Memperbaiki Peremajaan Fenotip Rembesan Sistemik

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Dalam ulasan ini, kami mencari strategi baru untuk mewujudkan persekitaran mikro yang meremajakan melalui pengaturcaraan semula khusus sel senescent. Kami mencadangkan bahawa pengaturcaraan semula separa boleh menghasilkan fenotip rembesan yang memudahkan peremajaan selular. Strategi ini dikehendaki untuk pengaturcaraan semula separa tertentu di bawah kawalan untuk mengelakkan risiko tumor dan kegagalan organ akibat kehilangan identiti selular. Ia juga mengurangkan keadaan keradangan kronik yang berkaitan dengan penuaan dan penuaan sekunder dalam sel bersebelahan dengan memperbaiki fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan. Manuskrip ini juga berharap untuk meneroka sama ada campur tangan dalam penuaan selular boleh meningkatkan penuaan dan menggalakkan pembaikan kerosakan, secara amnya, untuk meningkatkan jangka hayat orang yang sihat dan mengurangkan kelemahan. Protokol translasi klinikal yang boleh dilaksanakan dan selamat adalah kritikal dalam peremajaan dengan kemajuan pengaturcaraan semula terkawal. Kajian ini membincangkan batasan dan kontroversi aplikasi kemajuan ini (semasa menyusun manuskrip mengikut skema terjemahan klinikal yang berpotensi) untuk meneroka arah dan hipotesis yang mempunyai nilai translasi untuk penyelidikan seterusnya.

Kata kunci:penuaan; penuaan; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Pengenalan

Penuaan boleh ditakrifkan sebagai penurunan fungsi badan yang bergantung kepada masa. Pada peringkat selular, intipatinya boleh dilihat sebagai kehilangan fungsi sel normal secara beransur-ansur disertai dengan satu siri fenotip penuaan [1,2]]. Faktor tekanan seperti disfungsi telomere, kerosakan DNA, pengaktifan onkogen, dan disfungsi organel mempercepatkan perkembangan penuaan pada peringkat sel, merebak melalui persekitaran mikro selular dan mempercepatkan disfungsi organ di seluruh tisu, yang memuncak dengan kehilangan semua fungsi penting badan. (kegagalan organ).

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Menariknya, terdapat pengimbangan diri pembaikan selepas kecederaan dan pembaharuan selepas penuaan dalam organisma itu sendiri.saiz zakar cistancheMekanisme pengimbangan ini termasuk penukaran sel stem berehat kepada sel progenitor dalam pelbagai tisu dalam homeostasis dinamik. Mekanisme alternatif atau anti-disfungsi bertindak pada tahap organel disfungsi (cth, laluan metabolik mitokondria glikolitik dan glutamin alternatif, pengaktifan pembaikan nuklear melalui kerosakan nuklear) [3-5]. Pada peringkat tisu, fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (SASP) mempunyai beberapa potensi antipenuaan selain sebagai faktor penggalak penuaan (cth, interleukin-6(IL-6) boleh meningkatkan pembaikan tisu dengan menggalakkan pengaturcaraan semula[6,7];interleukin-1 (IL-1) boleh menggalakkan pembersihan sel senescent oleh sel NK yang telah diimunopurifikasi [8-10]). Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa tidak ada bukti bahawa anti-penuaan boleh dicapai dengan mengeksploitasi aspek berfaedah penuaan itu sendiri. Kajian ini bertujuan untuk menunjukkan bahawa campur tangan pengaturcaraan semula pada sel senescent mempunyai potensi untuk mengekalkan komponen berharga ini berbanding dengan penyingkiran sel senescent. Terdapat juga kemungkinan bahawa pengaturcaraan semula boleh diubah suai sendiri oleh hasil di atas, di mana penuaan menggalakkan pengaturcaraan semula: tahap ekspresi yang sama bagi faktor pengaturcaraan semula mungkin lebih berkesan dalam persekitaran senescent. Sebaliknya, kecekapan pengaturcaraan semula berkurangan apabila persekitaran senescent dikurangkan atau diterbalikkan, dengan itu mengelakkan bahaya yang disebabkan oleh terlalu aruhan.

