Implikasi Penyakit Hati Berlemak Berkaitan Disfungsi Metabolik dalam COVID-19

Abstrak

Gangguan hati berlemak berkaitan metabolik (MAFLD) mencirikan etiologi yang menyumbang (i.e., diabetes mellitus jenis 2, sindrom metabolik, berat badan berlebihan) individu dengan penyakit hati berlemak yang menjejaskan 1/3 penduduk dunia. Pada tahun 2020, krisis penyakit koronavirus 2019 (COVID-19) tidak pernah berlaku sebelum ini, dan orang yang mempunyai komorbiditi berbeza menjadi lebih mudah terdedah kepada jangkitan yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2. Pesakit MAFLD kerap mengalami obesiti dengan ancaman metabolik tambahan seperti diabetes, hipertensi dan dislipidemia yang membawa kepada bahaya COVID yang lebih besar-19. Pesakit MAFLD adalah 4 hingga 6-kali ganda lebih terdedah kepada jangkitan. COVID-19 mendorong kecederaan hati dengan peningkatan paras aspartat aminotransferase dan alanine aminotransferase serta bilirubin yang tidak ketara. Oleh itu, MAFLD dalam pesakit COVID-19 memburukkan keadaan dengan ketara. Bukti yang menonjolkan interaksi antara MAFLD dan fungsi hati yang diubah dalam COVID-19 mencadangkan bahawa pesakit-19 COVID dengan MAFLD sedia ada lebih berisiko mendapat morbiditi atau kemasukan ke unit rawatan rapi. Kecederaan langsung hepatik, peningkatan tahap sitokin radang, penurunan aktiviti mitokondria hepatik, dan imuniti terjejas dianggap sebagai beberapa mekanisme asas. Fokus utama ulasan ini adalah untuk membincangkan implikasi disfungsi metabolik yang dikaitkan dengan penyakit hati berlemak dalam pesakit-19 COVID. Semakan itu menganalisis secara sistematik kesan serangan dua wabak di seluruh dunia (MAFLD dan COVID-19) bersama-sama dalam era sekarang.

Kebaikan cistanche tubulosa-Memelihara hati

Kata kunci:Gangguan hati berlemak berkaitan metabolik; COVID-19; Disfungsi metabolik; Kerosakan hepatik; Ribut sitokin

PENGENALAN

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) disebabkan oleh coronavirus beta novel, iaitu, coronavirus sindrom pernafasan akut teruk 2 (SARS-CoV-2). COVID-19 berasal dari Wuhan, wilayah Hubei di China pada 2019 dan telah diisytiharkan sebagai pandemik oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia pada 12 Mac 2020[1]. Ia adalah penyakit pernafasan atipikal akut yang menyasarkan paru-paru, dan simptomnya berkisar dari ringan hingga teruk. Gejala biasa COVID-19 termasuk batuk, demam, hidung tersumbat, sesak nafas dan kesukaran bernafas, dan COVID yang teruk-19 boleh menyebabkan radang paru-paru, kegagalan buah pinggang, sindrom pernafasan teruk akut, kejutan septik, pelbagai kegagalan organ, dan kematian[2,3]. Gejala gastrousus termasuk sakit perut, muntah, dan cirit-birit [4]. Faktor risiko yang dikaitkan dengan COVID-19 ialah usia yang lebih tua dan komorbiditi (diabetes, hipertensi, obesiti dan penyakit arteri koronari) yang membawa kepada kegagalan pelbagai organ dan kematian[5]. Selain itu, SARS-CoV-2 mengaktifkan tindak balas imun antivirus dan membebaskan sitokin proinflamasi yang menyebabkan tindak balas keradangan yang tidak terkawal yang membawa kepada keabnormalan imun, yang boleh menyebabkan kejutan septik, kegagalan berbilang organ dan jangkitan oleh mikrob[6]. Disfungsi metabolik yang dikaitkan dengan penyakit hati berlemak (MAFLD) (dahulunya dinamakan penyakit hati berlemak bukan alkohol) menimbulkan beban ekonomi dan kesihatan kepada masyarakat, menjejaskan satu perempat daripada populasi dunia[7]. Terdapat peningkatan dramatik dalam kelaziman obesiti dan sindrom metabolik di negara Barat dan Asia disebabkan oleh perubahan dalam diet dan gaya hidup yang telah meningkatkan kejadian MAFLD dengan ketara. Berdasarkan ciri histopatologi, ia boleh dikelaskan kepada steatosis mudah dan steatohepatitis bukan alkohol yang boleh berkembang menjadi kanser hati dan sirosis. Obesiti, peningkatan usia, dan diabetes adalah faktor risiko utama yang berkaitan dengan sirosis dalam pesakit MAFLD [8]. MAFLD adalah manifestasi hepatik pelbagai disfungsi metabolik, termasuk obesiti, dislipidemia, diabetes mellitus jenis 2, rintangan insulin, tekanan oksidatif, adipokin, dan apoptosis [9].

