Lipid Dan Titisan Lipid, Salah Satu Penyebab yang Membawa Kepada CKD, Bagaimana Anda Menangkapnya?

Kajian terdahulu telah mencadangkan bahawa fibrosis tubulointerstitial adalah mekanisme patologi utama perkembangan penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kegagalan buah pinggang. Walau bagaimanapun, kajian sedia ada mendapati bahawa kematian podosit dan kehilangan fungsi juga tidak dapat dipisahkan daripada perkembangan CKD. Patologi ini dikaitkan dengan diabetes dan hipertensi tetapi juga melibatkan mekanisme pengumpulan lemak yang diabaikan dalam parenkim buah pinggang dan kemunculan titisan lipid (LD) dalam sel buah pinggang.

Klik untuk ekstrak cistanche tubulosa untuk penyakit buah pinggang

Pada 23 Julai 2023, Nature Reviews Nephrology menerbitkan ulasan dari Amerika Syarikat. Kajian ini memberikan penjelasan terperinci tentang pengumpulan lipid, lipid yang beredar, dan kerosakan buah pinggang daripada LD, dan menjelaskan hubungan antara lipid dan pelbagai penyakit buah pinggang, serta kaedah rawatan yang sepadan.

Mekanisme patofisiologi lipid

01 Mekanisme fisiologi

Buah pinggang mempunyai permintaan tenaga yang kuat, dan tiada pantang larang mengenai sumber tenaga. Glukosa (gula darah) dan lipid boleh menjadi bekalan tenaga untuk buah pinggang. Trigliserida ditukar kepada asid lemak melalui lipolisis, yang seterusnya menghasilkan asid lemak bebas dan badan keton. Apabila paras gula dalam darah rendah, badan keton akan diuraikan lagi menjadi adenosin trifosfat (ATP) di bawah pemangkinan asetil koenzim. Langkah ini dipanggil pengoksidaan asid lemak mitokondria (FAO); apabila paras gula dalam darah tinggi, badan keton akan Ditukarkan kepada trigliserida dan disimpan dalam LD (Rajah 1 - Mitokondria sel buah pinggang normal). Ringkasnya, lipid adalah suplemen tenaga untuk buah pinggang, yang berkesan dapat mengurangkan masalah bekalan tenaga yang tidak mencukupi kepada buah pinggang apabila paras gula dalam darah rendah.

Rajah 1 Penggunaan lipid oleh mitokondria buah pinggang dalam keadaan sihat atau CKD

Catatan: biru ialah mitokondria sel buah pinggang yang sihat; merah ialah mitokondria sel buah pinggang dalam keadaan berpenyakit.

02 Tiga mekanisme patologi utama

① Lipid dan titisan lipid yang beredar

Ciri awal CKD adalah metabolisme lipid yang tidak normal, dengan trigliserida tinggi sebagai ciri utama. Di samping itu, banyak kajian telah mengesahkan bahawa lipid beredar lain mempunyai tahap interaksi yang tinggi dengan buah pinggang, lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL) boleh menjejaskan sistem renin-angiotensin-aldosteron, sitokin pro-radang. , isyarat insulin dan adipokin. Isyarat di atas berkait rapat dengan penyakit buah pinggang diabetik (DKD), glomerulosklerosis segmen fokus (FSGS), sindrom nefrotik dan sindrom Alport.

Di peringkat sel, disebabkan oleh lebihan trigliserida yang beredar dan asid lemak bebas (FFA), sel-sel buah pinggang juga telah meningkatkan pengambilan FFA melalui protein pengikat asid lemak (FABPs). Dalam kes ini, pertama, LD akan meningkat, yang akan menyebabkan lipotoksisiti kepada sel-sel buah pinggang; kedua, mitokondria akan mengambil lebih banyak FFA, yang boleh membawa kepada perencatan gen berkaitan FAO, yang akan membawa kepada penurunan dalam pengeluaran ATP, dan akhirnya membawa kepada kegagalan mitokondria. Gangguan fungsi/fungsi, tidak dapat membekalkan tenaga kepada sel buah pinggang secara normal; akhirnya, perencatan FAO akan membawa kepada ketidakstabilan DNA mitokondria (mtDNA), yang bocor ke dalam sitoplasma, dengan itu menggalakkan berlakunya keradangan. Mekanisme di atas adalah salah satu sebab penting untuk berlakunya CKD (Rajah 1-mitokondria buah pinggang dalam keadaan penyakit).

②Lemak di sekeliling buah pinggang dan sinus

Bagi orang yang mengalami obesiti atau metabolisme lipid tidak normal jangka panjang, risiko pengumpulan lemak yang berlebihan dalam sinus perirenal dan renal adalah lebih tinggi. Satu siri bukti telah menunjukkan bahawa lemak perirenal dan sinus renal yang berlebihan juga boleh menjejaskan fungsi endokrin, imun dan vasokonstriksi buah pinggang pesakit, dengan itu mencetuskan CKD (Rajah 2).

Rajah 2 Kesan lemak perirenal dan sinus pada buah pinggang

Catatan: Lemak yang disebutkan di atas akan menjejaskan peraturan endokrin normal, peraturan parakrin, dan peraturan autokrin buah pinggang, serta pembebasan faktor relaksasi perivaskular, faktor vasokonstriksi, faktor pengawalseliaan imun, dan sitokin.

Data klinikal mendapati bahawa lemak perirenal dan sinus, dan juga tisu adiposa dalam parenkim buah pinggang, dikaitkan dengan CKD. Jumlah lemak perirenal berkorelasi negatif dengan tahap eGFR pesakit dan dikaitkan dengan mikroalbuminuria. Sebilangan besar kajian telah mengesahkan bahawa sinus renal dan lemak parenkim buah pinggang adalah faktor risiko untuk perkembangan CKD dalam pesakit diabetes. Dalam pesakit bukan CKD, lemak sinus buah pinggang ditunjukkan dikaitkan dengan ekspresi faktor pertumbuhan fibroblast renal 21 (FGF-21), salah satu ciri kecederaan buah pinggang.

③Kesan ketidakseimbangan kolesterol pada buah pinggang

Pada manusia biasa, protein pengikat terkawal sterol 1 (SREBP1) dan 2 (SREBP2) diangkut dari retikulum endoplasma ke radas Golgi, di mana ia dibelah dan kemudian diangkut ke nukleus untuk memulakan sintesis kolesterol. Kolesterol yang baru disintesis ditukar kepada kolesterol yang telah diester (CE) oleh sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) atau diangkut ke luar membran plasma oleh pengangkut kaset pengikat ATP A1 (ABCA1) dan ahli subfamili G 1 (ABCG1), Akhirnya, LDL dan HDL terbentuk dalam darah. LDL dan HDL dalam darah mengikat PCSK9 pada membran sel dan mengawal pengeluaran kolesterol intraselular (Rajah 3).

Rajah 3 Mekanisme metabolisme kolesterol sel-sel buah pinggang pada orang yang sihat

Walau bagaimanapun, dalam pesakit CKD, pengawal selia utama keluarga PPAR, PPAR- dan PGC-1, dikurangkan dan mengurangkan ekspresi gen berkaitan FAO, mengakibatkan reseptor X hati (LXR) dan reseptor Farnesoid X dalam hati pesakit. (FXR) dikawal selia untuk menghasilkan lebih banyak kolesterol. Kolesterol tinggi meningkatkan tahap kolesterol bebas dan terkumpul sebagai LD dalam sel buah pinggang. Pada masa yang sama, disebabkan oleh pengurangan ekspresi ABCA1 dan ABCG1, kolesterol berlebihan tidak akan dikumuhkan oleh sel, mengakibatkan sel hiperkolesterol. Hiperkolesterol adalah toksik kepada sel dan membawa kepada apoptosis (Rajah 4). Kajian telah menunjukkan bahawa kolesterol yang berlebihan akan membawa kepada apoptosis podosit, mengakibatkan beberapa siri penyakit buah pinggang.

