Agen Pemancar Cahaya Untuk Penilaian Bukan Invasif Fungsi Buah Pinggang Bahagian II

untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Klik di sini untuk Bahagian I artikel ini

Jiaguo Huang, et al

4. Rial tak organik untuk Mengenalpasti Pelbagai Jenis Nefropati Nanomatef dan Membezakan Peringkat Disfungsi Buah Pinggang

Banyak agen berasaskan nanopartikel (NP) telah digunakan untuk aplikasi biologi dan bioperubatan. Penyelidikan dan aplikasi NP yang pelbagai telah menyediakan strategi baharu untuk pemantauanbuah pinggangfungsidan penyakit. Di sini, kami menghuraikan kedua-dua NP yang tidak boleh dibersihkan dan boleh dibersihkan buah pinggang untuk mengenal pastibuah pinggangpenyakitdan pemantauanbuah pinggangfungsi, dan terutamanya, kami meringkaskan strategi yang digunakan untuk mereka bentuk NP boleh dibersihkan buah pinggang dan bidang NP boleh dibersihkan buah pinggang yang semakin berkembang untuk mendiagnosis pelbagaibuah pinggangpenyakit.

cistanche untuk penambahbaikanbuah pinggangfungsi

Klik pada batang Cistanche untuk fungsi buah pinggang

4.1. NP Nonrenal-Clearable untuk Pengenalpastian Tanpa Invasif Penyakit Buah Pinggang

Pembezaan daripadabuah pinggangpenyakittelah lama menjadi cabaran, dan pada masa ini, ia sering bergantung pada biopsi buah pinggang. Walau bagaimanapun, kaedah ini adalah invasif dan mempunyai potensi risiko untuk komplikasi.[41] Aktiviti makrofaj kerap berlaku dalam nefritis, penolakan pemindahan buah pinggang, dan halangan buah pinggang, tetapi secara amnya ia tidak wujud dalam buah pinggang normal.[42,43] Hauger et al. telah menggunakan ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) digabungkan denganMRI untuk menentukan sama ada aktiviti makrofaj boleh diimej dan disetempatkan ke petak buah pinggang berdasarkan jenis penyakit.[44] Dalam kajian ini, model nefritis nefrotoksik yang disebabkan oleh suntikan intravena serum membran bawah tanah glomerular antirat biri-biri dan model nefropati obstruktif ditubuhkan. USPIO disalut dengan dextran disuntik ke dalam dua model tikus eksperimen ini. Dalam model nefritis nefrotoksik, penurunan ketara dalam keamatan isyarat MRI hanya diperhatikan dalam korteks, di mana lesi glomerular terletak pada 24 jam selepas suntikan USPIO. Dalam model nefropati obstruktif, penurunan keamatan isyarat MRI terdapat dalam semua petak buah pinggang sebagai tindak balas kepada lesi interstisial yang meresap. Penurunan keamatan isyarat MRI adalah disebabkan oleh pengambilan USPIO oleh sama ada makrofaj atau sel mesangial. Tambahan pula, keamatan isyarat yang berkurangan dikaitkan dengan tahap proteinuria dalam model nefritis, yang menunjukkan bahawa MRI dipertingkatkan USPIO boleh membantu mengenal pasti dan membezakan pelbagai jenis nefropati.[44] Diilhamkan oleh kajian ini, Jo et al. telah menyiasat jika MRI yang dipertingkatkan USPIO juga boleh mengesan keradangan dalam kegagalan buah pinggang akut iskemia.[45] Keamatan isyarat dalam medula luar berkurangan selepas 24 dan 48 jam iskemia, sedangkan ia tidak ditemui pada haiwan biasa. USPIO terdapat di dalam lisosom makrofaj. Yang penting, perubahan dalam keamatan isyarat MRI dalam medula luar dikaitkan dengan serumcreatinine. Suntikan USPIO tidak mengubah fungsi buah pinggang dalam kedua-dua haiwan normal dan iskemia.

