Kekebalan Semula Jadi, Pengaktifan Keradangan Dan Protein Kejutan Haba dalam Patogenesis-19 COVID

ABSTRAK

SARS-CoV-2-COVID{2}} adalah wabak yang serius pada abad ke-21, yang telah menyebabkan kehilangan nyawa dan malapetaka ekonomi global. Vaksin yang berjaya melawan SARS-CoV-2 telah mengalami kelewatan kerana kekurangan pengetahuan yang mendalam tentang mekanisme tindakannya. Memahami sistem imun semula jadi terhadap SARS-CoV-2 dan peranan protein kejutan haba (HSP) dalam menghalang dan menyelesaikan laluan keradangan boleh memberikan maklumat tentang kadar kematian SARS-CoV-2 yang rendah di Afrika.

Selain itu, kelawar menjadi hos kepada virus yang berbeza, termasuk SARS-CoV-2 mempunyai tindak balas keradangan antivirus semula jadi IFN yang terkhusus, tidak menunjukkan tanda-tanda penyakit atau ribut sitokin pro-radang. Kami membincangkan laluan molekul dalam COVID-19 dengan tumpuan pada imuniti semula jadi, keradangan dan tindak balas HSP serta mencadangkan calon yang sesuai untuk sasaran terapeutik dan Sumbangan sistem imun semula jadi kepada keberkesanan mRNA atau Corona berasaskan vektor imunisasi.

Klik bila hendak mengambil produk cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Pengenalan

1.1. Koronavirus

Kes pertama koronavirus baharu (CoV) yang dilaporkan berlaku di pasaran makanan laut Huanan di Bandar Wuhan/China, di mana sebilangan kecil individu telah dikenal pasti menghidap radang paru-paru yang tidak diketahui asalnya yang membawa kepada sindrom pernafasan akut teruk (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Sampel pernafasan daripada pesakit ini dianalisis dan agen etiologi dikenal pasti sebagai CoV. Novel CoV dinamakan oleh organisasi kesihatan dunia (WHO) sebagai novel penyakit berjangkit pneumonia, "penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) atau COVID-SARS-CoV-2" (Novel, 2020). Identiti jujukan genomik keseluruhan SARS-CoV-2 menunjukkan keselarasan 96.2 peratus kepada COV-RATG13 yang ditemui dalam kelawar (Zhou et al., 2020b). Menurut statistik global, lebih daripada 164.284.766 orang telah dijangkiti antara Disember 2019 dan Mei 2021, dengan insiden kematian melebihi 3.406.261 kes (https://coronavirus.jhu.edu). Keterukan klinikal jangkitan COVID-19 boleh menyebabkan kegagalan pernafasan yang teruk, terutamanya pada orang tua dan pesakit yang mempunyai komorbiditi yang sedia ada seperti hipertensi, diabetes mellitus, penyakit jantung koronari dan penyakit paru-paru obstruktif kronik (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a).

Pada masa ini, manusia yang terjejas oleh COVID-19 mungkin mengalami tindak balas imun yang tidak terkawal, mengakibatkan keradangan yang berlebihan, yang dikenali sebagai ribut sitokin (Weiss dan Leibowitz, 2011) (Gamb. 1). Kes teruk SARS-CoV dan Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS)-CoV sebelum ini menunjukkan tahap serum yang tinggi bagi beberapa sitokin pro-radang (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). Berbanding dengan jangkitan CoV sebelumnya, COVID-19 sangat menular (Liu et al., 2020b), dan kadar perkembangan kepada SARS adalah cepat dalam sesetengah kes.

Walaupun penyelidikan telah tertumpu secara intensif pada pemahaman patofisiologi jangkitan COVID-19, faktor perumah molekul dan biokimia khusus yang menyebabkan patologi paru-paru yang teruk masih belum difahami dengan baik. Analisis retrospektif pesakit dewasa yang menghidap COVID-19 SARS menunjukkan bahawa titer virus yang tinggi, peningkatan monosit/makrofaj keradangan, penyusupan neutrofil, tindak balas interferon (IFN) tertunda dan kegagalan berbilang organ, menyumbang kepada keterukan penyakit (Channappanavar et al ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Jangkitan

Penyebaran novel coronavirus SARS-CoV-2 telah menyebabkan kecemasan global, yang menuntut penyelesaian segera untuk mengurangkan sebarang ancaman global selanjutnya terhadap kesihatan, kehidupan sosial dan ekonomi.

Strategi global menumpukan pada mengawal SARS-CoV-2 dengan menyekat penularan virus dan campur tangan terapeutik. Menurut bukti semasa, telah dicadangkan bahawa SARS-CoV-2 boleh merebak dari orang ke orang. Walau bagaimanapun, memahami cara, bila dan tetapan persekitaran yang memihak kepada penyebaran SARS-CoV-2 adalah penting untuk pembangunan langkah pencegahan dan kawalan jangkitan yang berkesan. Cara penularan SARSCoV-2 yang mungkin termasuk titisan, bawaan udara, fomit, fecal-oral, bawaan darah, ibu kepada anak dan penghantaran haiwan ke manusia. Penghantaran SARS-CoV-2 boleh berlaku melalui hubungan rapat langsung dengan orang yang dijangkiti melalui air liur dan rembesan pernafasan atau titisan pernafasan mereka, yang dikeluarkan apabila orang yang dijangkiti batuk, bersin, bercakap atau menyanyi (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). Penghantaran SARS-CoV-2 juga boleh berlaku melalui penyebaran nukleus titisan (aerosol) yang kekal berjangkit apabila digantung di udara dalam jarak dan masa yang jauh (Organisasi, 2014, 2020).

Aerosol mikroskopik yang dihasilkan daripada pesakit yang dijangkiti boleh menyejat dan boleh dihembus semasa bernafas dan bercakap biasa. Akibatnya, orang yang terdedah boleh menyedut aerosol dan dijangkiti. Jumlah SARS-CoV-2 dalam aerosol yang mencukupi untuk menyebabkan jangkitan pada orang lain belum diketahui. Walau bagaimanapun, kajian telah menemui RNA SARS-CoV-2 dalam sampel udara 3 jam dan 16 jam selepas induksi aerosol (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Kajian juga telah menemui RNA SARS-CoV-2 dalam sampel udara tanpa induksi aerosol dalam persekitaran penjagaan kesihatan (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). RNA SARS-CoV-2 didapati berdaya maju dari jam ke hari dalam keadaan yang menggalakkan (suhu dan kelembapan) dan jenis permukaan. Oleh itu, penularan mungkin berlaku melalui sentuhan langsung dengan permukaan dalam persekitaran terdekat yang tercemar dengan virus daripada orang yang dijangkiti.

Pada masa ini, tiada laporan penularan SARS-CoV-2 yang diterbitkan melalui najis atau air kencing, tetapi baru-baru ini, RNA SARS-CoV-2 telah dikesan dalam air kencing dan najis pesakit yang dijangkiti (Guan et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Selain itu, beberapa kajian telah melaporkan pengesanan RNA SARS-CoV-2 sama ada dalam plasma atau serum, dengan replikasi lengkap dalam sel darah. Walau bagaimanapun, peranan penghantaran melalui darah masih tidak menentu. Titer virus yang rendah dalam plasma dan serum menunjukkan bahawa risiko penghantaran melalui laluan ini mungkin rendah (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Protein pancang (S) SARS-CoV-2 mengikat kepada reseptor manusia angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) yang memulakan jangkitan sel hos. Oleh itu ACE2 boleh berfungsi sebagai sasaran utama untuk vaksin yang menghalang kemasukan virus ke dalam sel perumah (Li, 2016; Panda et al., 2020). Domain pengikat reseptor (RBD) antara SARS-CoV-1 dan SARS-CoV-2 menunjukkan perbezaan struktur dalam protein S, dan oleh itu adalah tidak mungkin untuk menggunakan SARS-CoV yang tersedia{{13} } vaksin untuk rawatan SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Dalam pesakit COVID{18}} berisiko tinggi, sistem imun semula jadi tidak dapat mengurangkan keradangan dan mencegah ribut sitokin (Sun et al., 2020b).

Artikel ulasan ini meringkaskan imuniti semula jadi, keradangan dan tindak balas protein kejutan haba (HSP) yang diaktifkan oleh SARS-CoV-2. Tindak balas terhadap jangkitan SARS-CoV-2 di Afrika dan pengajaran yang diperoleh daripada kelawar dibincangkan dalam bahagian kedua ulasan ini. Akhirnya, kita berbincang.

2. Tindak balas imun semula jadi kepada SARS-CoV-2

Sistem imun semula jadi yang dipelihara secara evolusi adalah garis pertahanan pertama tuan rumah terhadap jangkitan virus (Netea et al., 2019). Sistem imun semula jadi memainkan peranan dalam penyingkiran sel yang dijangkiti virus, yang membawa kepada tindak balas imun adaptif yang diselaraskan dengan cepat (Catanzaro et al., 2020).