Kebaikan cistanche tubulosa

MAFLD DAN COVID-19

MAFLD dikaitkan dengan pengumpulan lemak dan keradangan dalam hepatosit, sekali gus menjejaskan fungsi hati dan menjadikan orang lebih mudah terdedah kepada jangkitan SARS-CoV-2. COVID-19 mendorong apoptosis hati dan diperhatikan dengan steatosis hepatik dan merosakkan hepatosit akibat peningkatan tahap mediator keradangan, seperti IL-1, IL-6 dan IL-10. Pesakit MAFLD berada pada risiko 4 hingga 6-lipat ganda lebih tinggi untuk jangkitan COVID-19 yang teruk[10] kerana ia memburukkan lagi ribut sitokin berkaitan virus[11] dan membawa gabungan komorbiditi yang juga berpotensi faktor risiko untuk COVID-19. Pesakit MAFLD obes dan fibrosis lanjutan lebih terdedah kepada COVID yang teruk-19. Keterukan COVID-19 dalam pesakit MAFLD tidak dikaitkan dengan penyakit hati lanjutan dan kematian dalam kumpulan MAFLD dikaitkan dengan tindak balas keradangan yang dipertingkatkan dan ketara dalam hos[12]. Pesakit MAFLD dengan COVID-19 cenderung mengalami simptom yang lebih teruk dan memerlukan penjagaan hospital yang lebih intensif serta pemantauan jangka panjang berbanding pesakit bukan MAFLD[13]. Obesiti morbid, umur yang lebih tua, markah pelbagai morbiditi, skor FIB-4 yang tinggi dan hipoksia adalah peramal bebas kematian dalam pesakit MAFLD yang dimasukkan ke hospital[14]. MAFLD dikaitkan dengan risiko kemasukan ke hospital yang lebih tinggi dalam-19 pesakit COVID, dan rawatan sindrom metabolik dengan metformin, GLP-1RA dan pembedahan bariatrik boleh mengurangkan risiko tersebut [15].

Analisis awal telah dilakukan oleh Jiet al[16] tentang implikasi MAFLD dalam 202 pesakit-19 COVID. Fungsi hati abnormal yang berterusan diperhatikan dalam 33% pesakit dari kemasukan ke hospital hingga susulan. MAFLD ialah faktor risiko bebas untuk perkembangan COVID-19, menyebabkan kerosakan hati dan penumpahan virus yang lebih berpanjangan. Kadar keabnormalan hati adalah 50% pada masa dimasukkan ke hospital dan meningkat kepada 75% semasa tinggal di hospital. Pemerhatian yang sama disokong oleh Huanget al[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 tahun) dan MAFLD serentak ialah faktor risiko kerosakan hati pada pesakit yang menghidap COVID-19. Meta-analisis 14 kajian, termasuk 1851 pesakit MAFLD, menyimpulkan bahawa terdapat peningkatan risiko COVID{5}} dan kemasukan ICU yang teruk berbanding kumpulan bukan MAFLD tanpa perbezaan kematian antara pesakit MAFLD dan bukan MAFLD. [18,19]. Kajian kohort berbilang pusat ke atas 65 pesakit MAFLD dan 65 pesakit bukan MAFLD menunjukkan korelasi positif antara MAFLD dan faktor risiko metabolik dan COVID-19 dalam pesakit bukan diabetes. MAFLD dikaitkan dengan empat kali ganda risiko COVID{15}} yang teruk dalam pesakit bukan diabetes[20].

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI INTERAKSI ANTARA MAFLD/MAFLD DAN COVID-19

Gabungan faktor risiko itu sendiri mengiringi MAFLD. Oleh itu, beberapa faktor risiko dikaitkan dengan interaksi antara MAFLD dan COVID-19, yang akan dibincangkan dalam bahagian ini.

Pengaruh umur

Umur ialah faktor yang mempengaruhi hubungan antara MAFLD dan COVID-19. Orang yang mempunyai komorbiditi seperti diabetes, hipertensi, gangguan paru-paru kronik,dan lain-lain.terdedah kepada COVID-19, terutamanya pesakit warga emas. Oleh itu, pesakit warga emas lebih terdedah kepada MAFLD dan COVID-19. Oleh itu, penuaan boleh dianggap sebagai salah satu pelaku serangan pantas kedua-dua penyakit seperti yang dinyatakan di atas, dan pakatan mereka juga boleh terjejas oleh penuaan secara gejala. Analisis berbilang pusat yang sistematik menyokong bahawa pesakit yang lebih muda dengan COVID-19 lebih cenderung untuk mendapat MAFLD berbanding pesakit yang berumur. Kajian itu melibatkan 327 pesakit kumpulan umur yang berbeza. Pesakit yang lebih muda daripada 60 tahun dikumpulkan sebagai lebih muda, manakala pesakit lebih daripada 60 tahun dikumpulkan sebagai pesakit yang lebih tua atau berumur [21]. Menurut data, penghidap COVID{7}} teruk yang menghidap MAFLD merangkumi 24% daripada pesakit warga emas dan 55.9% daripada pesakit yang lebih muda. Sangat ketara bahawa pada pesakit muda, tetapi tidak pada orang tua, MAFLD saling berkaitan dengan keterukan COVID-19. Pengaruh usia terhadap pakatan MAFLD dan COVID{12}} masih memerlukan mekanisme sokongan yang terbukti. Berbanding dengan pesakit yang lebih muda, pesakit yang lebih tua mempunyai lebih banyak keadaan komorbid yang melibatkan banyak organ dan kadar kematian yang lebih tinggi, yang mungkin melebihi kesan MAFLD terhadap COVID-19[22,23].