Tabata et al. telah mereka bentuk nanopartikel silika pendarfluor(SiNPs) untuk pengimejan keradangan dalam model tetikus dengan nefritis interstisial akut dan halangan ureter unilateral (UUO). Halangan buah pinggang satu sisi telah didapati menyebabkan peningkatan dalam tisu berserabut kolagen dalam interstitium buah pinggang selepas 6 hari dari masa kecederaan.[46] Perubahan ini dapat divisualisasikan dengan bantuan anti-CD11bSiNP pendarfluor (CD11b dinyatakan pada permukaan makrofaj tetikus).[47] Selepas suntikan intravena SiNP tidak bergerak berorientasikan pendarfluor anti-CD11b kepada model tetikus dengan nefritis interstisial akut dan UUO, SiNP tidak bergerak berorientasikan pendarfluor anti-CD11b terkumpul ke tahap yang lebih besar dalam satubuah pinggangmodel UUO berbanding buah pinggang normal dan tidak meradang. Penemuan ini konsisten dengan keputusan histologi bahawa SiNP tidak bergerak berorientasikan anti-CD11b pendarfluor dikaitkan dengan penyusupan makrofaj ke dalam tapak keradangan.[47] Walaupun NP ini tersedia untuk mengenal pasti pelbagai jenis nefropati, ciri tidak boleh dibersihkan buah pinggang boleh menyebabkan pengekalan jangka panjang dalam organ sistem retikuloendothelial (RES) dan boleh menyebabkan ketoksikan yang berpotensi.

4.2. NP Boleh Dihapuskan Buah Pinggang untuk Pembezaan Noninvasif Peringkat-peringkat Disfungsi Buah Pinggang

4.2.1. Strategi untuk Merekabentuk NP Boleh Dihapuskan Buah Pinggang

FDA telah menuntut bahawa agen diagnostik yang disuntik ke dalam tubuh manusia dikumuhkan sepenuhnya dalam tempoh masa yang munasabah.[48] Walaupun agen berasaskan NP menunjukkan pengimejan bioperubatan dan ciri diagnostik yang menjanjikan, ketoksikan yang disebabkan oleh pengumpulan tidak spesifik mereka dalam vivo dalam organ RES kekal sebagai penghalang utama kepada terjemahan klinikal. Untuk mengelakkan ketoksikan jangka panjang dan pengumpulan tidak spesifik, usaha telah dibuat untuk mempercepatkan penghapusan NP. Secara amnya, perkumuhan buah pinggang adalah laluan yang diingini untuk penyingkiran NP, kerana agen kontras boleh dihapuskan dengan cepat. Renalexcretion bergantung pada penapisan glomerular dalam buah pinggang.[16] Walau bagaimanapun, sama ada zarah nano boleh dibersihkan melalui buah pinggang sangat bergantung pada saiz, cas dan bentuknya.[49] Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 6, dinding kapilari glomerular terutamanya termasuk endothelium dengan fenestration (70-90 nm), membran bawah tanah glomerular (2-8 nm), dan epitelium dengan celah penapisan yang tertanam ke dalam sambungan podosit (4-11 nm). Disebabkan kesan gabungan setiap lapisan dinding kapilari glomerulus, ambang saiz penapisan dinding kapilari glomeruli biasanya diameter hidrodinamik(HD) 6–8 nm,[16] dan dengan itu,buah pinggangperkumuhan adalah secara eksklusif mungkin untuk bahan yang bersaiz ultra kecil.

