. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinase mTOR mengawal pembezaan sel T penolong melalui pengaktifan selektif isyarat oleh mTORC1 dan mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR di Ends Transmitting and Receiving Ends in Tumor Immunity. Depan. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Pandai, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Perencatan Akt Meningkatkan Pengembangan Limfosit Khusus Tumor Poten dengan Ciri-ciri Sel Memori. Kanser Re. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orkestrasi kegigihan in vivo sel T yang diubah suai reseptor antigen chimeric. Leukemia 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Isyarat Berbeza bagi Coreceptors Mengawal Laluan Metabolisme Tertentu dan Kesan Perkembangan Memori dalam Sel T CAR. Kekebalan 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. Isyarat MAPK dan AMPK: Interaksi dan implikasi dalam terapi kanser yang disasarkan. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mustard, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-dependent protein kinase kinase- ialah kinase huluan alternatif untuk kinase protein diaktifkan AMP. Metab Sel. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Penekan tumor LKB1 kinase secara langsung mengaktifkan kinase diaktifkan AMP dan mengawal apoptosis sebagai tindak balas kepada tekanan tenaga. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Penggoreng, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 Adalah Kinase Hulu dalam Lata Protein Kinase Diaktifkan AMP. Curr. biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon Deletion Memperbaiki Sitokin Proinflamasi yang disebabkan oleh Lipopolysaccharide melalui 5'-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase/Heme Oxygenase-1 Activation in ARPE-19 Cells. Jaringan Kebal. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Pengaktifan AMPK menghalang fungsi sel penindas terbitan myeloid (MDSC): Kesan terhadap kanser dan penuaan. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Metformin Dos Rendah Memprogram Semula Persekitaran Mikro Imun Tumor dalam Kanser Esofagus Manusia: Keputusan Percubaan Klinikal Fasa II. Clin. Kanser Re. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monophosphate–Activated Protein Kinase Regulates IL-10– Laluan Isyarat Anti-Radang Berantara dalam Makrofaj. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 dan CD73 dalam imuniti dan keradangan. Trend Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosin dan Prostaglandin E2 Pengeluaran oleh Sel T Pengawalseliaan Terinduksi Manusia dalam Kesihatan dan Penyakit. Depan. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]