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kesan hipertensi

Dalam populasi umum, prevalens MAFLD secara perbandingan jauh lebih tinggi pada pesakit yang menghidap COVID-19. Kajian membuktikan bahawa MAFLD memainkan peranan penting dalam kerentanan kepada COVID-19. Secara berurutan, COVID-19 memburukkan lagi pembangunan MAFLD. Hubungan antara MAFLD dan COVID-19 adalah seperti web, dan kedua-duanya saling berkait antara satu sama lain dengan sangat rumit. Gangguan metabolik seperti hipertensi dan paras kolesterol lipid digalakkan oleh COVID-19. Perkembangan COVID-19 juga dipercepatkan dalam pesakit MAFLD disebabkan oleh komorbiditi metabolik seperti hipertensi dan paras lipid atau kolesterol yang tinggi. Dalam pesakit MAFLD dengan COVID-19, memantau dan merawat keadaan metabolik ini boleh mengurangkan risiko unjuran yang dilucutkan.

Salah satu komorbiditi metabolik, hipertensi, ialah ancaman penting yang menjejaskan kejadian dan kemajuan COVID-19. Dalam kajian kohort pesakit yang menghidap COVID-19 dan penyakit metabolik kronik, COVID-19 mempunyai insiden tertinggi dalam pesakit hipertensi dan 49.7% pesakit yang menghidap COVID-19 mengalami hipertensi[24 ]. Hipertensi bersekutu dengan hasutan anomali sistem renin-angiotensin dan kemerosotan muka enzim penukar angiotensin-2 (ACE-2) [25]. Oleh itu, paras ACE-2 dikurangkan dalam pesakit hipertensi. Oleh itu, mengikut hipotesis, Tahap ACE-2 yang menurun ini bertanggungjawab terhadap kerentanan mudah kepada COVID-19. Sebaliknya, telah dijangkakan bahawa COVID-19 mengurangkan kesibukan ACE-2 dan reseptornya, mengakibatkan insiden hipertensi yang lebih tinggi dalam-19 pesakit COVID. Hipertensi boleh meningkatkan ancaman MAFLD dalam pesakit-19 COVID, dengan sebabnya adalah aspek bawahan, seperti hasutan tindak balas keradangan sistemik dalam kes hipertensi dan bukannya reseptor ACE-2 secara langsung[26]. Kira-kira 126 daripada 251 pesakit COVID-19 mengalami hipertensi dalam kajian retrospektif. Kajian itu menunjukkan bahawa pesakit COVID-19 dengan hipertensi mempunyai tahap interleukin -6 (IL-6) yang lebih tinggi dan kepekaan yang lebih tinggi terhadap protein C-reaktif dan procalcitonin berbanding pesakit bukan hipertensi[27] . Statistik ini mencadangkan bahawa pesakit COVID{30}} yang menghidap hipertensi mempunyai reaksi keradangan sistemik yang lebih jelas berbanding pesakit bukan hipertensi. Retort boleh menjejaskan metabolisme hati dalam kes yang tidak diperkatakan dan menyebabkan kerosakan hati bawahan atau disfungsi organ.

Kesan dislipidemia

Dislipidemia adalah komorbiditi metabolik yang terdiri daripada peningkatan anomali dalam trigliserida (TG) dan pengurangan anomali dalam lipoprotein berketumpatan tinggi. Dislipidemia didapati sebagai komplikasi berulang selepas hipertensi dalam kajian di kalangan pesakit-19 COVID. Siasatan telah mendedahkan bahawa selepas permulaan penyakit, penurunan ketara kolesterol yang berbeza dalam badan (jumlah kolesterol (TC)[28,29], TG, kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL-c), dan lipoprotein berketumpatan rendah kolesterol (LDL-c) berlaku. Perubahan dalam tahap ini bertanggungjawab terhadap kekejaman dan ketidakkekalan penyakit. Seperti virus SARS, SARS-CoV-2 juga menyerang sel hos melalui mensintesis dan membungkus zarah virus menggunakan lipid , membawa kepada penurunan dalam komponen lipid darah, yang dikira sebagai salah satu ciri dislipidemia yang konsisten. Peningkatan insiden COVID-19 telah diperhatikan disebabkan oleh peningkatan anomali dalam trigliserida dan jumlah kolesterol dalam pesakit MAFLD. Oleh itu, pesakit dengan sindrom metabolik dan dislipidemia berulang kali mempunyai lebihan metabolisme lipid hati yang mungkin mempunyai kesan harmoni apabila digabungkan dengan COVID-19, yang mungkin juga salah satu sebab kecederaan hati. Walau bagaimanapun, kajian yang lebih khusus adalah penting untuk mengesahkan ini konsep.

