Pentadbiran Insulin Intranasal Untuk Mencegah Pemulihan Neurokognitif Tertunda Dan Gangguan Neurokognitif Selepas Pembedahan Bahagian 1
Apr 25, 2023
Abstrak
Pemulihan neurokognitif yang tertunda dan gangguan neurokognitif selepas pembedahan adalah komplikasi utama pembedahan, kemasukan ke hospital dan anestesia yang semakin mendapat perhatian. Insiden mereka dilaporkan 10-80 peratus selepas pembedahan jantung dan 10-26 peratus selepas pembedahan bukan jantung. Beberapa faktor risiko termasuk usia lanjut, tahap pendidikan, sejarah diabetes mellitus, kekurangan zat makanan, hiperglisemia perioperatif, kedalaman anestesia, turun naik tekanan darah semasa pembedahan, penyakit pernafasan kronik, dll. Bukti saintifik mencadangkan hubungan sebab akibat antara anestesia dan neurokognitif tertunda pemulihan atau gangguan neurokognitif selepas operasi, dan pelbagai mekanisme patofisiologi telah dicadangkan: disfungsi mitokondria, keradangan saraf, peningkatan fosforilasi protein tau, pengumpulan protein amiloid, dll. Reseptor insulin dalam sistem saraf pusat mempunyai peranan bukan metabolik dan bertindak melalui tindakan seperti neuromodulator, manakala interaksi antara anestetik dan reseptor insulin sistem saraf pusat mungkin menyumbang kepada pemulihan neurokognitif tertunda akibat anestesia atau gangguan neurokognitif selepas pembedahan. Pentadbiran insulin intranasal akut atau kronik, yang tidak mempengaruhi kepekatan glukosa darah, nampaknya meningkatkan ingatan kerja, kelancaran lisan, perhatian, pengecaman objek, dsb., dalam model haiwan, manusia yang sihat secara kognitif, dan pesakit yang cacat ingatan dengan memulihkan insulin. laluan isyarat reseptor, melemahkan hiperfosforilasi protein tau akibat anestesia, dsb. Kajian ini bertujuan untuk melaporkan bukti praklinikal dan klinikal tentang implikasi insulin intranasal untuk mencegah perubahan dalam corak molekul otak dan/atau gangguan neurobehavioral, yang mempengaruhi neurokognitif tertunda akibat anestesia pemulihan atau gangguan neurokognitif selepas pembedahan.
Kata kunci
insulin intranasal; disfungsi kognitif selepas operasi; perlindungan saraf;Faedah cistanche.
Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche
pengenalan
Tatanama disfungsi kognitif selepas pembedahan (POCD) tidak ditakrifkan dalam Manual Diagnostik dan Statistik Penyakit Mental (DSM-5), dan ini telah dikaitkan dengan batasan seperti definisi yang tidak konsisten dan akibatnya pengiktirafan oleh pakar nonanesthesia [1 ,2]. Untuk memudahkan pengiktirafan luas, istilah baharu yang sejajar dengan istilah DSM-5 telah diterima pakai. Nomenklatur klinikal dicadangkan untuk ditukar daripada POCD kepada pemulihan neurokognitif tertangguh (DNR) untuk kemerosotan neurokognitif yang dikenal pasti dari 7 hingga 30 hari selepas pembedahan dan gangguan neurokognitif pasca operasi (pNCD) dari hari ke-30 selepas operasi hingga bulan ke-12 selepas operasi [1].
DNR dan pNCD adalah komplikasi utama pembedahan, kemasukan ke hospital, dan anestesia yang semakin mendapat perhatian [3-5]. Insiden mereka bergantung pada jenis pembedahan, ujian prestasi kognitif, masa penilaian pasca operasi, dan kekhususan dan kepekaan ujian kognitif [6]. Ia dilaporkan kira-kira 11 peratus selepas pembedahan bukan jantung dan 60 peratus dalam pesakit pembedahan jantung [4]. Penurunan kognitif ini dikaitkan dengan pemulihan yang lebih lemah, peningkatan penggunaan bantuan kewangan sosial, dan kadar kematian yang lebih tinggi [6,7].
Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 bulan selepas anestesia, terdapat banyak bukti saintifik yang mencadangkan hubungan sebab akibat antara anestesia dan DNR/pNCD dalam tempoh 6 bulan selepas pembedahan, dan pelbagai mekanisme patofisiologi telah dicadangkan: disfungsi mitokondria, neuroinflammation, disregulasi kalsium, peningkatan fosforilasi protein tau, pengumpulan protein amiloid- (A), dsb. [8–12]. Pendekatan farmakologi dan bukan farmakologi telah dicadangkan untuk mengurangkan atau mencegah kejadian DNR/pNCD [8].
Kesan Cistanche
Reseptor insulin sistem saraf pusat (CNS-IRs) mempunyai kepekatan tertinggi dalam thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala, dan gyrus parahippocampal; kepekatan pertengahan dalam cerebellum, korteks serebrum, dan nukleus caudate; dan kepekatan terendah dalam substantia nigra, nukleus merah, jirim putih, dan pedunkel serebrum [13,14]. Penurunan kawalan pengangkutan insulin melalui penghalang darah-otak (BBB) dan disregulasi reseptor insulin (IR) lata intraselular yang berlaku pada pesakit DM dikaitkan dengan risiko penyakit Alzheimer (AD) yang lebih tinggi kerana pengumpulan peptida A dan peningkatan neuron. fosforilasi protein tau [15]. Taburan ciri CNS-IR dan persatuan yang terbukti antara disregulasi IR dan gangguan kognitif kronik (seperti yang dilaporkan pada pesakit dengan AD) mencadangkan peranan bukan metabolik insulin dalam prestasi kognitif, ingatan, dan neuromodulasi [16]. Peranan ini boleh menunjukkan bahawa CNS-IR bertindak sebagai mediator seperti neuromodulator, dan ini mungkin sebahagiannya menjelaskan bagaimana interaksi antara anestetik dan CNS-IR mungkin menyumbang kepada DNR / pNCD yang disebabkan oleh anestesia [13,17]. Pentadbiran insulin intranasal perioperatif, mungkin dengan tindakan langsung pada IR, terbukti memulihkan isyarat yang lebih berkesan, dengan itu menghalang permulaan DNR / pNCD [18,19]. Semakan naratif ini dicapai melalui carian literatur pangkalan data perubatan dalam talian PubMed, EMBASE dan SCOPUS, termasuk hanya artikel dalam bahasa Inggeris. Istilah carian berikut telah digunakan: anestesia, pemulihan neurokognitif tertangguh, gangguan neurokognitif selepas pembedahan, insulin intranasal, penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.
Kajian ini bertujuan untuk melaporkan bukti praklinikal dan klinikal tentang implikasi insulin intranasal untuk mencegah perubahan dalam corak molekul otak dan/atau gangguan neurobehavioral, yang mempengaruhi DNR/NCD yang disebabkan oleh anestesia.
Bukti Praklinikal
Beberapa kajian praklinikal telah menangani peranan terapeutik insulin intranasal dalam mencegah perubahan selepas anestesia dalam corak molekul otak dan / atau gangguan neurobehavioral dalam model haiwan (Jadual 1).
Satu kajian yang diterbitkan pada tahun 2014 menyiasat kesan insulin intranasal pada hiperfosforilasi yang disebabkan oleh anestesia protein tau dalam tisu otak tikus 3xTg-AD, model transgenik AD yang biasa digunakan [20]. Insulin atau saline intranasal (sebagai kawalan) diberikan setiap hari dalam 3xTg-AD dan tikus jenis liar selama tujuh hari berturut-turut. Selepas tujuh hari, anestesia diinduksi dengan propofol intraperitoneal atau intralipid (sebagai kawalan). Tisu otak kemudiannya disediakan untuk analisis Western blot dan imunohistokimia. Dalam tikus yang dibius dengan propofol, terdapat peningkatan yang ketara dalam status fosforilasi protein tau jika dibandingkan dengan kawalan; lebih-lebih lagi, pemberian insulin intranasal setiap hari sebelum anestesia didapati dikaitkan dengan tahap fosforilasi protein tau yang jauh lebih rendah jika dibandingkan dengan garam. Penemuan ini mewakili bukti pertama yang menyokong bahawa insulin intranasal mungkin memperbaiki DNR, pNCD, dan perubahan histologi otak seperti AD yang disebabkan oleh anestesia.