Dalam hos mamalia, reseptor pengecaman mikrob (MRR) termasuk reseptor seperti Tol (TLR) dan protein keluarga reseptor (NLR) seperti domain oligomerisasi yang mengikat nukleotida (NOD) terlibat dalam pengesanan pelbagai mikrob (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Reseptor pengecaman corak (PRR) mengumpul pelbagai protein untuk membentuk kompleks yang dipanggil inflammasome (Man et al., 2017), yang boleh mendorong pembentukan liang membran dan beban sitokin proinflamasi yang membawa kepada kematian sel radang yang dipanggil pyroptosis (He et al., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Oleh itu, titik tindak balas antara tindak balas imun semula jadi hos dan replikasi virus adalah sasaran terapeutik yang berpotensi dalam jangkitan virus dengan mengurangkan keradangan yang berlebihan sambil mengekalkan fungsi antivirus.

2.1. Patogenesis inflammasom NLRP3 dalam jangkitan SARS-CoV-2.

Antara reseptor pengecaman corak, reseptor seperti domain pengikat nukleotida dan oligomerisasi (NOD) (NLR) ialah reseptor sitosolik yang unik, yang sentiasa meronda untuk menyerang patogen dalam sitoplasma.

Inflammasom NLRP3 ialah inflammasom diaktifkan yang dikaji dengan baik dalam banyak keluarga virus. Pengaktifan inflammasom NLRP3 penuh memerlukan dua laluan isyarat (Shrivastava et al., 2016). Isyarat utama atau penyebuan boleh dimulakan oleh TLR dan reseptor seperti RIG-I (RLR) atau oleh reseptor protein, yang membawa kepada penyelarasan pro-caspase1 dan pro-IL-1 dan pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Laluan isyarat kedua pengaktifan inflammasom NLRP3, melibatkan pengambilan procaspase-1 ke NLRP3 dan pengeluaran caspase matang-1 dan IL-1 dan IL-18 seterusnya, iaitu isyarat tekanan utama dikaitkan dengan kerosakan atau jangkitan tisu (Franchi et al., 2008). Mekanisme lengkap pengaktifan inflammasom NLRP3 masih belum difahami sepenuhnya.

Walau bagaimanapun, tiga kelas rangsangan yang pelbagai terlibat dalam pengaktifan inflammasom NLRP3: patogen mikrob yang menyerang dan produknya, termasuk lipopolisakarida, muramil dipeptida, asid nukleik, dan toksin pembentuk liang; isyarat bahaya endogen seperti ATP ekstraselular, kristal urat, hyaluronan, dan amiloid fibrillar; dan bahan pencemar alam sekitar berhablur, seperti alum adjuvant, dan penyinaran ultraungu (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder dan Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, genom SARS-CoV-2 mengekod protein S yang mengikat kepada reseptor sel hos ACE2, yang memudahkan kemasukan virus.

Sampul surat SARS-CoV-2 (E) terdiri daripada membran protein hidrofobik kecil (M) dan nukleokapsid (N). Empat struktur SARS-CoV-2 ini penting untuk pemasangan dan jangkitan virus (Weiss dan Leibowitz, 2011). Seperti yang diterangkan sebelum ini, pengikatan awal SARS-CoV-2 kepada sel hos dimulakan antara protein S dan reseptor ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel dan Verma, 2020). SARS-CoV-2 mengekodkan tiga saluran ion putatif (IC): protein E, ORF-3a dan ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah dan Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). Protein dominan E dan ORF3a mempunyai motif pengikat (PDZ) dan terlibat dalam mencetuskan ribut sitokin dan membawa kepada kematian sel melalui sensor isyarat imun semula jadi NLRP3 inflammasome (Nieto-Torres et al., 2015) (Rajah 2). Secara klinikal ini boleh mengakibatkan peningkatan edema pulmonari yang menyebabkan sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

Di samping itu, protein E memainkan peranan utama dalam beberapa mekanisme isyarat termasuk pengaktifan faktor pengawalseliaan interferon 3 (IRF3) dan faktor nuklear kappa-penambah rantai-cahaya bagi sel-B diaktifkan (NF-kB). IRF3 dikenali sebagai pengantara rembesan interferon jenis 1, yang menyebabkan pengaktifan Janus kinase/transduser isyarat dan pengaktif laluan transkripsi (JAK-STAT) dan ekspresi gen yang dirangsang interferon.

Sebaliknya, protein E mencetuskan pengaktifan lata isyarat keradangan NF-kB dan interaksi motif pengikat PDZ (PBM) dengan faktor keradangan, seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF- ) dan interleukin 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Perubahan ini membentuk saluran ion kalsium (Ca2 plus) dalam membran petak perantaraan retikulum endoplasma/radas Golgi dan bertindak sebagai rangsangan kuat yang mengaktifkan inflammasom NLRP3 imun semula jadi sitosol. Selain itu, pelbagai peristiwa isyarat selular telah ditunjukkan untuk mengaktifkan NLRP3 pada membran, yang membawa kepada efluks kalium (K plus ) atau ion klorida (Cl− ), dan fluks Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux dan Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 201 ) serta gangguan lisosom, disfungsi mitokondria, perubahan metabolik, dan pembongkaran trans-Golgi (Swanson et al., 2019) (Rajah 2). Pengaktifan yang disebabkan oleh virus NLRP3 dan mediator hiliran sering membawa kepada kecederaan tisu patologi semasa jangkitan.

Inflammasom NLRP3 berkumpul dan mengaktifkan caspase-1, mendorong proses kematian sel yang berkaitan dengan keradangan pyroptosis dan kematangan sitokin pro-radang utama IL-1 dan IL18, yang membawa kepada perkembangan tindak balas keradangan ( de TorreMinguela et al., 2017). NLRP3 membelah protein seperti speck yang berkaitan dengan apoptosis yang mengandungi domain pengambilan caspase (ASC) melalui domain pyrin N-terminal melalui interaksi hemofilik, mengakibatkan pembentukan oligomerisasi seperti prion (Verkhratsky dan Pelegrín, 2014). Kehadiran pelbagai domain seperti pengaktif transkripsi kelas II MHC (CIITA), HET-E (protein lokus ketidakserasian daripada Podospora anserina), dan protein berkaitan telomerase yang terletak di tengah-tengah kompleks inflammasom NLRP3, mempunyai aktiviti deoxynucleoside triphosphate (dNTPs). yang mengantara oligomerisasi hiliran (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). Domain ulangan yang kaya dengan leucine C-terminal (LRR) yang dikaitkan dengan protein kejutan haba (HSP) dan SGT1 dianggap bertanggungjawab terhadap pengawalseliaan aktiviti inflammasom NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

Setelah inflammasom NLRP3 diaktifkan, ia mencetuskan pembelahan auto prokaspase-1, yang bertindak sebagai pengaktif untuk mengantara pemprosesan proteolitik pro-IL-1 , pro-IL-18, dan faktor proapoptotik gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD melekat dan membentuk liang pada membran sel perumah, dengan itu memudahkan rembesan IL-1 /IL-18 dan seterusnya menyebabkan pyroptosis (He et al., 2015).

Sehubungan itu, terbukti bahawa protein SARS-CoV E dan ORF-3a mengaktifkan keradangan NLRP3 dan mewujudkan status antivirus hos (Zhao dan Zhao, 2020). NLRP3-tindak balas keradangan pengantara kepada SARS-CoV-2 mungkin merupakan sasaran ubat khusus yang berpotensi untuk rawatan penyakit SARS-CoV2. Suhu ambien, menggalakkan penghasilan protein kejutan haba anti-radang, mungkin merupakan faktor kritikal dalam perkembangan rawatan SARS-CoV-2. Penglibatan molekul HSP telah ditunjukkan memainkan peranan penting dalam penyelesaian laluan keradangan jangkitan COVID{12}} (Heck et al., 2020).

2.2. Patogenesis reseptor seperti tol dalam jangkitan SARS-CoV

TLR ialah sekumpulan reseptor imun semula jadi yang terlibat dalam pengaktifan imuniti semula jadi, pengawalan ekspresi sitokin, pengaktifan tidak langsung sistem imun penyesuaian, dan pengiktirafan corak molekul berkaitan patogen (PAMP).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Sebelum wabak SARS-CoV-2, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa laluan TLR adalah penting dalam patogenesis SARS-CoV dan sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS) (Birra et al., 2020). TLR terdiri daripada sepuluh ahli superfamili dan dibahagikan kepada reseptor membran dan endosomal. TLR dinyatakan dalam sel imun yang berbeza termasuk sel dendritik, makrofaj, sel pembunuh semulajadi, dan sel imun adaptif (sel T dan B) (Angelopoulou et al., 2020). TLR mempunyai pelbagai pengiktirafan untuk kedua-dua patogen DNA untai tunggal dan untai ganda.