Untuk meneroka potensi antipenuaan keseimbangan ini, kajian ini akan membincangkan kemungkinan dan kebolehlaksanaan melemahkan penuaan melalui interaksi antara sel seperti berikut:

Untuk mencadangkan anti-penuaan sinergistik untuk menjelaskan idea gabungan anti-a.]

penuaan dengan pelbagai faktor peremajaan dan untuk melaksanakan penyelidikan seterusnya mengenai laluan utama baharu yang boleh digunakan dalam kombinasi dengan laluan anti-penuaan yang diketahui. b.

Hipotesis fenotip rembesan muda dicadangkan untuk menyamaratakan faktor anti-penuaan (terutamanya, NAD plus, en amp, GSTM2, dll. terlibat dalam anti-penuaan seluruh badan dengan mengawal selia NAD campur /NADH yang beredar) yang terdapat dalam rembesan darah muda dan sel muda dan berfungsi untuk terjemahan klinikal dan aplikasi bersama pada masa hadapan.

Untuk mencadangkan hipotesis yang mengawal pengaturcaraan semula (ditakrifkan sebagai aruhan C.

ekspresi faktor Yamanaka untuk membalikkan fenotip penuaan sel tetapi tanpa pembentukan sel stem pluripoten yang disebabkan oleh iPSC) boleh anti-penuaan secara sinergistik oleh fenotip rembesan muda.

2. Ciri-ciri Penuaan dan Potensinya untuk Terjemahan

2.1. "Kesan Asynchronous" dalam Penuaan

Apabila usia semakin meningkat, penuaan organ dan tisu yang berbeza tidak disegerakkan, dan sel parenkim yang melaksanakan fungsi biologi organ/tisu berada dalam peringkat penuaan yang berbeza [1].

Telah ditunjukkan pada tikus bahawa sel plasma dan antibodi yang dirembeskannya menyusup ke pelbagai organ, muncul di buah pinggang, jantung, hati, otot, lemak, paru-paru, dan timus [2]. Ini menunjukkan bahawa penuaan dalam satu organ boleh mencetuskan atau mempercepatkan keradangan kronik yang berkaitan dengan penuaan dan disfungsi di seluruh badan melalui peredaran sistemik. Tambahan pula, apabila tikus mencapai usia pertengahan, sel imun (sel T dan B [2], makrofaj M1 [11,12) diaktifkan secara meluas dalam tisu adiposa [2]. Kajian ini mencadangkan bahawa penuaan dan imuniti adalah berkait rapat, dan penuaan adalah proses "tak segerak". Sebaliknya, tisu adiposa adalah salah satu kawasan pertama badan yang menunjukkan fenotip berkaitan penuaan (penyusupan sel radang dan kemunculan fenotip rembesan berkaitan penuaan)[1,2].

Malah, penyingkiran sel senescent boleh mengurangkan kesan buruk pecahan pra-senescent (cth, ablation-senolytics sel senescent)[13]. Oleh kerana penuaan selular tidak disegerakkan, persekitaran mikro penuaan yang berasal dari sel pra-penuaan boleh menyebabkan kitaran ganas (penuaan satu organ yang menggalakkan penurunan di seluruh badan) pada tahap tisu [1,2]. "Faktor lama" yang menggalakkan penuaan mungkin dicairkan atau ditindas oleh "faktor peremajaan" lain (yang wujud dalam darah muda serta dirembeskan oleh subkumpulan sel penuaan heterogen)", dengan itu bertindak sebagai agen peremajaan [14,15].serbuk cistancheMelalui pemindahan adiposit pra-penuaan, didapati bahawa penuaan sebilangan kecil sel prekursor adipos adalah mencukupi untuk mendorong penuaan organ dalam tikus juvana. Penyingkiran sel senescent yang dipindahkan daripada tikus muda dan sel senescent secara semula jadi daripada tikus senescent semula jadi oleh analitik oral berselang-seli meningkatkan penuaan (fungsi organ dipertingkatkan, survival meningkat sebanyak 36 peratus, dan risiko kematian dikurangkan sebanyak 65 peratus )[13].