Pada tahun 2006, perkumuhan buah pinggang bahan bukan organik pertama kali diperhatikan oleh Kostarelos et al. dalam tiub karbon berdinding tunggal (SWCNTs). Dalam kerja ini, SWCNT larut air difungsikan dengan gugusan DTPA pengkelat dan dilabel dalam lingkungan (111In) untuk pengimejan.[50] WalaupunSWCNT yang difungsikan ini mempunyai diameter purata 1 nm dan purata panjang 300-1000 nm, ia tidak disimpan dalam mana-mana organ RES dan dengan cepat dibersihkan daripada peredaran darah sistemik melaluibuah pingganglaluan perkumuhan.[50] Choi et al. melaporkan kerja perintis pada titik kuantum (QD) yang boleh dibersihkan buah pinggang pada tahun 2007. Satu siri QD kecil (Rajah 7 a) terdiri daripada teras CdSe/ZnS shell dan disalut dengan bahagian bercas berbeza pada permukaan, termasuk anionik (cth asid dihydrolipoic), kationik (cth cysteamine), zwitterionic (cth sistein), dan molekul kecil neutral (cth asid dihydrolipoic yang disambungkan PEG), telah disintesis. Ini adalah kajian pertama yang melaporkan bahawa QD dengan HD kurang daripada 5.5 nm dan cas permukaan zwitterionik boleh dibersihkan melalui buah pinggang.[48] Sejak dua laporan mercu tanda pertama ini, peningkatan jumlah NPS boleh dibersihkan buah pinggang telah disediakan (Jadual 2), termasuk SiNP, [51] karbondot, [52] NP oksida besi, [53] nanosheet paladium, [54] coppernanoparticles (CuNPs), [55] dan nanozarah emas (AuNPs).[56]Pemulihan air kencing bagi NP tak organik boleh dibersihkan buah pinggang yang disuntik ini dengan nilai lebih tinggi daripada 50 peratus diperhatikan dalam 24 jam; nilai ini adalah setanding dengan kecekapan pembersihan buah pinggang beberapa probe molekul kecil yang digunakan di klinik.buah pinggangpengumpulan NPS bukan organik yang boleh dibersihkan buah pinggang ini secara amnya adalah di bawah 12 peratus daripada ID setiap gram tisu pada 24 jam selepas suntikan, yang setanding dengan atau bahkan kurang daripada NP yang boleh dibersihkan bukan buah pinggang dalam julat 0.7 hingga 22 peratus daripada ID setiap gram tisu pada 48 hpostinjection.[57] Di samping itu, generasi baharu SWCNT telah dibangunkan (Rajah 7 b), dan SWCNT ini difungsikan dengan dua pewarna pendarfluor (iaitu Alexa Fluor 488 dan AlexaFluor 680) dan kelat ion logam (1,4,7,{{16} }tetraazacyclodode rotan-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA) masing-masing dilabelkan dengan 86Y forfluorescent and positron emission tomography imaging. SWCNTs ini dibersihkan secara renal dengan cepat melalui penapisan glomerular, dan 65 peratus daripada SWCNTs diperhatikan dalam air kencing. Yang penting, perencatan kompetitif sistem pengangkutan OAT, OCT, dan megalin dalam tubul tidak menjejaskan pelepasan binaan, yang memerintah keluar rembesan aktif tiub atau penyerapan semula oleh pengangkut ini sebagai komponen perkumuhan buah pinggang.[58] Bahan nano bukan organik dengan renalexcretion yang cekap ini berkongsi beberapa ciri dan strategi penting untuk mereka bentuk NP yang boleh dibersihkan buah pinggang.

1) Saiz: Saiz ambang penapisan dinding glomerularkapilari biasanya 6–8 nm; oleh itu, mengurangkan saiz NPS adalah strategi utama untuk meningkatkan kecekapan pembersihan buah pinggang mereka. Dengan bantuan kimia sintetik tak organik, kebanyakan zarah nano tak organik dengan saiz teras di bawah 6 nm boleh disediakan dengan mudah.

2) Bentuk: Pembersihan buah pinggang yang cekap bagi SWCNT melibatkan kesan pembentukan. Walaupun berat molekul (300–500 kDa) dan purata panjang (300–1000 nm) SWCNT jauh lebih besar daripada potongan berat molekul (50 kDa) dan ambang penapisan (6–8 nm) untuk penapisan glomerular, SWNT ini masih boleh dengan cekap melalui buah pinggang ke dalam air kencing. Fenomena ini boleh dijelaskan oleh orientasi teraruh aliran, yang menjadikan paksi panjang SWNTs menghala ke arah celah liang kapilari glomerular.[57] Secara amnya, NP boleh dibersihkan buah pinggang mempunyai bentuk sfera, dan NP sfera dengan diameter lebih kecil daripadabuah pinggangambang penapisan boleh dengan mudah dibersihkan ke dalam urin.