Pada 2016 dan 2017, kumpulan yang sama menerbitkan dua kajian mengenai keberkesanan insulin intranasal dalam mencegah pembelajaran spatial yang disebabkan oleh anestesia dan defisit ingatan pada tikus [21,22]. Yang pertama bertujuan untuk melaporkan sama ada prarawatan dengan insulin intranasal boleh menghalang defisit yang disebabkan oleh anestesia dalam pembelajaran spatial, ingatan, dan hiperfosforilasi protein tau [21]. Insulin atau saline intranasal (sebagai kawalan) diberikan setiap hari dalam tikus jenis liar selama tujuh hari berturut-turut. Pada hari selepas dos terakhir diberikan, anestesia diinduksi dengan propofol intraperitoneal atau intralipid (sebagai kawalan), diikuti dengan 2.5 peratus penyedutan sevofluran selama 1 jam. Tikus telah dikorbankan pada masa yang berbeza (sejurus 24 jam atau 5 hari selepas anestesia), dan tisu otak disediakan untuk analisis Western blot dan imunohistokimia, manakala ujian maze air Morris digunakan untuk menilai pembelajaran dan ingatan spatial tikus. Tikus yang dirawat anestesia menunjukkan tahap fosforilasi protein tau yang lebih tinggi dan kemerosotan dalam pembelajaran dan ingatan spatial jika dibandingkan dengan kawalan tanpa bius. Selain itu, hiperfosforilasi protein tau yang disebabkan oleh anestesia dalam sampel otak dan kemerosotan dalam pembelajaran dan ingatan spatial kedua-duanya dihalang pada tikus yang dirawat dengan insulin intranasal yang diberikan sebelum anestesia jika dibandingkan dengan kawalan. Kajian yang diterbitkan pada tahun 2017 bertujuan untuk menguji kesan pentadbiran insulin intranasal dan pendedahan anestetik terhadap prestasi neurobehavioral seperti pembelajaran spatial dan ingatan pada tikus umur dan keadaan yang berbeza [22]. Insulin intranasal diberikan selama tiga hari berturut-turut dan diikuti dengan anestesia yang diinduksi dengan propofol intraperitoneal atau intralipid (sebagai kawalan) dan dikekalkan dengan penyedutan 2.5 peratus sevoflurane selama 1 atau 3 jam. Defisit dalam pembelajaran dan ingatan spatial, seperti yang diuji menggunakan maze air Morris 2-6 hari selepas pendedahan anestesia, telah dikenal pasti pada tikus jenis liar berumur (17-18 bulan) dan tikus dewasa (7-8 bulan) 3xTg-AD. tetapi tidak pada tikus jenis liar dewasa. Perubahan neurobehavioral jangka panjang juga dilaporkan dalam tikus 3xTg-AD selepas pendedahan anestesia. Pentadbiran insulin intranasal sebelum anestesia menghalang defisit dalam pembelajaran dan ingatan spatial dan perubahan neurobehavioral jangka panjang dalam tikus 3xTg-AD. Penemuan ini menunjukkan bahawa penuaan dan kewujudan patologi otak seperti AD sebelum ini mungkin dikaitkan dengan kerentanan yang lebih tinggi terhadap permulaan DNR / pNCD yang disebabkan oleh anestesia dan bahawa pentadbiran intranasal insulin dapat mencegah gangguan ini dengan berkesan.