Transduksi isyarat TLR melibatkan dua laluan utama, tindak balas utama pembezaan Myeloid 88 (MyD88) dan penerima Toll/interleukin-1 (TIR)-domain-containing adapter induce interferon- (IFN- ) juga dikenali sebagai tol- seperti molekul penyesuai reseptor 1 (TRIF atau TICAM1). Kehadiran protein faktor berkaitan reseptor faktor nekrosis tumor (TRAF) dan IL{10}} kinase berkaitan reseptor (IRAK) boleh memulakan pengaktifan hiliran faktor nuklear (NF-kB) dan faktor pengawalseliaan Interferon (IRF) dan plumbum kepada penghasilan IFN jenis 1 dan sitokin pro-radang-interleukin-1 (IL1), IL-6, faktor nekrosis tumor- (TNF- ), dan IL-12. TLR juga memainkan peranan tidak langsung dalam sistem imun adaptif dengan memodulasi ekspresi molekul co-stimulatory. Pengaktifan TLR oleh SARSCoV-2 mengaktifkan inflammasom dan pengeluaran IL-1 dan IL-6. Kajian telah melaporkan bahawa pengaktifan inflammasom jangka panjang telah menjadi punca utama hasil yang buruk dalam-19 pesakit COVID (de Rivero Vaccari et al., 2020). Di samping itu, TLR mendorong pengaktifan transduser Janus kinase (JAK/STAT) yang membawa kepada sindrom pengaktifan makrofaj.

Secara bergaya, TLR mengantara laluan isyarat sel perumah dan mengurangkan ekspresi reseptor IFN dan pengeluaran IFN jenis 1, yang membawa kepada tindak balas keradangan sistemik (Angelopoulou et al., 2020), yang penting dalam patogenesis CoVs. Beberapa kajian telah dijalankan untuk mengkaji penglibatan ahli TLR. Kajian ini telah menunjukkan bahawa TLR3 bertindak melalui laluan TIRF untuk menawarkan perlindungan dalam jangkitan SARS-CoV dan MERS-CoV. Model tetikus TLR3 telah ditunjukkan untuk mengaktifkan laluan IRF3 dan NF-kB, dan pengeluaran jenis 1 IFN dan sitokin pro-radang (Birra et al., 2020).

Juga, tiada pengurangan dalam rembesan sitokin berikutan jangkitan coronavirus dalam tikus kalah mati TLR3 telah ditunjukkan (Birra et al., 2020). TLR4 mengaktifkan laluan yang sama seperti TLR3, tetapi TLR4 adalah penting dalam jangkitan bakteria dan diaktifkan oleh fosfolipid teroksida yang terdapat dalam kebanyakan jangkitan paru-paru virus, juga disahkan untuk COVID-19.

Laluan TLR4 yang diaktifkan dalam fasa pulmonari jangkitan menyebabkan kecederaan oksidatif. Laluan isyarat TLR4 memainkan peranan dalam pengaktifan perangkap ekstraselular neutrofil (NETs) dan pembentukan NET dalam COVID-19 telah ditunjukkan untuk mengekalkan keradangan, yang boleh membawa kepada hasil yang buruk untuk pesakit COVID-19 (Cicco et al., 2020). Protein lonjakan SARS-CoV-2 mengikat TLR1, 4 dan 6, dengan pertalian yang lebih tinggi untuk TLR4. Penyekat TLR4 boleh diberikan sebagai ubat terapeutik untuk pesakit COVID{12}} (Choudhury dan Mukherjee, 2020). Kajian telah menunjukkan bahawa TLR7 dan TLR8 sangat diekspresikan dalam paru-paru semasa jangkitan SARS-CoV dan boleh memainkan peranan dalam ribut sitokin dalam SARS-CoV-1 (de Groot dan Bontrop, 2020). Kajian daripada penjujukan genomik keseluruhan telah mendedahkan bahawa TLR7 mungkin lebih terlibat dalam patogenesis SARS-CoV-2 berbanding SARS-CoV dan MERS-CoV kerana RNA untai tunggal SARS-CoV-2 boleh mengikat terutamanya kepada TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 boleh menjadi calon lain untuk mencetuskan pembentukan NET dalam pesakit-19 COVID, kerana pengaktifan laluan TLR7/8 mendorong tindak balas pro-radang yang kuat pada pesakit, mengakibatkan kecederaan paru-paru akut. Oleh itu, ia mungkin mempunyai dua peranan dalam perkembangan penyakit (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Selain itu, beberapa agonis TLR telah diberikan untuk mengaktifkan sel imun semula jadi dan penghasilan pelbagai faktor penentang dalam sel epitelium paru-paru. Dalam usaha mengurangkan kematian-19 COVID ini, beberapa ujian klinikal telah menilai kesan ubat anti-radang dalam pesakit-19 COVID, menggunakan konjugat CD24Fc untuk menyekat pengaktifan TLR (Florindo et al., 2020). Juga, kesan antagonis asid glycyrrhetinic terhadap TLR4 mempunyai kesan anti-radang dalam paru-paru tikus dengan sindrom gangguan pernafasan akut, dengan itu melindungi daripada kemusnahan tisu (Huang et al., 2020). Ia juga boleh merangsang aktiviti anti-radang di hiliran ACE2 yang kurang aktif dan juga boleh merangsang aktiviti anti-radang di hiliran ACE2 yang kurang aktif. Oleh itu, ia boleh menjadi pendekatan yang berpotensi untuk mengawal COVID-19 (Murck, 2020).

3. Toleransi CoV-2 pengantaraan HSP berbanding imunopatologi

Protein kejutan haba (HSP) ialah protein intrasel yang bertindak sebagai pendamping molekul dalam lipatan protein dan pemerdagangan protein antara petak intrasel. Mereka semakin dinyatakan oleh tekanan oksidatif, kekurangan nutrisi, dan radiasi.

Walau bagaimanapun, HSP dilepaskan ke dalam persekitaran ekstraselular dengan bukan mekanisme yang diketahui sepenuhnya, tetapi ia bertindak dengan beberapa kesan imunologi semula jadi. Salah satu komorbiditi sedia ada khusus yang dikaitkan dengan jangkitan COVID{1}} yang teruk termasuk kekurangan relatif tindak balas kejutan haba (HSR) (Heck et al., 2020). Kekurangan HSR yang mencukupi telah dilaporkan sebagai etiologi asas untuk prognosis yang tidak menggalakkan dalam kebanyakan penyakit radang kronik (Newsholme dan de Bittencourt Jr, 2014), dan juga disyaki dalam kumpulan yang berisiko tinggi untuk kematian-19 COVID (Heck et al., 2020).

Sel imun semula jadi sangat sensitif terhadap rangsangan dan dengan pantas merekrut sel dalam beberapa minit (neutrofil) hingga jam (monosit/makrofaj) ke tapak kecederaan. Tindak balas pantas ini didalangi terutamanya oleh ungkapan NF-kB, yang menghasilkan keradangan semasa fasa awal (Oeckinghaus dan Ghosh, 2009). Cyclooxygenase-2 (COX-2) ialah protein teraruh yang bertanggungjawab untuk penghasilan prostaglandin (PG) yang berasal dari asid arakidonik proinflamasi dan mediator lipid lain serta sebatian vasoaktif yang meningkatkan kebolehtelapan vaskular dan memudahkan kedatangan dan pengaktifan sel radang dan pembaikan tisu (Medzhitov, 2008). COX-2-yang diperolehi PG-E2 mendorong demam dengan menyekat maklumat termosensori di kawasan preoptik hipotalamus anterior dan talamus, yang membawa kepada pengaktifan mekanisme penjimat haba simpatetik/parasimpatetik yang diselaraskan, mengakibatkan peningkatan suhu teras ( Miragem dan Homem de Bittencourt, 2017). Kenaikan suhu kira-kira 2–3 ◦C mencetuskan tindak balas kejutan haba (HSR) (Singh dan Hasday, 2013).

Perubahan struktur dalam membran plasma termasuk tunas virus semasa penubuhan demam memainkan peranan langsung dalam pengaktifan faktor kejutan haba 1 (HSF-1) (Anckar dan Sistonen, 2011). Pengaktifan HSF-1 mengawal selia transkripsi HSP, ekspresi sitokin dan tindak balas gen awal (Chen et al., 2005), termasuk kawalan COX-2 pengeluaran PDE2 yang disebabkan oleh transkripsi semasa fasa penyebuan/tindakan keradangan (Gilroy et al., 1999). HSR boleh membongkar keradangan akut dengan menyekat NF-kB dan isyarat proinflamasi hiliran lain (Gilroy et al., 1999; Newsholme dan de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011).