Heterogenitas penuaan dicerminkan pada satu pihak dalam fakta bahawa keradangan kronik berbeza dalam tisu yang berbeza, khususnya dalam fakta bahawa SASP mempunyai tahap yang berbeza dalam tisu yang berbeza [2]. Sebaliknya, ia dicerminkan dalam urutan penampilan sel senescent yang berbeza dan kadar pengumpulan yang berbeza [1].

Cistanche boleh anti-penuaan

Sebagai contoh, dalam buah pinggang, di mana sel senescent meningkat dengan ketara dengan usia, Cu/Zn-superoxide dismutase(Sod1) tikus kalah mati mengakibatkan tahap penuaan selular oksidatif yang tinggi[16]. fenotip rembesan berkaitan penuaan (terutamanya IL-6 dan IL-1 )juga meningkat dengan ketara [16]. Tahap sitokin yang beredar yang lebih tinggi menunjukkan bahawa fenotip penuaan yang dipercepat mungkin disebabkan oleh peningkatan keradangan yang disebabkan oleh pengumpulan sel-sel senescent yang dipercepatkan [17]. Pengumpulan sel senescent, seterusnya, menyebabkan peningkatan keradangan kronik [16].

Hebatnya, asynchrony senescence berterusan walaupun dalam sel penuaan yang sama (fibroblas dalam tikus tua)[14]. Subpopulasi yang berbeza dengan fenotip rembesan berbeza mempengaruhi kadar penyembuhan luka dalam vivo dengan menjejaskan kecekapan pengaturcaraan semula [14].

Secara keseluruhan, adalah mungkin untuk campur tangan dalam tisu pra-penuaan untuk manfaat keseluruhan dengan mengambil kesempatan daripada asynchrony dalam penuaan [18]. Juga diketahui bahawa persekitaran mikro mempunyai pengaruh utama terhadap keadaan penuaan sel (sel yang terdedah kepada rembesan sel senescent akan menjadi lebih cepat tua)|13]. Sebaliknya, meningkatkan persekitaran mikro selular (meningkatkan fenotip rembesan sel muda) untuk memerangi penuaan adalah arah yang menjanjikan [19]. Khususnya, tisu adiposa adalah salah satu yang pertama terjejas oleh penuaan (juga mempunyai pengaruh utama pada keadaan keradangan yang berkaitan dengan penuaan) [1,2].

2.2."Kesan Synergistic" dalam Anti-Penuaan

Ia menunjukkan bahawa terapi darah melibatkan beberapa faktor anti-penuaan yang berbeza (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], dll.). Di satu pihak, ia membawa kepada kontroversi [19, tetapi sebaliknya, ia juga mencadangkan bahawa faedah yang lebih besar boleh dicapai dengan menyegerakkan pelbagai faktor untuk memerangi penuaan. Anti-penuaan sinergistik ialah fenomena di mana gabungan modulasi pelbagai faktor anti-penuaan menghasilkan kesan yang lebih tinggi daripada jumlah kesan memodulasi mana-mana faktor secara individu. Oleh itu, kajian tentang corak penuaan adalah instruktif apabila menemui laluan kritikal anti-penuaan dengan potensi sinergistik (cth, dalam eukariota ringkas).