Cistanche tubulosa
Berdasarkan bukti awal ini, dua ujian praklinikal terkawal rawak yang diterbitkan pada 2019 dan 2020 menyiasat peranan pentadbiran insulin intranasal dalam mencegah pengubahsuaian neurobehavioral semasa pentadbiran anestesia am pada tikus neonatal [23,24]. Dalam kajian yang diterbitkan pada tahun 2019, penulis bertujuan untuk menangani kesan jangka panjang anestesia am dengan sevoflurane dalam model tikus neonatal dan untuk mengkaji peranan insulin intranasal dalam mencegah kerosakan otak yang berkaitan dengan anestesia dan pengubahsuaian neurobehavioral [23]. Tikus neonatal berusia tujuh hari secara rawak ditugaskan kepada empat kumpulan: tikus tidak dibius ditambah garam (kawalan); tikus tanpa bius ditambah insulin; dibius ditambah garam; dan dibius serta insulin. Anestesia diinduksi menggunakan 5 peratus sevoflurane dan dikekalkan dengan 3 peratus sevoflurane selama 3 jam selama 3 hari berturut-turut. Pada tikus yang dirawat dengan insulin intranasal, 0.14 unit antarabangsa (IU) dihantar 30 minit sebelum setiap prosedur anestesia. Ujian tingkah laku termasuk ujian medan terbuka untuk menilai aktiviti dan kebimbangan spontan umum, ujian pengecaman objek baru untuk menilai ingatan, ujian maze air Morris untuk menilai pembelajaran spatial hippocampal, dan ujian penyaman ingatan dan ketakutan untuk menilai pembelajaran dan ingatan yang melibatkan amigdala. Menurut keputusan yang diberikan oleh pengarang, manakala anestesia am ditunjukkan untuk mendorong keabnormalan tingkah laku jangka panjang; menggalakkan perubahan dalam protein sinaptik, khususnya, protein ketumpatan pasca sinaptik 95 (PSD95); dan menggalakkan apoptosis neuron dalam otak tikus neonatal, pentadbiran insulin intranasal didapati dapat mencegah keabnormalan ini. Dalam percubaan praklinikal terkawal rawak yang diterbitkan pada tahun 2020, penulis menyiasat hubungan antara pendedahan anestesia, pengubahsuaian neurobehavioral, dan pentadbiran insulin intranasal pada tikus neonatal [24]. Tikus neonatal (7 hari) telah rawak kepada empat kumpulan: tikus tidak dibius ditambah garam (kawalan); tikus yang tidak dinestesi ditambah insulin; tikus bius ditambah garam; dan tikus yang dibius serta insulin. Anestesia diinduksi dengan 5 peratus sevofluran dan dikekalkan dengan 3 peratus sevofluran selama 3 jam selama 3 hari berturut-turut. Sebelum setiap prosedur anestesia, tikus neonatal menerima pentadbiran intranasal insulin atau garam. Semua tikus telah diuji pada masa yang berbeza, termasuk pada usia tua (18 bulan), dengan ujian tingkah laku berikut: medan terbuka, pengecaman objek baru, labirin air Morris, dan penyaman ketakutan. Sampel otak telah disediakan untuk analisis Western blot. Penulis menunjukkan bahawa berbanding dengan kawalan tanpa bius, tikus neonatal yang terdedah kepada anestesia tidak terjejas oleh aktiviti spontan atau kebimbangan apabila dinilai pada usia tua. Walau bagaimanapun, tikus neonatal yang terdedah kepada anestesia telah mengalami gangguan kognitif jangka panjang, termasuk pembelajaran dan defisit ingatan yang berkaitan dengan kawasan otak tertentu seperti amygdala, hippocampus, korteks hadapan dan korteks cingulate. Penyiasatan molekul otak tikus tua melaporkan tiada perubahan yang dapat dikesan dalam tahap fosforilasi tau atau protein sinaptik (termasuk PSD95) apabila membandingkan tikus yang dibius dengan kawalan. Oleh itu, insulin intranasal yang diberikan sebelum induksi anestesia boleh menghalang perkembangan gangguan tingkah laku dan kognitif yang berkaitan dengan anestesia.