3) Kimia permukaan: NPS dengan HD ultra kecil dijangka dibersihkan melalui buah pinggang. Walau bagaimanapun, banyak NP ultra kecil masih tidak boleh dibersihkan daripada buah pinggang dan terkumpul dalam organ RES. Sebagai contoh, pemulihan kencing yang rendah dengan nilai hanya 9 peratus daripada ID telah ditentukan untuk AuNP yang disalut dengan bis(p-sulfonatofenil)fenil fosfin, manakala lebih daripada 50 peratus daripada ID AuNP ini ditemui di hati pada 24 jam selepas suntikan. Selain itu, Choi et al. juga telah menunjukkan bahawa QD yang disalut dengan asid dihidrolipoik anionik atau cysteamine kationik mempunyai HD kecil (4 nm) dan tidak boleh dibersihkan melalui buah pinggang dan kebanyakannya dikekalkan di dalam hati, paru-paru dan limpa.[48] Pengumpulan teruk NP ultra kecil dalam organ RES adalah disebabkan oleh penjerapan protein kerana akibat daripada tenaga permukaan yang tinggi dan ligan bercas pada NP, hampir beribu-ribu jenis protein plasma yang berbeza dalam darah boleh berinteraksi dengan permukaan zarah jika theNPs diedarkan dalam aliran darah.[59] Penjerapan protein tersebut boleh mengakibatkan peningkatan yang luar biasa dalam HD mereka dan pengambilannya dalam organ RES oleh makrofaj.[60,61] Untuk meminimumkan pengikatan protein serum, ligan zwitterionik (cth sistein) dan ligan neutral (cth PEG) telah digunakan untuk mengubah suai permukaan NP. Lebih daripada 50 peratus daripada ID QD yang disalut dengan zwitterionic cysteineligand (HD: 4.9 nm) boleh dikosongkan dengan berkesan ke dalam theurine, dan kurang daripada 5 peratus daripada ID diperhatikan di dalam hati.[48]Tidak seperti ligan zwitterionic dengan ciri bercas dan berat molekul rendah, PEG ialah makromolekul dengan ketumpatan cas rendah; Oleh itu, NP bukan organik yang disalut dengan ligan PEG umumnya mempunyai lapisan buritan yang lebih tebal daripada NP yang disalut dengan ligan zwitterionik, yang selalunya membawa kepada HDyang lebih besar daripadabuah pinggangambang penapisan. Walau bagaimanapun, penyiasatan telah mendedahkan bahawa NP bukan organik yang disalut dengan rantai PEG pendek boleh dibersihkan oleh buah pinggang dengan kecekapan pelepasan yang tinggi. Sebagai contoh, Choi et al. telah mendapati bahawa hanya QD yang disalut dengan DHLA–PEG-4 (DHLA: dihydrolipoicacid) boleh dibersihkan oleh buah pinggang, dan tidak lagi (DHLA–PEG-8, -14, -22 ) mahupun rantaian PEG yang lebih pendek (DHLA-PEG 2) adalah wajar untuk menjadikan buah pinggang QD boleh dibersihkan (Rajah 7 c).[62]Tambahan pula, NP boleh dibersihkan buah pinggang tak organik lain yang disalut dengan PEG berat molekul rendah (500–2000 Da) telah dibangunkan. , seperti PEG500-SiNP bersalut, PEG1000-AuNP bersalut (Rajah 8),[63] dan PEG1500-titik karbon bersalut.[52]Hasil ini menunjukkan kawalan yang baik terhadap Rantaian PEG dengan panjang yang dioptimumkan adalah penting untuk membangunkan NP PEGylated yang boleh dibersihkan oleh buah pinggang.