Sesetengah sel yis menunjukkan perubahan kestabilan nuklear yang ketara semasa penuaan sel dan mempamerkan penuaan ribosom, manakala yang lain mengalami disfungsi mitokondria. Dalam yis dengan corak penuaan ribosom, ekspresi berlebihan Sir2 (deasetilase lisin yang menyumbang kepada pembungkaman DNA ribosom) akan memanjangkan jangka hayat purata yis [24,25]. Ekspresi berlebihan Sir2 dan Hap4 memanjangkan jangka hayat dengan menghasilkan kesan sinergistik dan bukannya aditif [26]. Kesan sinergistik yang sama diperhatikan apabila mutan umur panjang fob1A meningkatkan kestabilan rDNA digabungkan dengan overexpression Hap4 [25]. Model ini juga menerangkan sinergi anti-penuaan antara sekatan kalori, menggalakkan protein pengaktif heme (HAP), dan Sir2 [26]. Kedua-dua faktor jangka hayat yang kelihatan bebas ini boleh difahami sebagai dua nod dan sasaran anti-penuaan utama dengan kesan anti-penuaan sinergistik. Kedua-duanya boleh dianggap nod anti-penuaan kritikal yang perlu dikawal secara serentak.

Dalam kajian lain menggunakan Caenorhabditis elegans(C.elegans)sebagai model, gen pengawal selia penting yang dipanggil CYC-2.1(nematod cytochrome C ortholog), sitokrom yang dikaitkan kuat dengan penuaan mitokondria telah dikenal pasti. Mengurangkan CYC-2.1 ungkapan mengaktifkan "tindak balas protein terungkap" dalam mitokondria, menggalakkan pembahagiannya dan dengan itu memanjangkan jangka hayat nematod dengan ketara [27]. Risiko-1(mutasi C.elegans ribosomal S6Kortholog) meningkatkan jangka hayat purata sebanyak 20 peratus , mutasi daf-2(nematod insulin growth factor 1 receptor ortholog) meningkatkan jangka hayat purata sebanyak 169 peratus , dan mutasi berganda daf1 dan risiko-1 meningkatkan purata jangka hayat sebanyak 454 peratus berbanding jenis liar; oleh itu, peningkatan jangka hayat daf-2 dan risiko-1 mutan berganda bukan sekadar bahan tambahan tetapi mempunyai kesan sinergistik pada umur panjang [28]. Sebaliknya, TOR (sasaran rapamycin) mengawal tahap terjemahan mRNA melalui kinase S6 ribosom (S6K)[29]; oleh itu, ia menunjukkan kesan penuaan anti-mitokondria sinergistik yang ketara bagi IIS (isyarat seperti insulin/insulin) dan TOR [27]. Kajian ini juga mencadangkan bahawa peraturan sinergistik gen protein ribosom dan fungsi mitokondria boleh meningkatkan kesan sinergistik faktor anti-penuaan utama ke tahap yang lebih besar. Ia juga membayangkan bahawa peraturan fungsi mitokondria boleh dicapai melalui pengaturcaraan semula metabolik yang disebabkan oleh peraturan antara sel jauh dan boleh menimbulkan tindak balas yang lebih luas daripada pelbagai sel dan organ imun-metabolik melalui fenotip rembesan anti-penuaan.

Tindak balas kerosakan DNA (DDR) yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS) mengaktifkan mTORC1 melalui fosforilasi langsung protein kinase B(PKB/Akt) oleh ATM dan Akt diaktifkan secara langsung memfosforilasi kompleks TSC1/TSC2, dengan cara ini mengaktifkan mTORC1.

Pengaktifan mTORCl menggalakkan DDR yang bergantung kepada ROS, dan, melalui pengaktif bersama transkrip biogenesis mitokondria peroksisom proliferator diaktifkan reseptor-gamma coactivator-1beta (PGC-1), menggalakkan fenotip penuaan (cth, ASAP) , akhirnya mengakibatkan pengaktifan DDR pengantara ROS (upregulasi protein DR yH2A.X) dan penangkapan kitaran sel (dengan pengurangan ekspresi p21Maf1/Cipl dan p16INK4a)[4]. Lingkaran ganas yang jelas ini, jika tidak dipecahkan, mengakibatkan peningkatan penuaan. Oleh itu, peningkatan dalam fungsi mitokondria dan status redoks yang diubah adalah faktor utama dalam memecahkan kebuntuan ini.