Pengeluaran HSP70 sebagai tindak balas kepada pengaktifan HSF{1}} dikaitkan dengan pembentukan kompleks oleh NF-kB dan perencatnya (I-kB) untuk menghalang pemindahan NF-kB ke dalam nukleus (Chen et al., 2005) (Rajah . 3). HSP adalah pendamping anti-radang yang memperbaiki satu siri keadaan keradangan (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), termasuk selepas pengaktifan inflammasom NLRP3. Pengaktifan berterusan NLRP3-caspase bergantung{12}} belahan pengantara protein pengikat RNA boleh meningkatkan kedua-dua ekspresi dan aktiviti transkrip HSF-1 untuk mempromosikan HSR yang mantap (Newsholme and de Bittencourt Jr , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Kematian selepas jangkitan SARS-CoV-2 dipercayai disebabkan oleh peningkatan pelepasan sitokin pro-radang yang disebabkan oleh virus, yang sering dipanggil "ribut sitokin" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Sebagai alternatif, pada mereka yang menunjukkan HSR yang teguh selepas jangkitan, aktiviti anti-radang HSR boleh mengakibatkan perencatan/degradasi sitokin, menghalang ribut sitokin (Tanaka et al., 2014). Walaupun, beberapa ubat menyasarkan laluan anti-radang dan antiapoptosis dalam pesakit SARS-CoV-2 termasuk klorokuin (Gao et al., 2020), hydroxychloroquine (Gautret et al., 2020), glukokortikoid (Wu et al., 2020b), hantar semula (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), telah diuji, tiada faedah ketara telah ditunjukkan.

Walaupun mekanisme yang terlibat dalam pelbagai kesan berfaedah rawatan hipertermik dalam penyakit radang kronik belum dijelaskan sepenuhnya, ia telah dihipotesiskan bahawa peningkatan suhu badan teras pada manusia antara 38 dan 39 ◦C boleh memberikan kesan anti-radang akibat oksida nitrat ( penambahbaikan berasaskan NO) fungsi endothelial serta ekspresi HSP70 NO-elicited kronik (Krause et al., 2015). HSP boleh menghalang pengaktifan inflammasom NLRP3 dan aktiviti caspase-1 dalam makrofaj tetikus (Levin et al., 2008). Oleh itu, secara sengaja meningkatkan atau mengekalkan suhu badan teras pada julat demam (38–39 ◦C) boleh mengaktifkan aktiviti anti-radang HSR dan menyediakan rawatan alternatif.

4. Tindak balas kejutan haba konstitutif dan toleransi terhadap CoV-2

Tindak balas kejutan haba konstitutif ialah sistem tindak balas tegasan semula jadi yang dipelihara secara evolusi. Di bawah keadaan fisiologi biasa, ia wujud dalam tahap yang rendah tetapi kepekatannya boleh meningkat dalam banyak lipatan sebagai tindak balas kepada pelbagai rangsangan termasuk rangsangan haba dan bukan haba seperti iskemia, kelebihan zat besi, oksidan, dan jangkitan (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993). ; Ja¨attel ¨ ¨ a dan Wissing, 1992; Villar et al., 1994). Pengumpulan HSP yang disebabkan oleh tekanan / penyakit kronik dianggap sebagai sitoprotektif yang kuat (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Suhu ambien di sub-Sahara Afrika boleh menjadi rangsangan kuat HSR dan mungkin memainkan peranan penting terhadap SARS-CoV-2

Pandemik SARS-CoV di negara-negara Afrika kehilangan perspektif Chad Wells dan rakan sekerja (Wells et al., 2020) yang telah menganggarkan jumlah kematian kira-kira 300,000 di Republik Demokratik Congo sahaja. Walau bagaimanapun, ramalan mereka telah terbukti salah kerana sedikit yang diketahui tentang dinamika SARS-CoV-2 di negara-negara Afrika, termasuk kejangkitannya dan perkadaran orang yang dijangkiti yang mengalami simptom, dan tindak balas sel imun semula jadi mereka. Kami menyedari kekurangan kapasiti ujian di Afrika dan kualiti data yang dikumpul, namun kerana bukti saintifik di sebalik kadar kematian rendah SARS-CoV-2 adalah kurang, kami membuat spekulasi bahawa suhu ambien yang tinggi dalam sub -Negara-negara Afrika Sahara berpotensi merangsang HSR dan kesan anti-radangnya untuk membubarkan keradangan yang disebabkan oleh jangkitan SARS-CoV-2.

Selain itu, kes wabak COVID-19 menunjukkan corak pengelompokan dalam persekitaran yang agak sejuk dan kering, sama seperti SARS-CoV sebelumnya-1 (Araujo dan Naimi, 2020). Menurut model cuaca COVID-19, iklim panas dan sejuk menyokong penyebaran virus, manakala iklim gersang dan tropika kurang menggalakkan (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Walau bagaimanapun, model ini masih tidak pasti di seluruh sub-Sahara Afrika dan Asia Tenggara (Araujo dan Naimi, 2020). Iklim boleh membantu mengekang SARS-CoV2 (Araujo dan Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020).

Pemulihan keseimbangan imunoinflamasi melalui rawatan hipertermik telah dicadangkan (Cohen, 2020), dan boleh menjadi pilihan rawatan yang menjanjikan untuk mengendalikan penyakit autoimun kronik tanpa penglibatan pendekatan imunosupresif (Tukaj dan Kaminski, 2019). Tekanan haba yang disebabkan oleh hipertermia telah ditunjukkan untuk mengurangkan jangkitan virus melalui perencatan langsung patogen, rangsangan kedua-dua gen transkripsi semula jadi dan adaptif sistem imun dan pengaktifan proses pengawalseliaan yang menyamar keradangan, dan pencegahan ribut sitokin yang sebaliknya boleh menyebabkan kerosakan tisu yang berlebihan (Evans et al., 2015). Campur tangan haba adalah salah satu bentuk kawalan mikrob tertua dan hari ini kekal sebagai salah satu kaedah yang paling biasa untuk mengawal dan membasmi patogen. Suhu kawalan pada 60 ◦C selama 30 minit atau 65 ◦C selama 15 minit atau 80 ◦C selama 1 minit telah ditunjukkan dapat mengurangkan jangkitan coronavirus sekurang-kurangnya 4 kali ganda (Cohen, 2020). Walau bagaimanapun, suhu terapeutik, kelembapan dan masa yang diperlukan untuk mengeluarkan SAR-CoV-2 dalam vivo masih belum ditentukan.

Bukti epidemiologi telah mencadangkan bahawa mandi sauna yang kerap boleh mengurangkan risiko radang paru-paru (Kunutsor et al., 2017a), dan mengurangkan kejadian jangkitan virus pernafasan (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Selain itu, menyedut udara yang dipanaskan dan dilembapkan melebihi 43 ◦C selama 30 minit boleh mengurangkan penumpahan virus dan melegakan simptom selsema (Tyrrell et al., 1989). Penyedutan udara panas adalah penting untuk barisan pertahanan pertama sistem imun melalui perencatan langsung atau penyahaktifan virion dalam sinus etmoid di mana ia mula-mula bersarang (Conti et al., 1999).

Aplikasi haba seluruh badan juga telah terbukti menyokong barisan kedua pertahanan sistem imun yang bergantung pada laluan HSR dengan meniru kesan demam (Schieber dan Ayres, 2016). Suhu yang lebih tinggi pada julat demam boleh mengaktifkan sel imun, menggalakkan kecairan membran sel, dan meningkatkan pembezaan sel dan pengaktifan antigen virus, yang membawa kepada tindak balas pantas terhadap ancaman virus. Pemakaian terus haba ke saluran pernafasan atas, pada tanda-tanda awal jangkitan, mungkin berfungsi untuk menghalang atau menyahaktifkan virion. Pendedahan sel secara in vitro kepada 45 ◦C selama 20 minit merangsang sel imun untuk membebaskan HSP yang mencukupi dan menyekat pendaraban rhinovirus lebih daripada 90 peratus (Conti et al., 1999). Penyedutan wap dengan minyak pati tambahan seperti Eucalyptus, pudina, dan lavender dengan dekongestan anti-virus, boleh membantu dalam memudahkan pembersihan mukosiliar dan mengurangkan beban virus serta memberikan kelegaan fizikal dan psikologi. Hipotesis ini memerlukan penilaian semula dan berhati-hati pada masa itu semasa merawat pesakit SARS-CoV-2.