Rajah 4 Mekanisme metabolisme kolesterol dalam sel buah pinggang pesakit dengan penyakit buah pinggang

Hubungan antara lipid dan pelbagai penyakit buah pinggang

Walaupun, faktor risiko tradisional dan komorbiditi biasa penyakit buah pinggang adalah metabolisme lipid yang tidak normal, yang secara klinikal ditunjukkan sebagai dislipidemia, seperti peningkatan trigliserida. Walau bagaimanapun, doktor perlu memahami bahawa punca penyakit buah pinggang yang berbeza menyebabkan mekanisme dislipidemia yang berbeza. Jika anda boleh merawat punca, anda boleh mendapat dua kali ganda hasilnya dengan separuh usaha. Pada masa ini, pakar membahagikan penyakit buah pinggang kepada dua kategori untuk memudahkan doktor merawatnya.

01 Nefropati diabetes

Diabetes dicirikan oleh peningkatan gula darah, yang meningkatkan pengumpulan lemak dalam buah pinggang, meracuni sel-sel buah pinggang, dan membawa kepada apoptosis. Oleh itu, bagi pesakit DKD, pelan rawatan utama penyebabnya adalah hipoglikemia dan kawalan glukosa.

02 Penyakit glomerular

Penyakit glomerular menyebabkan keradangan glomeruli, yang boleh membawa kepada metabolisme lipid yang tidak normal. Dalam penyelidikan berkaitan podosit manusia, fungsi, dan penyetempatan APOL1 dalam podosit orang normal adalah normal, yang boleh mengeluarkan kolesterol LD secara normal dan menjadikan kepekatan kolesterol intraselular normal. Walau bagaimanapun, APOL1 dalam podosit orang dengan penyakit glomerular diedarkan terutamanya dalam retikulum endoplasma, dan ekspresinya tidak normal, jadi ia tidak dapat membantu podosit mengeluarkan kolesterol LD, mengakibatkan pengumpulan kolesterol dalam podosit. Di samping itu, apolipoprotein M (APOM) juga sangat berubah-ubah pada pesakit dengan penyakit buah pinggang. Walaupun peranan APOM pada metabolisme lipid perlu dijelaskan dengan lebih lanjut, kajian klinikal mendapati bahawa pada pesakit dengan penyakit glomerular, ekspresi APOM dalam buah pinggang dan tahap APOM plasma adalah jauh lebih rendah daripada mereka dalam kawalan sihat, dan secara bebas. berkaitan dengan eGFR. Adalah dicadangkan bahawa APOM plasma mungkin merupakan biomarker novel perkembangan penyakit glomerular.

Kajian di atas menunjukkan bahawa metabolisme lipid yang tidak normal pada pesakit dengan penyakit glomerular berkait rapat dengan keradangan glomerular. Pakar percaya bahawa punca dislipidemia / metabolisme lipid yang tidak normal dalam penyakit glomerular adalah keradangan glomerular. Hanya selepas keradangan glomerular dikawal dengan berkesan, dislipidemia/metabolisme lipid yang tidak normal pesakit boleh dipulihkan sepenuhnya kepada normal.

rawatan

Pada masa ini, terapi penurun lipid untuk penyakit buah pinggang telah dikaji selama bertahun-tahun, dan beberapa ubat telah digunakan secara klinikal, seperti statin, fibrates, dan ezetimibe. Pada masa lalu, dipercayai bahawa ubat penurun lipid / mengawal selia lipid tidak dapat melambatkan perkembangan CKD, tetapi boleh mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular / kematian pada pesakit. Mengambil statin sebagai contoh, mereka boleh mengurangkan LDL dan meningkatkan tahap HDL dalam pesakit CKD, dengan itu mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular pada pesakit, tetapi mereka tidak boleh menangguhkan perkembangan CKD. Walau bagaimanapun, kemunculan baru-baru ini siri ubat penurun lipid/penurun lipid baharu mungkin mencabar konsep di atas.