Penuaan berkaitan disfungsi mitokondria (MiDAS) membawa kepada pengurangan nisbah NAD*/NADH, yang membawa kepada pengaktifan AMPK dan p53, yang membawa kepada kedua-dua penangkapan pertumbuhan sel senescent (disebabkan oleh pengaktifan p53, dengan piruvat menghalang penangkapan pertumbuhan MiDAS tetapi memulihkan aktiviti NF-kB) dan pengaktifan p53 pengantara AMPK yang mengurangkan rembesan IL-1 [3]. Ini menunjukkan bahawa terdapat pelbagai corak ASAP yang rumit sehingga strategi pengaturcaraan semula yang bergantung pada kecekapan peningkatan IL-6 boleh memecahkan kitaran ganas DR yang bergantung kepada disfungsi mitokondria (MiD)-ROS dengan memodulasi nisbah NAD tambah /NADH (mungkin selari dengan tindak balas piruvat) sambil bertindak balas terhadap promosi persekitaran mikro penuaan. Ia membayangkan bahawa kemunculan dan kegigihan persekitaran mikro peremajaan dalam darah [30] (cth, persekitaran mikro peremajaan endokrin), serta persekitaran mikro peremajaan imun, adalah penting kerana sifat sistemiknya (mempengaruhi hampir semua sel) dan keluasan kesannya. (menyertai hampir semua laluan yang berkaitan dengan peremajaan).

Pendedahan jangka pendek kepada Oct4, Sox2, Klf4, dan c-Myc (OSKM) (juga dipanggil "faktor Yamanaka") membalikkan fenotip penuaan sel[31], menunjukkan bahawa penuaan boleh diterbalikkan [32]. Ini bermakna meremajakan sel senescent ialah strategi baharu untuk mengganggu kitaran ganas penuaan dengan mencipta homeostasis peremajaan dinamik dalam pelbagai laluan bersama-sama. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa penamatan pramatang pengaturcaraan semula boleh menyebabkan kegagalan dalam peremajaan MSC [3]. Oleh itu, pengaturcaraan semula separa (ditakrifkan sebagai mendorong ekspresi faktor Yamanaka untuk membalikkan fenotip penuaan sel tetapi tanpa pembentukan sel stem pluripoten yang disebabkan oleh iPSC) merupakan campur tangan anti-penuaan yang berpotensi [31] (Rajah 1).

3. Strategi untuk Membalikkan Senescence dan Potensi Mekanisme Pendasar

3.1. Terapi Berasaskan Pengaturcaraan Semula untuk Membalikkan Penuaan

Pemrograman semula separa secara serentak memanjangkan telomer, menghalang p53, dan memulihkan fungsi mitokondria [31]. Menariknya, overexpression transkripase terbalik telomerase dalam tikus transgenik (tikus Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) menunjukkan ketahanan tumor yang lebih baik dan didapati dapat mencegah degenerasi yang berkaitan dengan penuaan (terutamanya atrofi) dan proses keradangan, tahap darah IGF1 yang lebih tinggi, dan a pengurangan dalam fokus y-H2AX. Peningkatan toleransi glukosa dan koordinasi neuromuskular menyebabkan jangka hayat purata yang lebih lama [40]. Laluan telomere-p53-PGC dan rangkaian gen hilirannya mengawal keadaan fungsi pelbagai organ dan penuaan: peningkatan tahap p53(Trp53) membawa kepada perencatan peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor-gamma coactivator-l alpha (PGC -1o)Pemadaman garis germa p53 memulihkan sepenuhnya ekspresi rangkaian PGC; PGC{18}}ungkapan memulihkan respirasi mitokondria, fungsi jantung dan alosterik glukosa [41]. Tambahan pula, pengurangan peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1beta (PGC-1b) melemahkan fenotip berkaitan penuaan selular [4]. Ini menunjukkan bahawa ekspresi kitaran jangka pendek OSKM boleh meremajakan epigenome sel senescent dalam vivo, mengurangkan p16lnk4a dan SASP, dan menjejaskan pelbagai laluan pengawalseliaan berkaitan penuaan (seperti disfungsi mitokondria, kerosakan DNA, lipatan protein terjejas, pemendekan telomere dan keradangan. [31]), dengan itu memberikan kesan anti-penuaan sinergistik.