Pada masa ini, tiada kajian klinikal telah dirancang atau direka bentuk menggunakan haba dalam rawatan COVID-19, tetapi haba mempunyai penggunaan tradisional yang lama dalam tetapan ini. Protokol klinikal berasaskan haba diperlukan untuk mereka bentuk kajian masa depan dan memaklumkan amalan klinikal untuk meminimumkan risiko jangkitan silang semasa rawatan serta meminimumkan risiko rawatan seperti melecur, kekejangan, pening dan pengsan, keletihan haba, dan strok haba.

Menariknya, kelawar memberikan HSR anti-radang berasaskan HSP yang tiada tandingannya dan tidak menunjukkan penyakit degeneratif atau ribut sitokin (Ahn et al., 2019). Sel imun kelawar terus menekan pengaktifan inflammasom NLRP3 sebagai tindak balas kepada rangsangan virus/bakteria dan steril (Ahn et al., 2019). Perkara yang sama berlaku untuk virus yang berbeza, termasuk coronavirus MERS, tanpa mempengaruhi keupayaan mereka untuk mengalahkan virus (Ahn et al., 2019). Tindak balas keradangan yang berterusan telah ditunjukkan berkait dengan HSP70-interferon-gamma anti-virus yang disebabkan

(IFN-) pengeluaran (Jacquemin et al., 2017) melalui IFN mengawal ekspresi HSP, yang meningkatkan lagi kadar transkripsi gen kejutan haba dan meningkatkan kestabilan pengekodan mRNA untuk HSP (Zhao et al., 2002). Dalam kelawar, IFN- juga boleh meningkatkan sintesis HSP70 yang disebabkan oleh cyPG dalam sel yang dijangkiti virus (Pica et al., 1996), dan sintesis dan pembebasan HSP70 yang disebabkan oleh IFN- - ke arah laluan eksosom ekstrasel, yang mempengaruhi dendritik yang tidak terjejas sel (Bausero et al., 2005). HSR dalam kelawar menunjukkan tindak balas proteostasis pantas yang berterusan terhadap tekanan ER yang disebabkan oleh virus, dan resolusi keradangan yang cepat untuk mengelakkan kerosakan tisu. Walaupun terdapat perbezaan spesies, fisiologi perbandingan dan persamaan antara laluan perlindungan antivirus dan anti-radang kelawar dan manusia yang melibatkan HSR boleh mengarahkan beberapa petunjuk tentang cara mengelak atau merawat ribut sitokin dalam pesakit-19 COVID.

5. Tindak balas imun semula jadi terhadap mRNA atau imunisasi Corona berasaskan vektor

Usaha untuk melindungi penduduk global menggunakan vaksin semasa mungkin menyediakan jalan keluar yang mungkin daripada wabak dan vaksin telah diluluskan di seluruh dunia. Matlamat vaksin ini adalah untuk mendorong dan melatih sistem imun untuk mengenali sekeping antigen SARS-CoV-2, menyasarkan protein spike, yang digunakan oleh coronavirus dalam menutup sel manusia. Vaksin yang diluluskan yang dibangunkan oleh Pfizer/BioNTech dan Moderna menggunakan teknologi penyampaian mRNA dan lipid nanopartikel (LNP), manakala formulasi yang diluluskan oleh AstraZeneca, Johnson dan Johnson, dan Gam-COVID-vac (Sputnik V) mengandungi DNA dalam adenovirus rekombinan yang tidak mereplikasi. (AdV) sistem vektor (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Kedua-dua vaksin daripada Pfizer/BioNTech (BNT162b2) dan Moderna (mRNA1273) ialah vaksin mRNA, melaporkan kejayaan 90–95 peratus keberkesanan terhadap COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), manakala vaksin AdV (ChAdOx1 nCoV-19) dan Gam-COVID-vac (Sputnik V) mempunyai purata keberkesanan 70 peratus dan 91 peratus perlindungan terhadap COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Sedikit yang diketahui tentang vaksin yang menggerakkan tindak balas imun, ketahanan perlindungan, dan cara mengoptimumkan lagi terhadap varian baharu.

Walau bagaimanapun, vaksin telah dilaporkan untuk meneutralkan antibodi dan sel T virus selepas 2 hingga 4 minggu suntikan (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021), dan mencetuskan tindak balas semula jadi dan adaptif untuk merangsang imuniti adaptif tanpa mendorong keradangan sistemik yang boleh menyebabkan kesan sampingan yang teruk. Vaksin mRNA berfungsi sebagai kedua-dua imunogen (mengekodkan protein virus) dan adjuvant (mampu mengaktifkan tindak balas Th atau Th2). Selepas kemasukan RNA untai tunggal (ssRNA) atau RNA untai dua (dsRNA), ini diiktiraf oleh pelbagai sensor imun semula jadi endosomal dan sitosolik. Reseptor seperti Tol Endosomal (TLR3 dan TLR7) ialah TLR utama yang mengikat dsRNA dan merangsang ekspresi kemokin inflamasi manakala komponen inflammasom seperti MDA5, RIG-I, NOD2, dan PKR mengikat ssRNA dan dsRNA dalam sitosol terkemuka. kepada pengaktifan selular dan pengeluaran interferon jenis I dan pelbagai mediator keradangan (Pardi et al., 2018).

Pembawa nodus limfa nanopartikel (LNP) membantu melindungi mRNA untuk penghantaran sasaran selamat kepada limfatik, di mana ia menggalakkan terjemahan protein berlaku (Pardi et al., 2018). Sekali dalam LN, LNP diselubungi oleh sel dendritik (DC), yang kemudiannya menghasilkan dan membentangkan antigen kepada sel T untuk pengaktifan tindak balas imun adaptif. Vaksin AdV juga mengandungi sifat adjuvan yang wujud, walaupun ini berada bersama zarah virus yang membungkus DNA yang mengekodkan imunogen. Selepas suntikan AdV, sel dendritik dan makrofaj merangsang imuniti semula jadi untuk melibatkan berbilang reseptor pengecaman corak termasuk, TLR9-yang disebabkan oleh rembesan interferon jenis I dalam paru-paru yang dijangkiti (Sayedahmed et al., 2020).

Walaupun vaksin mRNA tidak mengikat TLR9, kedua-dua vaksin terlibat dalam penghasilan interferon jenis I. Sel dendritik dan sel lain yang terlibat dalam penghasilan interferon jenis I mengambil asid nukleik yang diperoleh daripada vaksin yang mengekod protein S, yang kemudiannya boleh merangsang kedua-dua isyarat antigen dan keradangan untuk mengaktifkan sel T dalam nodus limfa yang menggerakkan imuniti adaptif terhadap SARS- CoV-2. Vaksin mRNA dan AdV menggalakkan pengeluaran protein S intraselular dan tindak balas imun semula jadi, yang mengutamakan kedua-dua sel T CD8 tambah dan CD4 tambah untuk membezakan kepada subset effector dan memori. Pengeluaran interferon jenis I yang dipacu oleh vaksin menggalakkan pembezaan sel T CD4 plus dan CD8 plus effector yang menghasilkan mediator radang dan sitotoksik, dan sel CD4 plus T follicular helper (TFH), yang menggalakkan pembezaan sel B kepada sel plasma yang merembeskan antibodi. Tindak balas keradangan sekunder ini boleh memberikan perubahan jangka pendek kepada sel semula jadi seperti makrofaj melalui fenomena yang dipanggil 'imuniti terlatih' (Yao et al., 2018), dan pengaktifan sel T memori dan sel B daripada suntikan awal yang mengaktifkan interferon jenis I, menguatkan memori sel T dan menggalakkan pembezaan dan kemandirian sel B, sekali gus mencadangkan bahawa keradangan yang berkaitan dengan vaksin boleh merangsang dan menggalakkan penjanaan ingatan imunologi jangka panjang.

6. Kesimpulan

Ulasan ini ditulis pada masa itu; kadar jangkitan SARS-CoV-2 global melebihi 164 juta dengan lebih 3 juta kematian, semakin merebak ke seluruh dunia. Maklumat lama dan baharu dalam ulasan ini memberikan harapan dan penyelesaian untuk rawatan COVID-19. Berdasarkan pemahaman semasa, SARS-CoV-2 disebarkan terutamanya melalui titisan sentuhan dan pernafasan. Dalam keadaan tertentu, penularan bawaan udara mungkin berlaku di dalam dan di luar tetapan pengudaraan yang kurang sesak di tempat lain.

Anda boleh membuat hipotesis bahawa TLR mempunyai kesan berbahaya dan berfaedah terhadap jangkitan-19 COVID. Data lama daripada SARS-CoV dan MERS boleh membantu dalam memahami dengan lebih baik peranan sebenar komponen imuniti semula jadi dan adaptif dalam jangkitan-19 COVID. Hanya TLR7/8 yang mengenali ssRNA COVID-19, manakala TLR3, TLR4 dan TLR6 boleh terlibat dalam jangkitan-19 COVID. Penggunaan kedua-dua antagonis dan agonis harus disiasat untuk menentukan kesan terapeutik dan berbahaya TLR dalam jangkitan SARS-CoV-2. Peringkat jangkitan juga penting dalam menentukan jenis penglibatan TLR. Di samping itu, pengecilan pengaktifan inflammasom yang berlebihan dan pembentukan NET juga boleh menjadi sasaran terapeutik. Akhir sekali, kajian bioinformatik boleh membantu dalam memahami interaksi TLR dengan protein dan RNA COVID-19.

Penyelidikan terkini telah menunjukkan bahawa, semasa patogen tertentu termasuk jangkitan SARS-CoV-2, NLRP3 mampu mengesan ligan tertentu, mengaktifkan caspase-1 dan mendorong pembebasan pelbagai sitokin proinflamasi dengan peranan penting terhadap jangkitan virus. (Komune et al., 2011). Beberapa tahun yang lalu, usaha telah dijalankan dalam penyiasatan hubungan antara virus dan keradangan NLRP3. RNA virus, viroporin, dan zarah virus berjangkit mengaktifkan inflammasom NLRP3 (Chen dan Ichinohe, 2015). Kebanyakan jangkitan virus RNA mengaktifkan atau menghalang inflammasom NLRP3 dengan mengawal saluran ion dan model ROS. Efflux K plus memainkan peranan utama dalam pengaktifan NLRP3, walaupun, saluran Ca2 plus dan model ROS kekal kontroversial.

Pada masa ini penyelidikan kelawar telah mendapat tarikan. Selain penerbangan, pelbagai sifat biologi menjadikan kelawar unik di kalangan mamalia. Badan penyelidikan seperti konsortium Bat1K147, dan teknologi yang menggunakan penjujukan RNA sel tunggal, membenarkan pencirian yang tidak berat sebelah dan lebih mendalam bagi populasi sel imun kelawar serta fungsi dan laluan khusus mereka. Kekebalan pertahanan perumah kelawar bertolak ansur dan mengimbangi keradangan virus memberikan kesihatan yang luar biasa. Pengawal selia dan jentera utama yang digunakan oleh kelawar dalam mengekalkan keseimbangan homeostatik ini adalah pengajaran berharga untuk mengawal dan memerangi pelbagai penyakit radang virus pada manusia.

Kami mencadangkan bahawa HSR adalah laluan penting untuk penyelesaian keradangan. Akhir sekali, kami mencadangkan agar penggunaan pengaktif HSR perlu disiasat kerana ia berpotensi mengurangkan-19 komplikasi COVID. Walaupun, tindak balas keradangan yang berterusan telah ditunjukkan berkait dengan pengeluaran HSP70-interferon-gamma (IFN-) anti-virus (Jacquemin et al., 2017) yang disebabkan oleh IFN, yang meningkatkan lagi kadar transkripsi bagi gen kejutan haba dan meningkatkan kestabilan pengekodan mRNA untuk HSP (Zhao et al., 2002).

Vaksin yang baru dibangunkan yang disyorkan pada masa ini terhadap SARS-CoV-2 telah terbukti berjaya, tetapi pentadbirannya telah dikaitkan dengan manifestasi autoimun dalam beberapa kumpulan individu yang terdedah. Telah ditunjukkan bahawa vaksin ini tidak menimbulkan bahaya yang lebih ketara daripada jangkitan semula jadi itu sendiri, juga kedua-dua pesakit dan doktor bimbang tentang potensi risiko untuk berulang atau memburukkan penyakit autoimun terutamanya kerana data yang tidak mencukupi. Mengelakkan risiko vaksinasi yang berkaitan tidak seharusnya membawa kepada penolakan vaksin tambahan pula, ujian akan menjelaskan mekanisme imunologi asas bagi vaksin/pembantu yang baru dilaksanakan dalam populasi ini.

Sumbangan penulis

Penulis secara aktif menyumbang dan menulis bersama manuskrip. JD dan HS mentakrifkan kandungan dan kesusasteraan manuskrip. JD menyediakan angka.

Pengisytiharan Kepentingan Bersaing

Semua pengarang menyemak secara kritis, tanpa minat bersaing, dan meluluskan versi akhir kandungan manuskrip ini untuk diterbitkan.

Pengakuan

Kami ingin mengucapkan ribuan terima kasih kepada Dr Thomas Ragnar Wood atas input beliau semasa penulisan manuskrip ini.

Rujukan

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. NLRP yang dilembapkan3-mengantara keradangan dalam kelawar dan implikasi untuk virus khas hos takungan. Nat. mikrobiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Peraturan fungsi HSF1 dalam tindak balas tekanan haba: implikasi dalam penuaan dan penyakit. Annu. Rev. Biochem. 80, 1089–1115.

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod-reseptor 7 agonis seperti tol-adalah pilihan yang ideal untuk pengurusan COVID-19. alam sekitar. Res. 188, 109858.

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Penyebaran SARS-CoV-2 Coronavirus mungkin dikekang oleh iklim. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Keberkesanan dan keselamatan mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} vaksin. N. Inggeris. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Protein kejutan haba kecil: peranan dalam fungsi selular dan patologi. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein dan Proteomik 1854, 291–319.

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Bukti awal bahawa suhu yang lebih tinggi dikaitkan dengan insiden COVID yang lebih rendah-19, untuk kes yang dilaporkan di seluruh dunia sehingga 29 Februari 2020. medRxiv.

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Fungsi berbeza reseptor seperti Tol semasa jangkitan paru-paru bakteria. Am. J. Respirator. Crit. Care Med. 190, 722–732.

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Kelebihan: NF-kappaB mengaktifkan pengecaman corak dan lesen reseptor sitokin NLRP3 pengaktifan inflammasome dengan mengawal selia ekspresi NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791.

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Mekanisme alternatif yang mana IFN- meningkatkan pengiktirafan tumor: pembebasan aktif protein kejutan haba 72. J. Immunol. 175, 2900–2912.

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Pembangunan dan pencirian meneutralkan antibodi monoklonal kepada coronavirus SARS. J. Virol. Kaedah 120, 87–96.

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: petunjuk daripada imuniti semula jadi. Immunol. Res. 68, 161–168.

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: rumusan liposom berasaskan prostaglandin berasaskan endothelium yang membalikkan sepenuhnya lesi aterosklerotik. Aterosklerosis. 193, 245–258.

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Pemantauan aktif orang yang terdedah kepada pesakit yang disahkan COVID-19— Amerika Syarikat, Januari–Februari 2020. Morb. fana. Wkly Rep. 69, 245.  

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Rawatan eksperimen dengan favipiravir untuk COVID-19: terbuka -kajian kawalan label. Kejuruteraan 6 (10),1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Tindak balas imun dalam COVID-19: menangani cabaran farmakologi dengan menyasarkan laluan yang dicetuskan oleh SARS-CoV-2. Transmisi isyarat. Sasaran. Terapi. 5, 1–10.

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Pencirian genomik manusia novel 2019 -coronavirus patogen yang diasingkan daripada pesakit dengan radang paru-paru atipikal selepas melawat Wuhan. Jangkitan Mikrob Muncul 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Perbezaan berdasarkan jantina dalam kerentanan kepada jangkitan coronavirus sindrom pernafasan akut yang teruk. J. Immunol. 198, 4046–4053.

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. Dalam haba vivo, protein kejutan berhimpun dengan hati septik NF-κB/I-κB kompleks mengawal aktiviti NF-κB. Terkejut. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Tindak balas inflammasom perumah kepada jangkitan virus. Trend Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Pengesanan pencemaran udara dan permukaan oleh SARS-CoV-2 di bilik hospital pesakit yang dijangkiti. Nat. Commun. 11, 1–7.

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Perubahan temporal dalam profil sitokin/kemokin dan penglibatan pulmonari dalam sindrom pernafasan akut yang teruk. Pernafasan. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Kajian dalam silico tentang pencirian perbandingan interaksi Glikoprotein lonjakan-2 SARS-CoV dengan homolog reseptor ACE-2 dan TLR manusia. J. Med. Virol. 92, 2105–2113.

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Perangkap ekstraselular neutrofil (NET) dan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP): dua sasaran berpotensi untuk rawatan COVID-19. Pengantara. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Meningkatkan haba pada COVID-19: haba sebagai campur tangan terapeutik. F1000Penyelidikan 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Kesan antiviral rawatan hipertermik dalam jangkitan rhinovirus. Antimikrob. Ejen Chemother. 43, 822–829.

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Gerbang genetik kepada jangkitan COVID-19: implikasi untuk risiko, keterukan dan hasil. FASEB J. 34, 8787–8795.

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Saluran efluks kalium TWIK2 dalam makrofaj mengantara keradangan yang disebabkan oleh inflammasom NLRP3. Kekebalan 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Protein saluran klorida intraselular CLIC1 dan CLIC4 mendorong transkripsi IL-1 dan mengaktifkan NLRP3 inflammasome. J. Biol. Kimia. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Mandi sauna yang kerap dan kejadian selesema biasa. Ann. Med. 22, 225–227.

Evans, SS, Repasky, EA, Fisher, DT, 2015. Demam dan peraturan terma imuniti: sistem imun merasakan haba. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349.

Ketakutan, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Kegigihan sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 dalam penggantungan aerosol. Muncul. Jangkitan. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasome mengantara pengaktifan dan rembesan interleukin akibat UVB{{3} } oleh keratinosit. Curr. biol. 17, 1140–1145. 

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Pendekatan pengantaraan imun terhadap COVID-19. Nat. Nanoteknol. 15, 630–645.

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Reseptor seperti NOD intrasel dalam imuniti semula jadi, jangkitan dan penyakit. sel. mikrobiol. 10, 1–8.

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Inflammasom: platform pengaktifan caspase-1-yang mengawal tindak balas imun dan patogenesis penyakit. Nat. Immunol. 10, 241–247.

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Fungsi reseptor seperti Nod dalam pengecaman mikrob dan pertahanan perumah. Immunol. Wahyu 227, 106–128.

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Terobosan: klorokuin fosfat telah menunjukkan keberkesanan yang nyata dalam rawatan COVID-19-pneumonia yang berkaitan dalam kajian klinikal. Biosci. Trend 14 (1), 72–73.

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hydroxychloroquine dan azithromycin sebagai rawatan COVID{{2 }}: keputusan percubaan klinikal bukan rawak label terbuka. Int. J. Antimikrob. Ejen 105949.

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Penularan pertama orang ke orang bagi sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) di AS. Lancet 395, 1137–1144.

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Inducible cyclooxygenase mungkin mempunyai sifat anti-radang. Nat. Med. 5, 698–701.

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Sindrom tindak balas keradangan sistemik dalam era kardiologi intervensi. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66.

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Pandemik COVID-19: Adakah Kesan Dos Ditakrifkan Jantina Bertanggungjawab terhadap Kadar Kematian Tinggi di kalangan Lelaki? Springer.

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 Ciri klinikal penyakit coronavirus 2019 di China. N. Inggeris. J. Med. 382, 1708–1720.

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosol dan taburan permukaan sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 di wad hospital, Wuhan, China, 2020. Emerg. Jangkitan. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D ialah pelaksana pyroptosis dan diperlukan untuk rembesan interleukin-1. Sel Re. 25, 1285–1298.

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Tindak balas kejutan haba anti-radang yang ditekan dalam pesakit COVID-19 berisiko tinggi: pengajaran daripada penyelidikan asas (kelawar inklusif), ringan pada terapi yang boleh difikirkan. Clin. Sci. 134, 1991–2017.

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Penyasaran reseptor seperti Tol: satu dekad kemajuan dalam memerangi penyakit berjangkit. Jangkitan Lancet. Dis. 11, 702–712.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al.,2020. Kemasukan sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan disekat oleh perencat protease yang terbukti secara klinikal. sel. 181 (2), 271–280.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Ciri klinikal pesakit yang dijangkiti coronavirus novel 2019 di Wuhan, China. Lancet 395, 497–506.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Ciri klinikal pesakit yang dijangkiti coronavirus novel 2019 di Wuhan, China. Lancet 395, 497–506.

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-one and prostaglandin J2 mengurangkan restenosis selepas angioplasti belon pada tikus: peranan NF-κB. FEBS Lett. 553, 21–27.

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Ekspresi berlebihan protein kejutan haba utama hsp70 menghalang pengaktifan phospholipase A2 yang disebabkan oleh faktor nekrosis tumor. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Peranan protein kejutan haba yang muncul dalam biologi dan perubatan. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Protein kejutan haba 70 mempotensikan pengeluaran interferon-alpha oleh sel dendritik plasmacytoid: perkaitan untuk patogenesis lupus kulit dan vitiligo. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, FernandezDelgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Motif pengikat PDZ bagi protein sampul coronavirus sindrom pernafasan akut teruk adalah penentu patogenesis virus. Pathog PLoS. 10, e1004320.

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Perkembangan klinikal dan profil sitokin jangkitan coronavirus sindrom pernafasan Timur Tengah. J. Med Korea. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Protein V virus campak menghalang rembesan interleukin-1 pengantaraan inflammasom NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026.

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Protein kejutan haba dan terapi haba untuk diabetes jenis 2: kebaikan dan keburukan. Curr. Pendapat Clin. kacang. Penjagaan Metabolik 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Mandi sauna yang kerap boleh mengurangkan risiko radang paru-paru pada lelaki Kaukasia pertengahan umur: kajian kohort prospektif KIHD. Respirar. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Mandi sauna mengurangkan risiko penyakit pernafasan: kajian kohort prospektif jangka panjang. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 RNA dikesan dalam derma darah. Muncul. Jangkitan. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Kejutan haba menghalang aktiviti caspase- 1 sambil juga menghalang pengaktifan pengantara inflammasome oleh toksin maut antraks. sel. mikrobiol. 10, 2434–2446. 

Li, F., 2016. Struktur, fungsi dan evolusi protein spike coronavirus. Ann Rev. Virologi 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Penghantaran komuniti sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2, Shenzhen, China, 2020. Emerg. Jangkitan. Dis. 26, 1320. 

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Analisis aerodinamik SARS-CoV-2 di dua hospital di Wuhan. alam semula jadi. 582, 557–560.

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: wabak coronavirus pertama yang didokumenkan dalam sejarah. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al ., 2013. Perencatan terpilih terhadap inflammasom NLRP3 dengan menyasarkan protein leukemia promyelocytic pada tikus dan manusia. Darah J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Keselamatan dan keberkesanan heterolog berasaskan vektor rAd26 dan rAd5 vaksin COVID-19 rangsangan utama: analisis interim percubaan fasa 3 terkawal rawak di Rusia. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Mekanisme pempolimeran bersatu untuk pemasangan inflammasom yang bergantung kepada ASC. sel. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Kesan variasi suhu dan kelembapan terhadap kematian COVID{{1 }} di Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Mekanisme molekul dan fungsi pyroptosis, caspases radang dan inflammasom dalam penyakit berjangkit. Immunol. Wahyu 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A.,et al., 2019. Sindrom gangguan pernafasan akut (Primer). Nat. Rev. Primer Penyakit 5 (1), 18.

Datuk Bandar, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Fungsi penting SGT1 dan HSP90 dalam aktiviti inflammasom menghubungkan tindak balas imun semula jadi mamalia dan tumbuhan. Nat. Immunol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Asal dan peranan fisiologi keradangan. alam semula jadi. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Paksi protein kejutan oksida-haba nitrik dalam demam panas menopaus: isu metabolik yang diabaikan penyakit radang kronik yang dikaitkan dengan tindak balas kejutan haba yang tidak menentu. Hum. Reprod. Kemas kini 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Analisis bioinformatik dan pengenalpastian jujukan RNA untai tunggal yang diiktiraf oleh TLR7/8 dalam SARS-CoV-2, SARS-CoV dan MERS-CoV genom. Jangkitan Mikrob. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus efflux ialah pencetus biasa bagi Pengaktifan inflammasom NLRP3 oleh toksin bakteria dan bahan zarahan. Kekebalan. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Tindakan perlindungan gejala glycyrrhizin (Licorice) dalam jangkitan Covid-19? Depan. Immunol. 11, 1239.

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Memori imun semula jadi dan adaptif: kontinum evolusi dalam tindak balas hos terhadap patogen. Mikrob Hos Sel 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Hipotesis penuaan sel lemak: mekanisme yang bertanggungjawab untuk membatalkan penyelesaian keradangan dalam penyakit kronik. Curr. Pendapat Clin. kacang. Penjagaan Metabolik 17, 295–305.

Nieto-Torres, J., Verdi' aB' a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Sindrom pernafasan akut yang teruk coronavirus E protein mengangkut ion kalsium dan mengaktifkan keradangan NLRP3. Virologi. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Koronavirus sindrom pernafasan akut yang teruk aktiviti saluran ion protein sampul menggalakkan kecergasan dan patogenesis virus. Pathog PLoS. 10, e1004077.

Novel CPERE, 2020. Ciri epidemiologi wabak penyakit coronavirus novel 2019 (COVID-19) di China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Keluarga NF-κB faktor transkripsi dan peraturannya. Pelabuhan Mata Air Sejuk. Perspek. biol. 1, a000034.

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Transmisi berkesan ke seluruh dunia: peranan iklim dalam COVID-19 strategi mitigasi. Planet Lancet. Kesihatan 4, e172.

Organisasi WH, 2014. Pencegahan dan Kawalan Jangkitan Jangkitan Pernafasan Akut Wabak dan Pandemik dalam Penjagaan Kesihatan. Pertubuhan Kesihatan Dunia. 

Organization WH, 2020. Nasihat tentang Penggunaan Topeng dalam Konteks COVID-19: Panduan Interim, 6 April 2020. Pertubuhan Kesihatan Sedunia.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Reka bentuk ubat berasaskan struktur dan pendekatan imunoinformatik untuk SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097.

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. vaksin mRNA—era baharu dalam vaksinologi. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261.

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 dan perencat enzim penukar angiotensin dan penyekat reseptor angiotensin: apakah buktinya? Jama. 323, 1769–1770.

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleukin-1 pematangan dan pelepasan beta sebagai tindak balas kepada ATP dan nigericin. Bukti bahawa kekurangan kalium yang dimediasi oleh agen ini adalah ciri yang perlu dan biasa bagi aktiviti mereka. J. Biol. Kimia. 269, 15195–15203.

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Kesan gabungan rawatan IFN dan prostaglandin A1 pada replikasi virus stomatitis vesikular dan sintesis protein kejutan haba dalam sel epitelium. Antivir. Res. 29, 187–198.

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Keselamatan dan keberkesanan vaksin BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Inggeris. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Kursus klinikal dan hasil pesakit kritikal pesakit dengan jangkitan coronavirus sindrom pernafasan Timur Tengah. Ann. Intern. Med. 160, 389–397.

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Cerapan tentang evolusi silang spesies novel coronavirus manusia 2019-nCoV dan mentakrifkan penentu imun untuk pembangunan vaksin. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Radang semasa COVID-19. Depan. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. The inflammasome: meletakkan kepingan bersama-sama. sel. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. Vaksin COVID-19 BNT162b1 menimbulkan antibodi manusia dan TH 1 T tindak balas sel. alam semula jadi. 586, 594–599.

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5 Mac 2020. Analisis Latitud untuk Meramalkan Potensi Penyebaran dan Musim untuk COVID -19 (Tersedia di SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Prinsip dan sifat aliran ion dalam reseptor P2X. Depan. sel. Neurosci. 8, 6.

Sansonetti, PJ, 2006. Isyarat semula jadi bahaya dan bahaya isyarat semula jadi. Nat. Immunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Aerosol dan potensi penghantaran permukaan SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Pracetak diterbitkan dalam talian Jun).

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Platform vaksin berasaskan vektor adenoviral untuk membangunkan vaksin influenza generasi seterusnya. Vaksin-vaksin. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregulasi sebagai strategi pertahanan toleransi penyakit. Penyakit Patogen 74.

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Serpihan antibodi domain tunggal yang mengenali penyesuai ASC mentakrifkan peranan ASC domain dalam perhimpunan inflammasome. J. Exp. Med. 213, 771–790.

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. The inflammasomes. Sel 140, 821–832.

Serhan, CN, 2011. Penyelesaian keradangan: syaitan dalam kelalang dan butirannya. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Inflammasom NLRP3 manusia merasakan pelbagai jenis RNA bakteria. Proc. Natl. Acad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Pembelahan GSDMD oleh caspases radang menentukan kematian sel pyroptotic. alam semula jadi. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le'on-Ju' arez, M., García-Cordero, J., Meza-S' anchez, DE, Cedillo Barr'on, L., 2016. Inflammasomes dan kepentingannya dalam jangkitan virus. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Demam, hipertermia, dan tindak balas kejutan haba. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Pengasingan SARS-CoV berjangkit-2 daripada air kencing pesakit-19 COVID. Jangkitan Mikrob Muncul 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Campur tangan ribut sitokin pada peringkat awal COVID{1}} pneumonia. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Reseptor P2Z sitolitik untuk ATP ekstraselular dikenal pasti sebagai reseptor P2X (P2X7). Sains 272, 735–738. 

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Inflammasom NLRP3: pengaktifan molekul dan peraturan kepada terapeutik. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489.

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Pembelahan caspase-mediated protein pengikat RNA HuR mengawal ekspresi protein c-Myc selepas tekanan hipoksik . J. Biol. Kimia. 286, 32333–32343.

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 mengantara degradasi subunit p65 faktor nuklear κB untuk menghalang isyarat keradangan. Sci. Isyarat. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. Efluks klorida yang bergantung kepada CLIC ialah peristiwa huluan penting dan proksimal untuk NLRP3 pengaktifan inflammasom. Nat. Commun. 8, 1–12.

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Ke mata ribut sitokin. mikrobiol. Mol. biol. Wahyu 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. Inflammasom NLRP3 dan pyrin: implikasi dalam patofisiologi penyakit autoinflamasi. Depan. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Interaksi protein-protein viroporin dalam coronavirus dan paramyxovirus: sasaran baharu untuk antivirus? Virus. 7, 2858–2883.

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Kompleks serangan membran pelengkap mencetuskan fluks Ca2 campur intrasel yang membawa kepada pengaktifan inflammasom NLRP3. J. Sel Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Protein kejutan haba dalam terapi penyakit autoimun: terlalu mudah untuk menjadi kenyataan? Sel Tekanan Chaperones 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Hipertermia tempatan memberi manfaat kepada selesema biasa semulajadi dan eksperimen. Br. Med. J. 298, 1280–1283.

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Kehadiran varian genetik di kalangan lelaki muda dengan teruk COVID-19. Jama. 324, 663–673.

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerosol dan kestabilan permukaan SARS-CoV-2 berbanding dengan SARS-CoV-1. N. Inggeris. J. Med. 382, 1564–1567.

Vera, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2–perangkap ekstraselular neutrofil tercetus menengahi COVID{ {4}} patologi. J. Exp. Med. 217.

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Protein Seperti Spek Berkaitan Apoptosis.

Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Induksi tindak balas kejutan haba mengurangkan kadar kematian dan kerosakan organ dalam kecederaan paru-paru akut yang disebabkan oleh sepsis model. Crit. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Keselamatan dan keberkesanan vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) terhadap SARS- CoV-2: analisis interim empat percubaan terkawal rawak di Brazil, Afrika Selatan dan UK. Lancet 397, 99–111.

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Pelbagai fungsi protein pengikat RNA HuR dalam perkembangan kanser, tindak balas rawatan dan prognosis . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.  

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Remdesivir dan chloroquine berkesan menghalang coronavirus novel (2019-nCoV) yang baru muncul secara in vitro. Sel Re. 30, 269–271.

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Up-regulation of IL-6 dan TNF-induced oleh protein spike SARS-coronavirus dalam makrofaj murine melalui laluan NF-κB. Virus Re. 128, 1–8.

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Pengesanan SARS-CoV-2 dalam pelbagai jenis spesimen klinikal. Jama. 323, 1843–1844.

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogenesis Coronavirus. Kemajuan dalam Penyelidikan Virus. Elsevier, ms 85–164.

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 di benua Afrika. Jangkitan Lancet. Dis. 20 (12), 1368–1370.

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Ketahanan tindak balas selepas SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaksinasi. N. Inggeris. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Komposisi genom dan perbezaan novel coronavirus (2019-nCoV) yang berasal dari China. Mikrob Hos Sel 27 (3), 325–328.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Faktor risiko yang dikaitkan dengan sindrom gangguan pernafasan akut dan kematian pesakit dengan penyakit coronavirus 2019 radang paru-paru di Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Induksi makrofaj alveolar memori autonomi memerlukan bantuan sel T dan kritikal kepada imuniti terlatih. Sel 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Peranan Protein Kejutan Haba dalam Cytoprotection. Anestesia, Sakit, Rawatan Rapi dan Perubatan Kecemasan—APICE. Springer, hlm. 561–570.

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Protein ORF8 SARS-CoV-2 mengantara imun pengelakan melalui pengurangan peraturan MHC-I yang kuat. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 inflammasome-pemain utama dalam interaksi hos-virus. Depan. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Kinase (pk) protein yang bergantung kepada RNA dua terkandas adalah penting untuk toleransi termo , pengumpulan HSP70, dan penstabilan mRNA HSP70 yang mengandungi ARE semasa tekanan. J. Biol. Kimia. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Dinamik beban virus dan keterukan penyakit pada pesakit yang dijangkiti SARS-CoV{ {2}} di wilayah Zhejiang, China, Januari–Mac 2020: kajian kohort retrospektif. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Kursus klinikal dan faktor risiko untuk kematian pesakit dalam dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, China: kajian kohort retrospektif. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Wabak radang paru-paru yang dikaitkan dengan coronavirus baharu yang berkemungkinan berasal dari kelawar. Alam 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Novel coronavirus daripada pesakit dengan radang paru-paru di China, 2019. N. Inggeris. J. Med. 382 (8), 727–733.