Cistanche untukbuah pinggangfungsi

4.2.2. NP Boleh Dihapuskan Buah Pinggang untuk Peringkat Noninvasif Disfungsi Buah Pinggang

Walaupun QD bersalut zwitterionic-cysteine ​​​​boleh dikosongkan dengan cepat ke dalam air kencing (75 peratus daripada ID pada 4 jam selepas suntikan), pembersihan dalaman AuNPs bersalut sistein tidak dipertingkatkan, dan (220:60) agregat nm dalam salin penampan fosfat dan pengumpulan AuNPs bersalut sistein dalam organ RES diperhatikan.[56] Untuk membangunkan AuNP yang boleh dibersihkan buah pinggang, usaha besar telah dibuat oleh Zheng et al. dengan menggunakan zwitterionicglutathione (GSH, tripeptida yang banyak terdapat dalam sitoplasma dan mempamerkan pertalian rendah kepada protein plasma[66]) untuk mengubah suai permukaan zarah dan untuk meminimumkan penjerapan protein serum.[36,56, 63,67–69] memperoleh AuNP bersalut GSH (GS AuNPs, Rajah 8) boleh memancarkan cahaya inframerah dekat (saiz teras: 2.5 nm, HD: 3.3 nm), mempunyai rintangan yang tinggi terhadap PPB, dan mempunyai pemulihan kencing yang tinggi dengan lebih daripada 50 peratus ID pada 48 jam selepas suntikan. Selain itu, GSH boleh berfungsi sebagai kimia permukaan sejagat untuk meminimumkan pengumpulan tidak spesifik NP tak organik dalam organ RES, seperti yang dibuktikan oleh NP logam ultra-kecil bersalut GSH lain seperti palladium nanopartikel (PdNPs) [54] dan CuNPs [55] dan mereka pembersihan buah pinggang. Selain AuNP bersalut GSH, AuNP yang boleh dibersihkan buah pinggang yang dihadkan oleh ligan zwitterionik lain seperti poliaminokarboksilat bertiol (DTDTPA)[57,64] dan dopamin sulfonat[53] juga disediakan. Antara NP bersalut zwitterionic, GS-AuNPs telah disiasat secara meluas untuk pengimejan dan diagnosis bioperubatan, mulai daripada pengimejan penargetan tumor kepada pengesananbuah pinggangdisfungsi.

Di satu pihak, GS-AuNPs dengan saiz teras 2.5 nm andan HD 3.3 nm mempamerkan pelepasan NIR intrinsik tanpa konjugasi pewarna dan berkelakuan sama dengan pewarna NIR kecil IRDye800CW dari segi kestabilan fisiologi dan pembersihan buah pinggang. Walau bagaimanapun, GS-AuNP telah meningkatkan kebolehtelapan dan kesan pengekalan kerana ia mempunyai masa pengekalan tumor yang lebih lama dan pembersihan tisu normal yang lebih cepat daripada IRDye800CW. Merit ini membolehkan GS-AuNPs mengesan tumor dengan nisbah isyarat-ke-bunyi yang lebih tinggi daripada IRDye800CW. GSAuNPs tidak mempamerkan pengumpulan teruk dalam organ-organ THERES dan wajar untuk diagnosis dan terapi kanser.[67] Selain itu, GS-[198Au]AuNPs radioaktif pemancar NIR boleh disintesis dengan menggabungkan radioisotop emas, 198Au. AuNP GS-[198Au] ini mengekalkan ciri pembersihan buah pinggang dan paparan kinetik in vivo yang pantas yang setanding dengan agen kontras molekul kecil yang digunakan di klinik. GS-[198Au]AuNP ini ialah pemancar cahaya NIR dan bersifat radioaktif, dan oleh itu, ia mempunyai potensi aplikasi dalam pengimejan dwi-modaliti.[68]

Sebaliknya, pengimejan bukan invasif bagi kinetik pembersihan buah pinggang dan pementasanbuah pinggangdisfungsitelah disahkan dengan menggunakan GS-AuNPs. Walaupun kreatinin penanda GFR endogen digunakan secara rutin untuk menilai secara keseluruhanbuah pinggangfungsidan juga ke pentasbuah pinggangdisfungsi, ia dianggap sebagai penunjuk lewat bagibuah pinggangkemerosotan, kerana ia selalunya tidak sensitif disfungsi buah pinggang peringkat awal dan boleh berbeza-beza mengikut faktor antropometrik.[70] Tambahan pula, ia boleh diukur tidak normal hanya selepas GFR yang ketara telah hilang dan tidak dapat mengesan kecederaan khusus di kawasan itu. Kesannya,buah pinggangkemerosotan biasanya dikesan pada peringkat lewat dan peluang terapeutik biasanya hilang. Oleh itu, agen yang lebih sensitif untuk mengesan disfungsi buah pinggang pada peringkat awal diperlukan.