Rajah 1. Kemajuan penting dalam peremajaan melalui pengaturcaraan semula separa. Manukyan et al: Sembilan hari ekspresi OSKML memulihkan tahap protein heterochromatin 1 (HP1) dalam fibroblas manusia senescent [32]. Ocampo et al: Ekspresi OSKM jangka pendek mengurangkan fenotip penuaan dan meningkatkan jangka hayat tikus progeria (tikus LAKI4F)[31].Oliva et al.: Pemrograman semula separa (OSKM) mendorong peremajaan stabil fibroblas manusia dewasa sebelum iPSC terbentuk [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath membangunkan "jam epigenetik" berdasarkan metilasi DNA untuk menganggarkan tahap umur (jam Horvath)[35]. Sarkar et al.: Ekspresi OSKMNL jangka pendek memulihkan usia epigenetik (jam Horvath) fibroblas manusia yang berumur dan sel endothelial melalui pemindahan mRNA [36]. Lu Y et al.: Rawatan OSK menetapkan semula umur epigenetik (jam Horvath) dan memulihkan penglihatan tikus melalui vektor virus (AAV) yang berkaitan dengan adeno[37]. Gill et al: Pemrograman semula sementara (OSKM) meremajakan sel manusia matang [38]. Alle et al: Rawatan OSKM meningkatkan jangka hayat dan meningkatkan fenotip pramatang dalam tikus progeria [39].

Disebabkan oleh sifat penuaan "tak segerak", pengaturcaraan semula sel senescent lebih disukai mempengaruhi tisu yang mula-mula dipengaruhi oleh penuaan (cth, tisu adiposa, sistem imun dan fibroblas [1,2]). Oleh itu, kami memulakan perbincangan kami dengan tisu adiposa (Rajah 2). Penuaan selalunya disertai dengan penurunan dalam adiposit subkutaneus yang ditandakan dengan kehabisan sel prekursor adiposa [42], yang seterusnya menyebabkan perubahan dalam pengedaran tisu lemak—iaitu, lebih banyak lemak putih visceral dan kurang lemak perang [43,44] juga. sebagai deposit lemak ektopik [45]. Transformasi ini membawa kepada lingkaran ganas menghasilkan persekitaran mikro penuaan melalui ketidakseimbangan dalam keadaan keradangan dan keadaan metabolik selular yang dikaitkan dengan penuaan dan, akibatnya, gangguan homeostasis selular (proteostasis) [46].

Senescence sel prekursor adiposa (disebabkan oleh pengurangan sirtuin 1) membawa kepada pengumpulan adiposit senescent [43], yang merembeskan faktor pro-radang yang membentuk bahagian pertama persekitaran mikro senescent dan menyebabkan penyusupan keradangan kronik tisu adiposa [47]. Apabila penuaan mengagihkan semula lemak (lemak visceral meningkat), tisu adiposa tua membawa keadaan keradangan kronik yang dikaitkan dengan penuaan (Mcp-1 dan l-6) ke seluruh badan dan terkumpul secara beransur-ansur.

Peningkatan tisu adipos putih menyebabkan penurunan paras glutamin dalam tisu adipos, yang membawa kepada peningkatan glikolisis makrofaj dalam tisu adipos, peningkatan transkripsi pro-radang, dan rembesan sejumlah besar SASP ke dalam peredaran mikro periferal, menjana bahagian kedua persekitaran mikro senescent [ 48].