Untuk menyiasat mekanisme molekul yang terlibat dalam pencegahan gangguan kognitif berkaitan anestesia yang disebabkan oleh insulin, beberapa faktor otak intra dan ekstraselular diukur dalam jenis liar, tikus tua yang terdedah kepada anestesia [25]. Tikus telah dirawat dengan pentadbiran insulin intranasal atau garam (sebagai kawalan) selama 7 hari berturut-turut. Sehari selepas pentadbiran terakhir, tikus menerima anestesia (suntikan intraperitoneal propofol untuk induksi dan penyedutan sevoflurane selama 1 jam sebagai penyelenggaraan) atau intralipid sebagai kawalan. Sekumpulan tikus telah dikorbankan, satu kumpulan telah diuji dengan ujian maze air Morris untuk pembelajaran spatial dan penilaian ingatan, dan satu kumpulan telah diuji dengan perencat faktor pemanjangan eukariotik 2 kinase (eEF2K), penyekat sasaran mamalia rapamycin -laluan isyarat faktor pemanjangan eukariotik 2 (mTOR-eEF2). Dalam kajian ini, anestesia telah terbukti mendorong pengurangan protein sinaptik otak dan faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF), manakala pentadbiran awal perencat eEF2K atau pentadbiran insulin intranasal menggalakkan laluan isyarat mTOR-eEF2 dan berkesan menghalang akibat anestesia. pengurangan protein sinaptik otak dan BDNF dan gangguan neurokognitif (NCD).
Pil cistanche
Pentadbiran insulin intranasal pada tikus tua juga terbukti dapat mencegah keabnormalan akibat anestesia glikogen synthase kinase 3 beta (GSK-3 ) dan phosphoinositide 3-kinase/pyruvate dehydrogenase kinase 1/protein kinase B (PI3K/PDK1). /Akt) laluan isyarat, ekspresi protein sinaptik, dan gangguan neurobehavioral [26]. GSK-3 ialah kinase protein yang terlibat dalam hiperfosforilasi tau; PI3K/PDK1/AKT terlibat dalam laluan isyarat insulin dan memainkan peranan dalam mencegah hiperfosforilasi tau pengantara GSK{11}}. Insulin intranasal atau garam (sebagai kawalan) diberikan setiap hari selama 26 hari. Dari hari ke-7 dan selama 5 hari berturut-turut, anestesia am diinduksi dan dikekalkan selama 2 jam selepas suntikan intraperitoneal propofol. Dari hari ke-27, pentadbiran insulin intranasal atau salin diteruskan selama 15 hari dan ujian neurobehavioral (seperti ujian pengecaman objek, dan ujian penyaman ketakutan) telah diberikan. Pentadbiran insulin intranasal ditunjukkan untuk mencegah NCD yang disebabkan oleh anestesia pada tikus tua jika dibandingkan dengan kawalan. Selain itu, insulin mengimbangi laluan isyarat PI3K/PDK1/AKT, melemahkan hiperfosforilasi tau yang disebabkan oleh GSK-3 , dan menghalang kehilangan protein sinaptik tertentu (seperti PSD95) yang terlibat dalam laluan isyarat kognisi, ingatan, dan pergerakan.
Rujukan
1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Pengesyoran untuk tatanama perubahan kognitif yang berkaitan dengan anestesia dan pembedahan-2018. Anestesiologi 2018, 129, 872–879.
2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Syor untuk tatanama kemerosotan kognitif perioperatif baharu. Demen Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.
3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesia dan gangguan kognitif: Kajian sistematik bukti klinikal. pakar. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.
4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfungsi kognitif pasca operasi dan demensia: Apa yang perlu kita ketahui dan lakukan. Br. J. Anesth. 2017, 119, i115–i125.
5. Evered, LA; Silbert, BS Disfungsi kognitif pasca operasi dan pembedahan bukan jantung. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.
6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Kajian semula disfungsi kognitif selepas pembedahan dan keradangan saraf yang berkaitan dengan pembedahan jantung dan anestesia. Anestesia 2012, 67, 280–293.