Seperti yang dinyatakan di atas, fluorofor konvensional biasanya terkumpul dengan cepat dan berterusan dalam tisu kulit selepas suntikan intravena kerana lipofilisiti tinggi dan pengumpulan dalam membran lipid kulit. Lebih-lebih lagi, NP pendarfluor amphiphilic termasuk QD, [71] SiNP bersalut pewarna, [72], dan AuNP plasmonik bukan bercahaya[71] juga mempamerkan pengumpulan tinggi dalam kulit. Pengumpulan agen yang begitu tinggi dalam kulit merupakan penghalang utama untuk pengimejan tanpa invasif kinetik pembersihan buah pinggang. Yu et al. telah mendapati bahawa fluorofor organik konvensional seperti Cy3, Cy7, dan IR-Dye800CW gagal untuk meningkatkan kesan bukan invasif.buah pinggangkontras pengimejan pendarfluor kinetik pembersihan buah pinggang.[69] NP bukan organik bercahaya boleh mempamerkan pelepasan NIR kerana kesan saiz kuantum. Tidak seperti pewarna organik, GS-AuNP pemancar NIR pada asasnya boleh meningkatkan kontras buah pinggang dan memanjangkan tempoh masa pengesanan yang tidak invasif. Peratusan peningkatan kontras buah pinggang untuk GS-AuNPs boleh mencapai 90–150 peratus pada 12 minit selepas suntikan dan nilai itu terus meningkat kepada nilai maksimum (240:55) peratus pada 60 minit selepas suntikan, iaitu kira-kira 50 kali lebih tinggi daripada yang diperoleh untuk IR-Dye800CW pada 60 minit selepas suntikan [(4.7:0.8) peratus ]. Perbezaan sebanyak 68 peratus diperhatikan walaupun pada 10 jam selepas suntikan GS-AuNPs, dan dengan itu, buah pinggang masih dapat dikesan selepas suntikan intravena 10 jam. Walau bagaimanapun, peningkatan kontras 68 peratus yang serupa juga merupakan nilai maksimum yang boleh dicapai oleh IRDye800CW pada 0.6 min selepas suntikan, yang menunjukkan bahawa masa pengesanan GS-AuNPs adalah 1000 kali lebih lama daripada IR-Dye800CW. Penambahbaikan yang luar biasa dalam masa pengesanan kontras buah pinggang adalah disebabkan oleh pengumpulan rendah GS-AuNP hidrofilik dalam kulit dan pelepasan cepat dari kulit melalui buah pinggang ke air kencing. Kurva intensiti pendarfluor masa (TFICs) buah pinggang yang diperoleh daripada pengesanan noninvasif dan invasif dalam tetikus yang sama selepas GS-AuNPsinjection menunjukkan bahawa tiada perbezaan ketara dalam pereputan separuh hayat dan peratusan fungsi buah pinggang relatif diperhatikan di antara kedua-dua lengkung, dan buah pinggang bukan invasif. TFIC mencerminkan pelepasan buah pinggang GS-AuNPs. Kajian-kajian ini mencadangkan bahawa GS-AuNP pemancar NIR yang boleh dibersihkan oleh buah pinggang membenarkan pengimejan pendarfluor kinetik pembersihan buah pinggang dan mempunyai potensi tinggi untuk pementasan bukan invasif.buah pinggangdisfungsi.