01 Niasin

Niasin ialah vitamin yang memainkan peranan penting dalam metabolisme sel, mengawal metabolisme kolesterol dan trigliserida. Pada pesakit dengan peringkat CKD 2-4, diabetes dan dislipidemia, niasin menurunkan jumlah kolesterol, trigliserida, LDL dan paras fosfat serta meningkatkan paras HDL. Menariknya, dalam kajian populasi Jepun, pengambilan niasin dikaitkan secara songsang dengan perkembangan CKD.

02 Fibrates

Kebijaksanaan konvensional berpendapat bahawa fibrates hanya boleh digunakan untuk terapi penurun lipid. Walau bagaimanapun, meta-analisis 20,176 pesakit menunjukkan peningkatan dalam proteinuria tetapi tidak eGFR dan kreatinin serum pada pesakit yang dirawat dengan fibrat. Di samping itu, pemafibrate, fibrat baru, memperbaiki kerosakan tiub buah pinggang dan mengurangkan tahap FFA dan tekanan oksidatif pada tikus.

03 -cincin dekstrin

Siklodekstrin ialah molekul besar yang disatukan oleh cincin polisakarida dengan saiz yang berbeza. In vitro, kajian -cyclodextrin telah menunjukkan bahawa ia mengurangkan pengumpulan kolesterol podocyte dan menghalang apoptosis podocyte. Dalam model tetikus DKD, -cyclodextrin mengurangkan risiko perkembangan penyakit buah pinggang. Tambahan pula, -cyclodextrin mempunyai kesan yang sama dalam tikus sindrom FSGS dan Alport.

04 ABC induksi

Pada masa ini, induser ABC boleh dibahagikan kepada induser ABCA1 dan induser ABCG1 mengikut sasaran yang berbeza. Inducers ABCA1 boleh menggalakkan pengeluaran kolesterol daripada sel-sel buah pinggang dalam penyakit buah pinggang yang berbeza, dan dalam model tetikus DKD, inducers ABCA1 boleh mengurangkan tekanan oksidatif, mengurangkan proteinuria, dan memulihkan proses kaki podocyte. Di samping itu, kajian telah menunjukkan bahawa induk ABCA1 menghalang CKD pada tikus. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa kajian sedia ada mengenai induk ABCG1, hanya mendapati bahawa ia boleh mendorong pengeluaran kolesterol daripada sel-sel buah pinggang.

05 Ezetimibe dan SSO

Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa gabungan ezetimibe dan statin boleh mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular pada pesakit CKD. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa ezetimibe boleh mengurangkan kandungan lemak parenchyma buah pinggang. Di samping itu, sulfonil-n-suksinil oleat (SSO) dalam kombinasi dengan ezetimibe nampaknya bersifat renoprotektif dan mengurangkan nefrolipotoksisiti.

06 Aferesis

Apheresis ialah rawatan bukan ubat yang memisahkan lipid darah dengan cepat seperti LDL, lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL) dan faktor keradangan lain. Apabila terapi ubat tidak dapat mengawal lipid darah, apheresis boleh mengurangkan lipid darah dengan cepat dan berkesan, yang bermanfaat kepada pesakit CKD. Apheresis nampaknya memperlahankan risiko perkembangan penyakit buah pinggang yang dimediasi lipid, menurut satu kajian baru-baru ini.

Akhir sekali, agen hipoglikemik seperti perencat kotransporter 2 natrium-glukosa (SGLT-2i), metformin dan agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 ( GLP-1RA).

Rujukan:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dismetabolisme lipid buah pinggang dan pengumpulan titisan lipid dalam penyakit buah pinggang kronik. Nat Rev Nephrol. 2023 Julai 27.