Kesan obesiti

Obesiti ialah aspek ancaman berdaulat COVID-19. Kajian kohort, termasuk kira-kira 350 pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2, mencadangkan bahawa 52% daripada pesakit itu rumit dengan obesiti[30]. Kajian serupa mendedahkan bahawa kira-kira 19% pesakit obes dengan COVID-19 mengalami MAFLD[31]. Mekanisme yang tepat untuk ini belum dijelaskan setakat ini walaupun banyak sebab yang berkemungkinan boleh menerangkan hubungan ini. Sebab yang paling utama ialah pesakit obes kerap mengalami MAFLD kerana pertambahan lemak visceral. Tindak balas keradangan MAFLD itu sendiri boleh mengakibatkan kecederaan hati kronik. Atas alasan ini, COVID-19 dan ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat COVID-19 mungkin memburukkan lagi rungutan hati. Sebab kedua ialah kecederaan hati akibat pengudaraan yang lemah pada pesakit obes, yang membawa kepada sindrom apnea tidur dan hipoksemia, dan seterusnya suasana anoksik untuk metabolisme hati. Sebab ketiga ialah sistem imun yang terjejas akibat obesiti[32]. Banyak tindak balas keradangan dihasilkan disebabkan oleh adiposit dan sel imun yang mempunyai fungsi yang setanding[31]. Dalam pesakit obes, perbezaan dalam pengawalan adiposit dan sistem imun mungkin menyokong kejadian ribut provokatif akibat COVID-19. Oleh itu, keadaan ini boleh membawa kepada kecederaan organ pelbagai sistem sebagai akibat muktamad.

Kesan diabetes

Satu kajian yang berkaitan mendedahkan bahawa kira-kira 74% pesakit diabetes dengan COVID-19 mengalami kecederaan hati. Hasilnya mendakwa bahawa diabetes mellitus adalah salah satu faktor utama yang bertanggungjawab untuk COVID-19 dan MAFLD[33]. Mekanisme untuk perkara yang sama masih tidak begitu jelas. Walau bagaimanapun, pengaruh paras glukosa yang tinggi terhadap replikasi SARS-CoV-2 boleh dianggap sebagai salah satu asas kuat yang mempengaruhi tahap pencerobohan virus. Fenomena ini mengakibatkan tindak balas keradangan sistemik yang memburukkan, mengakibatkan pelbagai kerosakan organ, termasuk hati. Sebab yang lain ialah diabetes sebagai autoimun dan gangguan keradangan yang berkekalan (juza pada CD4+ atau CD8+ limfosit T), dibesar-besarkan lagi oleh COVID-19. Hati ialah salah satu organ imun yang paling kritikal yang mengambil bahagian dalam fagositosis mikroorganisma eksogen dan membebaskan sitokin, dan beban imunomodulator hepatik mungkin meningkat pada pesakit diabetes dengan COVID-19. Sebab terakhir ialah ubat anti-diabetes yang menyebabkan peningkatan yang tidak teratur dalam transaminase dan kecederaan hepatik pengantara imun yang dipergiatkan[34]. Diabetes ialah ciri risiko berdaulat untuk COVID-19.

Kesan jantina

Penemuan penyelidikan utama mengesyorkan ketidaksamaan dalam kejadian COVID-19 dari segi jantina. Menurut penemuan ini, lelaki biasanya berada dalam bahaya yang lebih besar daripada wanita. Sebagai contoh, kajian klinikal di China melaporkan bahawa kira-kira 58% pesakit adalah lelaki, dan mengikut rekod WHO, kematian COVID-19 adalah lebih banyak (kira-kira 65%) pada lelaki berbanding wanita. Ketaksamaan jantina ini dibenarkan melalui penjelasan berikut: Disebabkan bebanan penyakit tidak berjangkit yang berat seperti gangguan jantung, kanser, diabetes, dsb. pada lelaki, kadar kematian lebih tinggi pada pesakit COVID-19 lelaki berbanding wanita . Lelaki lebih cuai terhadap tabiat kesihatan yang baik dan lebih tertarik dengan tabiat yang dihasilkan oleh gaya hidup seperti ketagihan, merokok, kitaran tidur yang tidak teratur dan lebih meminati media, yang menjadikan lelaki lebih terdedah kepada jangkitan SARS-CoV-2. Banyak penyelidikan menyokong sistem imun wanita yang lebih kuat berbanding lelaki, yang juga merupakan salah satu punca serangan COVID-19 dan MAFLD yang mudah.

Daripada peratusan lelaki yang lebih tinggi berisiko tinggi untuk COVID-19 dan MAFLD, beberapa kumpulan wanita, seperti wanita hamil, lebih berisiko untuk kedua-dua penyakit. Namun begitu, kajian lanjutan mencadangkan tiada bar jantina untuk COVID-19 dan MAFLD, kerana wanita juga mempunyai banyak tanggungjawab peribadi dan sosial berbanding lelaki, membawa mereka kepada trauma mental dengan imuniti yang lemah yang membawa kepada fungsi hepatik terjejas dan serangan COVID yang mudah{ {2}}[35,36].