Cistanche untukbuah pinggangfungsi

Untuk mengesahkan GS-AuNP pemancar NIR untuk pementasanbuah pinggangdisfungsi, persoalan asas sama ada teknik pengimejan pendarfluor berdasarkan penggunaan GS-AuNPs cukup sensitif untuk pembezaan bukan invasif pelbagaibuah pinggangdisfungsiperingkat perlu dijawab. Untuk melakukan ini, Yu et al. telah menggunakan model tetikus UUO.[69,73] Model tetikus UUO ialah model praklinikal yang mantap untuk halangan simpang ureteropelvik dan asimtomatik pada peringkat awal tetapi boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang jika tidak dirawat dengan segera.[74,75] Dalam kawalan ( sham-operated), kedua-dua ureter kiri dan kanan tidak diikat. Pada 7-9 hari selepas selepas pembedahan, tiada perbezaan ketara dalam nitrogen urea darah dan kreatinin serum diperhatikan antara tikus UUO dan kumpulan kawalan. Namun, diubahbuah pinggangstruktur yang disebabkan oleh halangan dikenal pasti oleh analisis patologi ex vivo. Keputusan ini menunjukkan bahawa kedua-dua nitrogen urea darah dan kreatinin serum adalah penunjuk yang tidak baikbuah pinggangfungsidalam model UUO, yang konsisten dengan kajian terdahulu.[76] Dengan bantuan GS-AuNPs oleh pengimejan pendarfluor in vivo NIR, UUO meninggalkanbuah pinggangboleh dibezakan dengan mudah daripada buah pinggang yang tidak terhalang oleh pengimejan dan analisis TFIC yang tidak invasif (Rajah 9). Isyarat pendarfluor buah pinggang kiri yang tersumbat berkurangan secara mendadak berbanding buah pinggang kananbuah pinggangdalam tikus UUO dan kedua-dua buah pinggang dalam kumpulan kawalan pada 1 min pasca suntikan intravena GS-AuNPs (Rajah 9).[73] Pengumpulan GS-AuNP yang semakin berkurangan dalam UUObuah pinggangdikaitkan dengan perfusi darah yang berkurangan secara mendadak selepas halangan.[77] Walau bagaimanapun, IRDye800CW gagal membezakannya, kerana pengumpulannya yang teruk dalam tisu kulit. Selain daripada pengesanan kerosakan buah pinggang, peringkatbuah pinggangdisfungsi(kerosakan buah pinggang ringan dan kerosakan buah pinggang teruk) juga boleh dibezakan dengan pengimejan bukan invasif kinetik pembersihan buah pinggang GS-AuNPs. Untuk buah pinggang dengan kerosakan ringan, nilai puncak pengimejan buah pinggang UUOleft dikurangkan sedikit berbanding dengan buah pinggang kiri dalam kumpulan kawalan, dan perkumuhan GS-AuNPs melalui buah pinggang dalam tikus UUO diperlahankan. Bagi buah pinggang yang mengalami kerosakan teruk, nilai puncak pengimejan berkurangan secara mendadak. Pemerhatian ini adalah selaras dengan data yang ditentukan oleh pengimejan SPECT UUO dan analisis patologi tisu buah pinggang;[73] contohnya, tubul renal mempunyai atrofi ringan hingga sederhana, dan dilatasi diperhatikan pada buah pinggang dengan kerosakan ringan, manakala kerosakan tubular renal dan atrofi kortikal adalah banyak. lebih ketara pada buah pinggang dengan kerosakan yang teruk. Keputusan ini jelas menunjukkan bahawa pengimejan pendarfluor kinetik pembersihan buah pinggang GS-AuNPs boleh berfungsi sebagai kaedah yang murah dan sangat sensitif untuk pementasan bukan invasif disfungsi buah pinggang dalam model haiwan praklinikal.

5. Kesimpulan dan Perspektif

Pengukuran kadar penapisan glomerular (GFR) berdasarkan pembersihan air kencing atau plasma sama ada agen penapisan eksogen atau endogen diterima sebagai kaedah standard emas untuk menilaibuah pinggangfungsi. Walau bagaimanapun, ia tidak tersedia secara rutin, kerana protokol sedia ada adalah rumit, memakan masa dan/atau invasif. Perkembangan penting dalam bidang diagnosisbuah pinggangfungsidan penyakit terbukti daripada kesusasteraan. Kami membangunkan teknik pengesanan transkutan yang membolehkan penentuan pantas dan mudahbuah pinggangfungsitanpa memerlukan penyediaan sampel darah/air kencing yang memakan masa. Secara mengagumkan, satu kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa prosedur bukan invasif ini untuk pengukuranbuah pinggangfungsidalam haiwan yang tidak dinestesi tidak memberi kesan negatif kepada tekanan arteri, kadar denyutan jantung, atau aktiviti lokomotor.[78]Oleh itu, adalah penting untuk mengelakkan penurunan berkaitan anestesia dalam GFR untuk memperoleh keputusan yang tepat. Jadual 1 menyediakan koleksi wakil ejen GFR pendarfluor yang telah digunakan untuk menentukanbuah pinggangfungsidalam kajian praklinikal. Terutamanya, ejen zwitterionic near-infrared (NIR) yang kami bangunkan baru-baru ini mempunyai pandangan yang positif dengan menawarkan kedalaman penembusan yang lebih mendalam, kerana autofluoresensi latar belakang intrinsik yang kuat pada tisu hidup masih menjadi salah satu halangan terbesar semasa pengukuran transkutan. Dengan mengambil kesempatan daripada ejen NIR di atas dan teknik pengesanan transkutan, pendekatan yang lebih pantas, teguh dan mudah untuk penilaian masa nyata yang tidak invasifbuah pinggangfungsidisahkan jika dibandingkan dengan ejen GFR tradisional dan kaedah penentuan. Walau bagaimanapun, kajian lanjut mengenai pelepasan dan ketoksikan agen GFR ini dalam haiwan yang lebih besar seperti anjing atau monyet diperlukan sebelum ia benar-benar boleh digunakan dalam amalan klinikal.