Makrofaj M1 dalam tisu adipos putih tua menggunakan sejumlah besar NAD tambah [11,12], dan adiposit merembes kurang en amp akibat penuaan [49,50], mengakibatkan ketidakseimbangan nisbah NAD tambah /NADH sistemik (lebih rendah), yang mempercepatkan penuaan berkaitan disfungsi mitokondria dalam sel di seluruh badan [3], mengakibatkan ketidakseimbangan dalam status metabolik tenaga (peningkatan glikolisis) dan mewujudkan bahagian ketiga persekitaran mikro tua.

Gangguan metabolik mitokondria menyebabkan laluan glikolitik dipertingkatkan dan gangguan redoks selular, mengakibatkan gangguan redoks sistemik [3,4]. Fibroblas sistemik di bawah pengaruh tiga bahagian pertama penuaan dan penuaan mereka sendiri, mengurangkan rembesan GST, memburukkan lagi peroksidasi sistemik dan mewujudkan bahagian keempat persekitaran mikro penuaan [51].

Gangguan redoks sangat menjejaskan kestabilan genomik [5], menjana banyak protein yang salah konfigurasi, yang membentuk agregat yang dikeluarkan daripada sel dan adiposit, yang turut mengeluarkan mitokondria tua, membentuk bahagian kelima persekitaran mikro tua [52-54].

laluan oleh overexpression Sirt1 [43,55]) oleh overexpression yang disebabkan oleh doxycycline OSKM. Pembalikan penuaan dengan pengaturcaraan semula boleh meningkatkan penunjuk penuaan secara menyeluruh (penurunan dalam p16,p21, -galactosidase yang berkaitan dengan penuaan, dsb.) dan pada masa yang sama, boleh memperbaiki fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (penurunan Mcp-1 dan Il-6, MMP13) dan juga meningkatkan status metilasi histon (penurunan dalam H3K9me3, H4K20me3)[31]. Dengan peremajaan tisu adipos (pemanjangan telomere, pembentukan semula peremajaan fenotip, dan promosi pembaikan kerosakan gen), penyelarasan adiposit glutaminase 1 [56] diterbalikkan dan oleh itu tisu diselamatkan daripada keadaan berkurangan glutamin yang disebabkan oleh penuaan. Peningkatan tahap glutamin akan memperbaiki keadaan keradangan kronik yang dikaitkan dengan penuaan pada skala sistemik dengan mengurangkan transkripsi gen pro-radang dalam makrofaj dalam tisu adiposa [48]. Ini bermakna bahawa pengeluaran fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan dikurangkan, dengan itu memihak kepada pengekalan keadaan muda dalam fibroblas, adiposit, dan diri mereka sendiri. Pengaturcaraan semula juga menggalakkan pengeluaran secretory en amp dalam vesikel ekstraselular. Dengan mengubah kandungan NAD ditambah sel untuk mengawal keadaan metabolik mitokondria mereka dan homeostasis redoks, en amp menggalakkan peremajaan pelbagai sel di seluruh badan (memperbaiki fenotip rembesan pankreas dan hipotalamus, dengan itu menguatkan kesan anti-penuaan melalui hormon)[49,57] ]. Peremajaan makrofaj bukan sahaja meningkatkan peremajaan fenotip rembesan sistemik tetapi juga melemahkan degradasi NADf melalui pengurangan CD38ekspresi [11]. Ini mungkin mempunyai kesan anti-penuaan sinergistik dengan en amp. NAD plus dan fenotip rembesan yang diremajakan (mungkin melalui pengaturcaraan semula metabolik atau peremajaan sel melalui peraturan ERK-AMPK P16 dan P53) meningkatkan kapasiti rembesan GST fibroblas. Penghantaran GSTI ke organ di seluruh badan melalui vesikel ekstraselular meningkatkan homeostasis redoks selular, menghasilkan kesan anti-penuaan yang menjanjikan (memperbaiki status redoks hati dan penuaan buah pinggang)[51]. Secara keseluruhannya, pengaturcaraan semula tempatan melalui komunikasi selular sistemik (en amp, YSAP, GST, dll.)menghasilkan kesan anti-penuaan sinergistik (peningkatan dalam ketidakseimbangan redoks dan metabolik yang disebabkan oleh penuaan mitokondria dan ketidakstabilan protein yang disebabkan oleh penuaan ribosom). Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa kajian lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada pengaturcaraan semula boleh menghasilkan perubahan yang mencukupi dalam fenotip rembesan dan sama ada komunikasi antara sel boleh mengubah fenotip rembesan sel bersebelahan. (anak panah hitam: perangsang terus, anak panah bulat: kitaran, anak panah bertitik: rangsangan tentatif, anak panah pudar ke bawah: menurun, anak panah pudar ke atas: meningkat; garis putus-putus kelabu menggambarkan peningkatan tahap makro di sebelah kiri dan peningkatan tahap mikro di sebelah kanan , kedua-duanya dipisahkan oleh garis putus-putus hijau).