7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, Kumpulan LS ISPOCD: Akibat jangka panjang disfungsi kognitif selepas pembedahan. Anestesiologi 2009, 110, 548–555.
8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Penilaian kognitif perioperatif. Curr. Pendapat. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.
9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglikemia perioperatif dan hasil neurokognitif selepas pembedahan: Kajian sistematik. Anestesiol Minerva. 2018, 84, 1178–1188.
10. Ballard, C.; Jones, E.; Tolok, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Anestesia yang dioptimumkan untuk mengurangkan penurunan kognitif selepas pembedahan (POCD) pada pesakit yang lebih tua yang menjalani pembedahan elektif, percubaan terkawal rawak. PLoS ONE 2012, 7, e37410.
11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Insiden dan faktor risiko untuk disfungsi kognitif pasca operasi pada orang dewasa yang lebih tua yang menjalani pembedahan bukan kardiak utama: Kajian prospektif. J. Anestesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.
12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Kesan anestesia am dan serantau terhadap kejadian disfungsi kognitif selepas operasi dan delirium selepas operasi: Kajian sistematik dengan meta-analisis. J. Alzheimer's Dis. 2010, 22, S67–S79.
13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin dan otak: Hubungan manis dengan penjagaan rapi. J. Rawatan Rapi Med. 2017, 32, 48–58.
14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Tindakan insulin dalam otak mengawal metabolisme sistemik dan fungsi otak. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.
15. Erol, A. Hipotesis bersepadu dan penyatuan untuk asas metabolik Penyakit Alzheimer sporadis. J. Alzheimer's Dis. 2008, 13, 241–253.
16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Kecil, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mekanisme kompleks yang menghubungkan disfungsi neurokognitif kepada rintangan insulin dan disfungsi metabolik lain. F1000Penyelidikan 2016, 5, 353.
17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Gangguan dalam transduksi isyarat reseptor insulin neuron dalam penyakit Alzheimer sporadis. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.
18. Kraf, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Terapi insulin intranasal untuk penyakit Alzheimer dan gangguan kognitif ringan amnestik: Percubaan klinikal perintis. Gerbang. Neurol. 2012, 69, 29–38.
19. Kraf, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Matahari, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Keselamatan, keberkesanan, dan kebolehlaksanaan insulin intranasal untuk rawatan gangguan kognitif ringan dan demensia penyakit Alzheimer: Percubaan klinikal rawak. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.
20. Chen, Y.; Lari, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Insulin Intranasal Gong, CX menghalang hiperfosforilasi tau akibat anestesia dalam tikus 3xTg-AD. Depan. Neurosci penuaan. 2014, 6, 100.
21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin menghalang pembelajaran spatial yang disebabkan oleh anestesia dan defisit ingatan pada tikus. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.
22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Insulin Intranasal Gong, CX menghalang gangguan kognitif yang disebabkan oleh anestesia dan perubahan neurobehavioral kronik. Depan. Neurosci penuaan. 2017, 9, 136.
23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Pentadbiran insulin intranasal mengurangkan keabnormalan tingkah laku kronik dan apoptosis neuron yang disebabkan oleh anestesia am pada tikus neonatal. Depan. Neurosci. 2019, 13, 706.
24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Pendedahan neonatal kepada anestesia membawa kepada defisit kognitif pada usia tua: Pencegahan dengan pentadbiran intranasal insulin pada tikus. Neurotoks. Res. 2020, 38, 299–311.
25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Insulin Intranasal Gong, CX meningkatkan ekspresi protein sinaptik dan menghalang defisit kognitif yang disebabkan oleh anestesia melalui laluan mTOR-eEF2. J. Alzheimer's Dis. 2019, 70, 925–936.
26. Li, X.; Lari, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Insulin intranasal menghalang gangguan kognitif yang disebabkan oleh anestesia pada tikus tua. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.
Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2 , Nekane Romero-García 1 dan Federico Bilotta 2
1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com
2 Jabatan Anestesiologi, Penjagaan Kritikal dan Perubatan Sakit, Universiti Sapienza Rom, 00161 Rom, Itali; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)