Menariknya, beberapa strategi reka bentuk untuk GFRagen pendarfluor adalah serupa dengan strategi nanopartikel (NPs) yang boleh dibersihkan buah pinggang bukan organik; sebagai contoh, penggunaan sama ada ligan orneutral zwitterionik ditunjukkan untuk pembangunan kedua-dua agen GFR organik dan NP yang boleh dibersihkan buah pinggang bukan organik. Oleh itu, kami percaya bahawa menggunakan ciri-ciri zwitterionik atau neutral-cas adalah strategi kritikal untuk pembangunan agen pembersihan buah pinggang. Walaupun sebilangan NP boleh dibersihkan secara buah pinggang telah dibangunkan setakat ini (Jadual 2), masih terdapat banyak cabaran dan persoalan asas yang perlu ditangani. Sebagai contoh, nanopartikel emas bersalut glutation (GS-AuNPs) telah disahkan dalam membezakan peringkatbuah pinggangdisfungsi; bagaimanapun, mekanisme perkumuhan yang tepat bagi GS-AuNPs ini daripadabuah pinggangtidak jelas, dan persoalan sama ada rembesan atau penyerapan semula terlibat dalam proses perkumuhan memerlukan siasatan lanjut. Kedalaman cahaya penembusan tisu yang rendah akan kekal sebagai penghalang untuk aplikasi selanjutnya AuNPs bercahaya yang boleh dibersihkan oleh buah pinggang ini dalambuah pinggangberfungsipengimejan. Satu penyelesaian yang berpotensi adalah menggabungkannya dengan modaliti pengimejan yang lain, seperti tomografi pelepasan positron dan pengimejan tomografi terkira pelepasan foton tunggal. Daripada makluman, titik karbon adalah satu-satunya NP tak organik yang boleh dibersihkan buah pinggang yang telah mendapat kelulusan ubat baru yang disiasat oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat untuk ujian klinikal pertama dalam manusia.[79,80] Oleh itu, sama ada NP boleh dibersihkan buah pinggang lain adalah serasi bio cukup untuk aplikasi masa depan pada manusia harus ditangani.

buah pinggangpenyakitmempunyai pelbagai punca, termasuk tekanan darah rendah, trauma, nekrosis tubular akut, halangan kencing, dan nefrotoksisiti akibat dadah.[6] Walaupun GFR dianggap sebagai penunjuk terbaik untuk keseluruhanbuah pinggangfungsi, usaha selanjutnya harus dibuat ke arah pembangunan ejen pemancar cahaya baru untuk pengesanan kecederaan khusus wilayah dalambuah pinggang(cth nekrosis dan fungsi tiub) supayabuah pinggangpenyakitboleh dibezakan dan itubuah pinggangkecederaan boleh didiagnosis pada peringkat awal.

Cistanche untukbuah pinggangfungsi

Ucapan terima kasih

Kerja ini disokong oleh projek FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Konflik Kepentingan

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Daripada: ' Agen Pemancar Cahaya untuk Penilaian Bukan Invasifbuah pinggangFungsi' oleh Jiaguo Huang, et al

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

RUJUKAN:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anesth. 1996, 77, 82 –89.
[2] Tol RE, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Nephrol. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. Kronikbuah pinggangDis. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Kimia. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiologi 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Kimia. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Kimia. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Protein Pept. Sci. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toksik. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Biokim. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,buah pinggangInt. 2011, 79, 1254 –1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N Gretz,buah pinggangInt. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS Satu 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Hipertensi 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Kimia. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Di sana. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Kimia Makanan. Toksik. 2005, 43, 1451 –1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572 –581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Sci. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Kimia. Int. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Kimia. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Pengimejan 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate, . Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Kimia. Int. Ed. 2011, 50, 6258 –6263; Angew. Kimia. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Kimia. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,buah pinggangInt. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Res Tisu Sel. 1998, 291, 117 –126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,buah pinggangInt. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,buah pinggangInt. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Fisiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Penyasaran Dadah 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Bioteknol. 2007, 25, 1165 –1170.