Ketidakpadanan protein mencapai had atas pelepasan selular dan terus terkumpul, merosakkan mekanisme pembaikan genetik sel, yang seterusnya mengganggu semua fungsi selular kepada keadaan kematian yang tidak dapat dipulihkan, membebaskan sisa selepas kematiannya dan dengan itu mewujudkan bahagian keenam persekitaran mikro tua. . (Oleh itu, penyingkiran mudah sel senescent mungkin tidak mengelakkan proses pelepasan isyarat senescence semasa kematian sel senescent).

3.2. Mekanisme Utama Potensi Berkaitan dengan Terapi Berasaskan Pengaturcaraan Semula

3.2.1. Inhibitor Kinase Bergantung kepada Siklin (p16INK4A)

Pelbagai bukti mencadangkan penglibatan meluas p16INK4A dalam proses penuaan, yang boleh berfungsi sebagai pusat kawal selia alternatif dalam strategi anti-penuaan. Tikus dengan ekspresi titik pemeriksaan kinase BubR1 kitaran sel yang rendah mengalami pecutan dalam penuaan serta tahap p16NK4A yang tinggi dalam tisu dengan histopatologi berkaitan usia [58]. Mutasi sasaran p16INK4A menyebabkan kelewatan penuaan pada tikus BubR1. Kelewatan ini berterusan bersama-sama dengan penurunan tahap sel senescent. Ini mendedahkan hubungan antara penuaan biologi dan penuaan selular [59]. Dalam tikus INK-ATTAC, di mana sel senescent yang menyatakan p16NKA dibunuh secara khusus, kehilangan sel senescent meningkatkan jangka hayat dan jangka kesihatan [60]. Telah diperhatikan bahawa p16NK4Ablocks E2F berfungsi dan dengan itu menghalang aktiviti promoter a-klotho untuk mempercepatkan penuaan[61]. P16INK4l menghalang penyahaktifan fosforilasi retinoblastoma(Rb) dengan menghalang kinase yang bergantung kepada siklik D. Kemudian Rb menindas ekspresi faktor transkripsi E2F dengan merekrut deacetylases histon kepada promoternya. Laluan retinoblastoma (Rb) yang diaktifkan secara serentak menggalakkan pembentukan fokus heterokromatik yang berkaitan dengan penuaan (SAHF), dengan cara yang sama memperhalusi mekanisme penggalak penuaan p16INK4a [62].

Ia adalah kontroversi sama ada terdapat kesan sampingan ablasi sel positif p16INK4a. Penyingkiran sel positif p16NK4a boleh membawa kepada kesan sampingan fibrosis dalam hati dan tisu perivaskular, yang seterusnya mengurangkan jangka hayat [63]. Oleh itu, pemrograman semula separa sel senescent adalah salah satu penyelesaian yang mungkin untuk masalah ini.

Artikel ini diekstrak daripada Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells