Indoxyl Sulfate dalam Uremia: Idea Lama Dengan Konsep Yang Dikemaskini

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

Pesakit denganpenyakit buah pinggang peringkat akhir(ESKD) telah meningkatkan penyakit vaskular. Walaupun molekul terikat protein yang melarikan diri dari hemodialisis boleh menyumbang kepada ketoksikan uremik, toksin penyumbang spesifik kekal samar-samar. Dalam isu JCI ini, Arinze et al.meneroka peranan metabolit triptofan dalam penyakit arteri periferal yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang kronik (berkaitan CKD). Penulis menggunakan model tetikus dan ikan zebra untuk menunjukkan bahawa indoxyl sulfate (IS) yang beredar menyekat isyarat Wnt endothelial, yang menjejaskan angiogenesis. Tahap plasma IS dan metabolit triptofan lain dikaitkan dengan kejadian penyakit vaskular periferal yang buruk pada manusia. Penemuan ini menunjukkan bahawa menurunkan IS boleh memberi manfaat kepada individu yang mempunyai CKD dan ESKD.

Klik di sini untuk mengetahui tentang cistanche di mana untuk membeli

Angiogenesis terjejas dan komplikasi vaskular yang berlebihan dalam uremia

Penggunaan dialisis kronik pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) adalah salah satu fatamorgana perubatan moden yang mana kita boleh mengekalkan pesakit dengankegagalan buah pingganghidup; walau bagaimanapun, dialisis tidak membuang sepenuhnya toksin uremik (). Pesakit dengan ESKD mempunyai beban morbiditi dan mortaliti kardiovaskular yang tinggi yang tidak dijelaskan sepenuhnya oleh faktor risiko kardiovaskular tradisional(2). Teknologi hemodialisis tradisional menghilangkan terutamanya molekul kecil tetapi mempunyai kelegaan yang lemah untuk molekul yang lebih besar yang selalunya terikat dengan protein (3). Oleh itu, telah dihipotesiskan bahawa pengumpulan molekul terikat protein boleh menyumbang kepada kerosakan berkaitan uremia pada jantung, vaskular dan organ akhir lain yang terjejas dalam ESKD. Untuk mengenal pasti toksin uremik patogenik, banyak kumpulan telah memberi tumpuan kepada mengenal pasti metabolit menggunakan spektrometer jisim sensitif, dan sehingga kini, lebih daripada 250 metabolit tersebut telah didapati terkumpul dalam penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan ESKD (4). Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa metabolit triptofan terkumpul dalam darah pesakit dengan CKD dan ESKD(5). Daripada sebatian ini, molekul yang paling banyak dikaji ialah indoxyl sulfate (IS), yang dihasilkan daripada tryptophan oleh bakteria usus (Rajah 1) dalam proses yang serupa dengan p-cresol sulfate yang diperoleh daripada fenilalanin dan tyrosine(6). Kajian in vitro sebelum ini telah mencadangkan bahawa IS adalah toksik kepada sel endothelial dan menjejaskan angiogenesis dengan mengaktifkan reseptor hidrokarbon aril (AhR) (7,8).

Peranan untuk metabolit tryptophan dalam CKD

Dalam isu JCI ini, Arinze et al.menyediakan bukti in vivo dalam model haiwan tetikus dan ikan zebra yang mengedarkan IS (pada kepekatan yang ditemui pada manusia dengan CKD) menyekat isyarat Wnt dalam endothelium dan menjejaskan angiogenesis dalam fesyen bebas ligan Wnt. Tambahan pula, mereka membentangkan bukti bahawa tahap plasma IS dan metabolit triptofan lain berkorelasi dengan kejadian penyakit vaskular periferal yang buruk pada manusia.

Selepas pengambilan tryptophan, sebagai tambahan kepada penukaran sebahagiannya kepada IS dalam usus dan penyerapan serta penggunaannya dalam sintesis protein, pecahan dimetabolismekan oleh indole 2,3-dioxygenase kepada kynurenine, asid kinurenik dan asid xanthurenik, metabolit yang dianggap memainkan peranan modulasi dalam fungsi sistem saraf pusat. Struktur cincin indole IS dan derivatif triptofan lain menjadikannya hidrofobik dan sebahagian besarnya terikat dengan protein dalam peredaran (1O); akibatnya, mereka kekal tidak ditapis oleh membran bawah tanah glomerular dan terkumpul pada pesakit dengan CKD (Rajah 1). Status terikat protein mereka juga bermakna bahawa derivatif triptofan tidak mudah dikeluarkan oleh prosedur hemodialisis difusi. Hasil daripada perkumuhan air kencing yang berkurangan, IS meningkat dengan ketara dalam CKD dan ESKD berbanding dengan pesakit normal.fungsi buah pinggang; sebagai contoh, purata kepekatan IS pada pesakit CKD dan ESKD boleh 40 hingga 90 kali lebih tinggi daripada individu yang sihat, menjadikan keluarga sebatian ini sebagai calon yang kuat sebagai penyumbang kepada ketoksikan uremik.

Arinze et al. kini menyediakan bukti untuk peranan metabolit tryptophan dalam penyakit arteri periferal (PAD) yang berkaitan dengan CKD (9). Penulis menunjukkan bahawa metabolit tryptophan yang juga dikenali sebagai agonis AhR, termasuk IS, kynurenine, asid kynurenic, dan asid xanchronic, menekan isyarat Wnt endothelial dengan meningkatkan -catenin poly-ubiquitination dan degradasi proteasomal. Terutamanya, degradasi proteasomal -catenin bergantung kepada pengaktifan AhR, tetapi bukan pada reseptor Wnt tradisional, seperti keluarga protein yang keriting(9).IS menghalang angiogenesis dalam ikan zebra embrio dan mengurangkan neovaskularisasi, ketumpatan kapilari, -catenin, dan pertumbuhan endothelial vaskular. ekspresi faktor dalam anggota belakang tikus selepas kecederaan iskemia. Begitu juga, tikus dengan CKD yang disebabkan oleh adenine dirawat dengan iskemia anggota belakang yang mengalami peningkatan tujuh kali ganda dalam IS beredar menunjukkan penurunan ekspresi endothelial -catenin, penurunan neovaskularisasi, dan pengurangan perfusi kapilari. Mungkin yang paling menarik, rawatan model tetikus CKD dengan perencat AhR berkesan menyelamatkan kesan CKD pada neovaskularisasi dan peningkatan kapilari -catenin dan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Keputusan ini selanjutnya menunjukkan kepentingan AhR dalam pengantaraan kesan IS dan metabolit triptofan lain. Akhirnya, dalam kajian kawalan kes bersarang kecil, penulis mendapati bahawa kepekatan IS dan metabolit triptofan lain lebih tinggi pada pesakit CKD dengan PAD yang mengalami kejadian anggota badan yang buruk berbanding dengan individu yang mempunyai PAD tanpa kesan buruk. Bersama-sama, penemuan ini memberikan bukti yang meyakinkan bahawa kesan metabolit tryptophan yang tinggi pada isyarat laluan AhR dan Wnt menyumbang kepada patologi vaskular yang berkaitan dengan CKD.

Kesimpulan dan implikasi klinikal

Walaupun penemuan in vivo menghubungkan IS dengan PAD, beberapa soalan masih belum terjawab. Model iskemia anggota belakang adalah model yang agak akut yang memfokuskan pada ketumpatan katil kapilari yang mungkin hanya mencerminkan sebahagian daripada patofisiologi PAD yang dikaitkan dengan CKD. Walaupun peningkatan kepekatan IS telah dikaitkan dengan PAD dalam pesakit hemodialisis, IS nampaknya tidak mempunyai sebarang kaitan yang besar dengan hasil kardiovaskular yang lain (11). Akibatnya, toksin lain mungkin memainkan peranan penting dalam kardiomiopati uremik dan penyakit kardiovaskular CKD. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa pengubahsuaian protein oleh urea (karbamilasi protein) mungkin memainkan peranan dalam perkembangan penyakit buah pinggang, berkaitan CKD.kardiovaskular penyakit, dan kematian (12,13). Selain itu, sumbangan patofisiologi banyak toksin uremik lain yang dikatakan, seperti faktor pertumbuhan fibroblas 23 (14) dan dimetil arginin (15) asimetri, patut dinilai lebih lanjut. Walaupun kynurenine, asid kinurenik dan asid xanthurenik yang berasal daripada indol-amine dioxygenase(IDO) terkumpul dalam CKD dan mungkin juga mengaktifkan AhR, kajian menunjukkan bahawa metabolit laluan kynurenine mempunyai kesan vaskular yang bermanfaat melalui reseptor gandingan protein G yatim 35(16). Dalam tisu buah pinggang, metabolit laluan kynurenine boleh menggalakkan sintesis nicotinamide adenine dinucleotide-positive (NAD) dengan faedah yang berkaitan (17). Kajian tambahan diperlukan untuk memahami dengan lebih baik metabolit laluan AhR yang menggalakkan hasil yang menggalakkan dan produk akhir yang mempunyai kesan berbahaya.

Diambil bersama dengan kajian lain yang diterbitkan, kajian Arinze menunjukkan bahawa pengaktifan AhR oleh IS dan metabolit tryptophan lain kini terlibat dalam pelbagai proses patofisiologi yang dikaitkan dengan CKD, termasuk kecederaan glomerular,fibrosis buah pinggang, aterogenesis adalah dan penyakit kardio-vaskular, pembaziran tenaga protein, anemia buah pinggang, kehilangan mineralisasi tulang, dan disfungsi kognitif(5). Penemuan oleh Arinze et al. meningkatkan kemungkinan menarik untuk mengkaji laluan IS sebagai sasaran terapeutik untuk pesakit CKD dan ESKD. Penyasaran terpilih laluan biosintetik kynurenine untuk mengurangkan produk akhir toksik tanpa mengganggu biosintesis NAD atau pengurangan penukaran usus tryptophan kepada IS mungkin menyediakan saluran terapeutik untuk penghidap penyakit buah pinggang. Laporan baru-baru ini menunjukkan bahawa diet yang diperkaya dengan asid amino sulfur boleh mengurangkan pengeluaran indole dan IS dalam model haiwan CKD, yang seterusnya dikaitkan dengan perkembangan CKD yang berkurangan (18). Kemungkinan lain termasuk memanjangkan sesi dialisis menggunakan mem-brane fluks tinggi atau menggunakan rawatan penjerapan (arang tambahan untuk dialisis) untuk membantu mengeluarkan molekul terikat protein dengan cekap, seperti IS (19, 20). Dalam tempoh lima tahun yang lalu, terdapat minat yang besar dalam komuniti buah pinggang dalam menginovasi rawatan dialisis. Persatuan Nefrologi Ameri-can yang bekerja dengan Pentadbiran Makanan dan Dadah telah melancarkan Inisiatif Kesihatan Buah Pinggang untuk menyokong inovator dalam bidang akademik dan industri untuk membangunkan penambahbaikan untuk kecekapan dan penghantaran dialisis (1). Penemuan daripada Arinze et al.mewajarkan kajian lanjut yang menyiasat faedah perubatan terapi penurun indole dan pemantauan tahap IS sebagai tambahan kepada biomarker buah pinggang tradisional. Kami memerlukan ujian klinikal untuk menilai sama ada menurunkan tahap IS dan metabolit lain yang berasal dari tryptophan dalam CKD dan ESKD akan membawa kepada hasil klinikal yang lebih baik.