Cistanche deserticola ma

KECEDERAAN HATI AKIBAT DADAH DALAM RAWATAN-19 COVID

Kecederaan hati akibat dadah (DILI) mewakili lesi hati atau disfungsi hati akibat ubat-ubatan. Punca kecederaan hati yang paling mungkin dalam pesakit COVID-19 mungkin disebabkan oleh penggunaan berbilang ubat untuk rawatan COVID-19, seperti antibiotik, antivirus, analgesik, antipiretik, banyak ubat tradisional Cina, ubat ayurveda, dll. Susunan risiko DILI digambarkan dalam Rajah 1. Untuk menyokong fakta ini, satu kajian baru-baru ini, termasuk biopsi hati pesakit dengan COVID-19, telah dilakukan, yang memaparkan enzim hati meningkat sebahagiannya disebabkan oleh ubat yang digunakan dalam rawatan COVID-19 yang membawa kepada disfungsi hati akibat sepsis dan kejutan. Walaupun kejadian DILI jarang berlaku, disebabkan diagnosis yang sukar dan akibat berbahaya daripada kegagalan hati dengan kematian atau kadangkala pemindahan hati, ia sangat membimbangkan dan mencabar bagi persaudaraan perubatan. Politerapi dalam rawatan COVID-19 menjadikan DILI lebih rumit, kerana ketoksikan dadah mungkin berbeza mengikut jantina, umur dan bangsa. Banyak ubat boleh menjejaskan fungsi hati dan membahayakan hati; sesetengah daripada mereka mungkin secara asimtomatik meningkatkan enzim hepatik; dalam keadaan lain, hepatitis akut mungkin nyata. Tambahan pula, julat kerosakan hati adalah konsisten dengan dos ubat yang digunakan, manakala dalam beberapa keadaan, dos ubat tidak berkaitan dengan kecederaan hati dalam semua kes. Ubat-ubatan yang paling biasa yang bertanggungjawab untuk kecederaan hati atau hepatotoksisiti ialah agen antibiotik, anti-radang, antimalaria dan antivirus[37].

MEKANISME KECEDERAAN HATI DALAM PESAKIT COVID-19 

Kes COVID yang lebih teruk-19 boleh ditemui dalam pesakit MAFLD disebabkan oleh imuniti semula jadi yang terjejas. Pelbagai mekanisme untuk kecederaan hati pada pesakit dengan COVID-19 disenaraikan dalam Rajah 2[38].

Kesan sitopati langsung Dalam kesan sitopati langsung, sel perumah sedang dikepung oleh kemasukan coronavirus melalui ACE-2. Virus itu kemudiannya menjangkiti saluran pernafasan atas dan sel paru-paru. Dalam pesakit COVID-19 yang teruk, serum gamma-glutamyl transferase (GGT) (penunjuk penyiasatan terpendam untuk kecederaan cholangiocyte) telah ditemui pada tahap yang diperkuatkan sehingga 72%. Reseptor ACE-2 yang mengikat kolangiosit ini membawa kepada disfungsi hati[39].

Keradangan sistemik yang tidak terkawal dan tidak terkawal

Keradangan sistemik yang tidak terkawal dan tidak terkawal adalah sebab yang sangat boleh dipercayai untuk kecederaan hepatik pada pesakit dengan COVID-19. Keradangan sistemik ini bukanlah penyakit utama. Walau bagaimanapun, punca di sebalik keradangan sistemik yang tidak terkawal ini ialah pengaktifan imuniti semula jadi dan selular yang tidak terkawal, yang mengakibatkan pelbagai kerosakan organ, termasuk disfungsi hepatik akibat "taufan" sitokin yang terbengkalai. Sekali lagi, imuniti semula jadi yang terjejas adalah punca utama keradangan sistemik yang tidak terkawal ini. Penemuan penyelidikan terkini mengisytiharkan bahawa obesiti tidak dapat dinafikan dikaitkan dengan MAFLD dan menyokong ayunan makrofaj M2 (yang menindas keradangan) kepada makrofaj M1 proinflamasi. Penyimpangan eksklusif makrofaj ini dicetuskan oleh asid lemak yang mendahului kepada pertambahan lipid ektopik dan kelembutan inferior kronik tempatan dan sistemik. Disregulasi metabolik dan imunologi ini mungkin memburukkan lagi jangkitan yang disebabkan oleh SARS-COV-2 dan boleh menyebabkan lebih banyak penyakit COVID-19 yang tidak diketahui[38].

Kecederaan hati akibat dadah

Punca kecederaan hati yang paling berkemungkinan dalam pesakit COVID-19 mungkin disebabkan oleh penggunaan berbilang ubat untuk rawatan COVID-19, seperti antibiotik, antivirus, analgesik, antipiretik, banyak ubat tradisional Cina dan ubat ayurveda . Untuk menyokong ini, satu penemuan baru-baru ini, termasuk biopsi hati pesakit dengan COVID-19, memaparkan enzim hati yang meningkat sebahagiannya disebabkan oleh ubat-ubatan yang digunakan dalam rawatan COVID-19 yang membawa kepada disfungsi hati akibatnya sepsis dan kejutan. Walaupun kejadian DILI jarang berlaku, disebabkan diagnosis yang sukar dan akibat berbahaya daripada kegagalan hati dengan kematian atau pemindahan hati, ia sangat membimbangkan dan mencabar bagi persaudaraan perubatan. Politerapi dalam rawatan COVID-19 menjadikan DILI lebih rumit, kerana ketoksikan hati ubat mungkin berbeza mengikut jantina, umur dan bangsa[39]. Banyak ubat yang kita gunakan boleh mengubah fungsi hepatik yang membawa kepada kerosakan hati. Peningkatan tanpa gejala enzim hepatik dan hepatitis akut adalah beberapa contoh keadaan sedemikian. Kecederaan hepatik mungkin berbeza mengikut dos ubat; contohnya, paracetamol dalam dos berlebihan menghasilkan hepatotoksisiti akut. Diandaikan bahawa gangguan hati metabolik yang sedia ada boleh meningkatkan hepatotoksisiti ubat kerana ia menjejaskan operasi enzim pencernaan, menyebabkan tekanan oksidatif, merosakkan mitokondria, dan menjejaskan keseimbangan lipid. Sebaliknya, sesetengah xenobiotik mungkin membawa kepada penurunan MAFLD, iaitu, mendorong pertukaran hati berlemak kepada steatohepatitis bukan alkohol (NASH) dan dengan itu memujuk keradangan nekrotik dan seterusnya fibrosis dan pengembangan cepat sirosis hati[39].

Rajah 1 Susunan risiko kecederaan hati akibat dadah. ALT: Alanine transaminase; AST: aspartat transaminase; COVID-19: Penyakit Coronavirus 2019; SARS-CoV-2: Sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2; MAFLD: Gangguan hati berlemak berkaitan metabolik.

Rajah 2 Mekanisme kecederaan hati.

Kecederaan iskemia-reperfusi

Pelengkap kepada sistem imun yang tidak dikawal dan tidak terkawal, satu lagi fenomena ialah kecederaan reperfusi iskemia melalui kekecewaan pernafasan atau sepsis. Apabila sindrom tindak balas keradangan sistemik berkembang dalam keadaan COVID{1}} yang teruk, pelepasan sitokin proinflamasi yang tidak terkawal menyebabkan arteri periferi mengembang, yang merendahkan tekanan darah dan boleh mengakibatkan hipoksia tisu menyeluruh[40]. Jika sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) berlaku serentak, ia membawa kepada kekurangan pengoksigenan darah yang memperhebatkan iskemia hati dan bekalan darah yang sebelum ini kurang bernasib baik. Tambahan pula, spesies oksigen reaktif (ROS) meningkat dengan kehadiran tekanan dan hipoksia, mempercepatkan pengoksidaan protein, DNA, dan lipid. Produk peroksidasi dan ROS sendiri mencetuskan sel stellate hepatik untuk menjana matriks ekstraselular dan sel imun hati semula jadi yang seterusnya mengakibatkan kecederaan hati melalui penjanaan sitokin proinflamasi[40].

Pengaktifan semula penyakit hati yang mendasari

Salah satu kemungkinan punca kecederaan hati dalam pesakit COVID-19 mungkin adalah kebangkitan semula gangguan hati primer. Menurut kajian klinikal, 20%-35% pesakit COVID-19 telah mengubah enzim hati semasa dimasukkan dan 15%-30% pesakit COVID-19 mempunyai hati primer penyakit. Pesakit COVID-19 dengan penyakit hati awal menunjukkan peningkatan enzim hati yang lebih tinggi berbanding pesakit-19 COVID tanpa sebarang penyakit hati yang sedia ada. Hepatitis B berulang mungkin disebabkan oleh ubat imunosupresif yang digunakan untuk merawat COVID{10}} yang teruk, seperti kortikosteroid, antagonis reseptor IL{11}}, antagonis reseptor IL{12}} dan perencat JAK. Walau bagaimanapun, risiko berulang adalah sederhana hingga sedikit. Strategi terkini menyokong pemeriksaan untuk HBsAg dan anti-HBc sebelum penggunaan terapi imunosupresif. Terapi anti-HBV profilaksis diperlukan untuk semua pesakit yang berada dalam bahaya untuk menghidap hepatitis B semula, dari rendah hingga tinggi[41].

Perubahan vaskular

Pengubahsuaian vaskular adalah kemungkinan sumber alternatif kecederaan hati. Ini diperkukuh oleh kajian yang menganalisis sampel hati individu yang meninggal dunia akibat COVID-19 akibat kegagalan pernafasan telah dilakukan dan infiltrasi keradangan yang boleh diabaikan telah dikesan. Telah dilihat bahawa vena portal dan sinusoidal mempunyai trombosis luminal separa atau lengkap, saluran portal mempunyai fibrosis, dan cawangan vena portal telah mengembang. Walau bagaimanapun, ini tidak diragukan lagi berpunca daripada aliran berkurangan di dalam hati dan lata pembekuan yang tergoda oleh virus. Walaupun saiz sampel kecil, satu lagi penyiasatan bedah siasat dalam pesakit COVID-19 mendapati bahawa 88% pesakit mengalami perubahan lemak dalam hati mereka walaupun tiada oklusi hepatik[38].

VARIASI ENZIM HATI DALAM COVID-19

Jangkitan SRAS-CoV-2 boleh mencetuskan patogenesis yang terlibat dalam kerosakan berbilang organ, termasuk kecederaan hati. Terdapat sebab yang berbeza untuk kecederaan hati pada pesakit yang menghidap COVID-19, seperti kecederaan sel oleh serangan virus langsung dan kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam hepatosit melalui ACE2 yang dinyatakan dalam sel hati dan saluran hempedu. Kerosakan hepatosit, apoptosis sel dan keradangan lobular yang dilihat dalam spesimen biopsi hati dan badan asidofilik adalah hasil daripada SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] menilai perubahan dalam enzim hepatik dalam pesakit yang menghidap COVID-19. Para penyelidik menilai penyiasatan makmal bilirubin langsung, jumlah bilirubin (TBIL), ALT, aspartate aminotransferase (AST), dan alkali fosfatase (ALP). Tahap bilirubin langsung, TBIL, ALT, ALP dan AST adalah lebih tinggi pada pesakit COVID{12}} berbanding kawalan. Apabila tahap AST dinaikkan, kadar kematian juga meningkat. Penyiasat mendapati keabnormalan dalam enzim hati dalam pesakit COVID{13}}. Yu et al[43] melakukan kajian kohort di China dengan 1099 pesakit-19 COVID. Para penyelidik mendapati bahawa 21.4% dan 22.3% pesakit telah meningkatkan tahap AST dan ALT dan 10.7% mempunyai tahap bilirubin yang tidak normal. Tahap TBIL adalah lebih daripada 17.2 mmol/L, ALP lebih besar daripada 135 U/L, dan GGT lebih daripada 50 U/L. Para penyelidik membuat kesimpulan bahawa tahap enzim hati meningkat pada pesakit yang menghidap COVID-19. Cai et al[44] juga melakukan pemeriksaan klinikal pesakit-19 COVID, dengan rujukan khas kepada kelainan pada enzim hati. Hasil makmal dan penyiasatan klinikal terhadap 417 pesakit diperoleh daripada hospital rujukan di Shenzhen, China. Para penyelidik memerhatikan bahawa semasa 2 minggu kemasukan ke hospital, 50 (24.4%), 33 (15.2%), 27 (11.7%), dan 52 (24.5%) pesakit mempunyai tahap ALT, TBIL, AST, dan GGT yang tinggi tiga kali daripada had biasa. Tujuh penyiasatan hospital berskala besar telah mendedahkan bahawa 15%-50% pesakit yang menghidap COVID-19 mempunyai tahap ALT dan AST yang lebih tinggi. Enzim ini meningkat dengan ketara pada pesakit dengan COVID yang teruk-19 [45]. Walaupun terdapat potensi perkaitan yang dilaporkan di seluruh dunia antara COVID-19 dan pelbagai peringkat enzim hati yang diubah, kajian yang lebih terperinci diperlukan untuk mewujudkan hubungan antara jangkitan SARS-CoV-2 dan kerosakan hati.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

HUBUNGAN ANTARA MAFLD DAN JANGKITAN-2 SARS-COV

Sindrom metabolik ialah sekumpulan keadaan seperti obesiti, diabetes, hiperlipidemia, hipertensi dan rintangan insulin yang bertanggungjawab atau memburukkan lagi keadaan pesakit COVID-19[46]. Diabetes mellitus ialah penyakit kedua paling biasa yang lazim dalam pesakit COVID-19 dan peningkatan kematian dalam pesakit yang dijangkiti. Hu et al[47] melakukan meta-analisis, mempunyai 40000 pesakit dari Wuhan, China. Para penyelidik mendapati bahawa 8% daripada jumlah pesakit adalah diabetes. Komorbiditi kedua yang paling lazim dalam pesakit selepas DM ialah hipertensi. Satu kajian meneliti 214 pesakit yang menghidap COVID-19, milik tiga hospital di Wenzhou, China. Daripada 214 pesakit COVID-19, terdapat 66 dengan MAFLD (45 dengan obesiti dan 21 tanpa obesiti). Penyiasat mendapati bahawa pesakit MAFLD obes mempunyai tahap ALT dan AST yang lebih tinggi berbanding pesakit MAFLD bukan obes. Para penyelidik mendapati bahawa pesakit MAFLD yang obes mempunyai risiko COVID enam kali ganda-19 berbanding pesakit MAFLD yang tidak obes[48]. Meta-analisis telah dilakukan oleh Pan dan rakan sekerjanya tentang perkaitan antara keterukan COVID-19 dan MAFLD. Para penyelidik melakukan meta-analisis ini berdasarkan PubMed, Medline, EMBASE dan MedRxiv. Selepas pemeriksaan, penyelidik memasukkan sejumlah enam kajian dan menggaji 1293 peserta. Kajian meta-analisis mendedahkan peratusan tinggi pesakit COVID-19 yang menghidap MAFLD. Para penyelidik mendapati bahawa MAFLD meningkatkan risiko perkembangan penyakit pada pesakit yang menghidap COVID-19. Para penyelidik membuat kesimpulan bahawa pesakit dengan MAFLD yang telah terdedah kepada SARS-COV-2 memerlukan rawatan dan pemantauan intensif yang lebih baik[49]. Satu lagi kajian di hospital China melaporkan bahawa individu dengan MAFLD telah meningkatkan IL serum-6 berbanding pesakit tanpa. Para penyelidik menyimpulkan bahawa individu dengan MAFLD dan serum IL-6 yang dipertingkatkan berisiko mendapat penyakit yang teruk daripada COVID-19[50]. Zhou et al[22] menyiasat 327 pesakit dewasa berumur lebih 18 tahun yang menghidap COVID-19 dari empat pusat berbeza (Hospital Pusat Wenzhou, Hospital Universiti Perubatan Wenzhou, Hospital No. 2 Ningbo dan Hospital Rakyat Ruian) di China pada Januari 2020. 74 pesakit (23%) berumur di atas 60 tahun menghidap MAFLD, dan selebihnya 93 pesakit juga mempunyai MAFLD. Selain itu, pada pesakit tua, 18 menghidap diabetes, dan 32 didiagnosis dengan hipertensi. Daripada pesakit yang lebih muda (kurang daripada 60 tahun), 45 menghidap hipertensi dan 29 disahkan menghidap diabetes. Prevalens hipertensi dan diabetes lebih tinggi pada pesakit tua berbanding pesakit muda. Sebaliknya, penyelidik menemui korelasi yang kuat antara MAFLD dan COVID-19 dalam pesakit yang lebih muda (χ 2 ujian P=0.001) berbanding pesakit tua (χ 2 ujian P=0.66 ). Penyiasat mendapati bahawa kadar COVID yang teruk-19 adalah dua kali lebih tinggi pada pesakit MAFLD yang lebih muda (umur kurang daripada 60 tahun) berbanding pesakit bukan MAFLD. Para penyelidik merumuskan semula bahawa pesakit MAFLD yang lebih muda berisiko tinggi untuk dijangkiti COVID-19 berbanding pesakit MAFLD yang lebih tua. Dalam siasatan ke atas 310 pesakit-19 COVID, daripada 310, 94 mengalami MAFLD. Para penyelidik menggunakan indeks fibrosis-4 (FIB-4) sebagai kriteria utama untuk penilaian fibrosis. Para penyelidik mendapati bahawa indeks FIB-4 adalah kurang daripada 1.3 dalam 44 pesakit, manakala nilai ini adalah antara 1.3 hingga 2.6 dalam 36 pesakit. Pesakit MAFLD dengan nilai FIB{73}} tinggi lebih berkemungkinan mengalami obesiti, lebih tua dan menghidap diabetes serta mempunyai protein C reaktif yang lebih tinggi, paras enzim hati yang tinggi serta kiraan limfosit dan platelet yang lebih rendah berbanding MAFLD dengan skor rendah FIB-4. Ia terbukti daripada kajian bahawa pesakit MAFLD yang mempunyai skor FIB-4 tinggi lebih berkemungkinan mendapat COVID-19[51]. Ji et al[16] mengkaji 202 pesakit MAFLD yang menghidap COVID-19. Kebanyakan pesakit mengalami kecederaan hati dengan corak hepatoselular ringan, dan hanya 3% mempunyai corak campuran atau duktus. Enzim hati yang berbeza telah dinaikkan pada pesakit, seperti TBIL pada 9%, ALP pada 2.5%, dan AST pada 17%. dan ALT pada 50%. Para penyelidik memerhatikan bahawa pesakit MAFLD mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk perkembangan-19 COVID dan masa penumpahan virus yang lebih lama berbanding pesakit bukan AFLD.

COVID-19 didapati mengubah homeostasis glukosa, mendorong ribut sitokin dan meningkatkan tekanan oksidatif[52]. Tahap IL yang tinggi-6 telah dilihat pada pesakit MAFLD, terutamanya pada pesakit obes, menyumbang kepada peningkatan risiko COVID-19[53]. MAFLD boleh mencirikan kecenderungan yang dipertingkatkan kepada sindrom ribut sitokin, peningkatan protein C-reaktif dan tahap IL-6 dan pengaktifan domain pyrin keluarga NLR yang mengandungi 3 (NLRP3). Individu yang mempunyai MAFLD sedia ada menjadikannya lebih terdedah kepada jangkitan yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 dan komplikasi yang berkaitan dengannya. Kajian yang berbeza menunjukkan bahawa COVID yang teruk-19 lebih kerap berlaku pada penghidap MAFLD, yang mengakibatkan penyakit kritikal dan juga perkembangan steatohepatitis bukan alkohol[54]. Analisis kritikal pangkalan data PubMed melaporkan bahawa pesakit yang berumur kurang daripada 60 tahun dan menghidap MAFLD (obesiti dan fibrosis teruk) lebih berkemungkinan menghidap COVID yang teruk-19. Penyiasat mendapati bahawa keterukan COVID-19 telah dipertingkatkan sebanyak 4 hingga 6 kali ganda dalam pesakit MAFLD berbanding pesakit bukan MAFLD[10]. Oleh itu, paras sitokin yang tinggi dan fungsi hati yang diubah boleh dianggap penting dengan penyakit teruk COVID-19 dalam pesakit MAFLD.

MEKANISME KECEDERAAN HATI DALAM COVID-19 DAN MAFLD

Mekanisme berpotensi yang bertanggungjawab untuk COVID-19 yang memudahkan perkembangan MAFLD termasuk ketoksikan langsung virus, sindrom tindak balas keradangan sistemik, DILI, kecederaan hipoksik, ketidakseimbangan mikrobiota usus dan disregulasi metabolisme lipid hepatik[55]. Ekspresi ACE2 hepatik dan transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) dipertingkatkan dalam pesakit COVID-19 yang sudah mempunyai MAFLD. Kedua-dua faktor ini mungkin bertanggungjawab terhadap peningkatan kerentanan pesakit MAFLD terhadap COVID-19[56]. Sel imun semula jadi yang berbeza seperti sel pembunuh semulajadi, sel T pembunuh semulajadi, dan makrofaj terdapat dengan banyaknya di dalam hati[57]. MAFLD dan obesiti biasanya dikaitkan dengan peningkatan pengeluaran sitokin proinflamasi oleh sel Kupffer dan sel adiposa (TNF-). Terdapat dua jenis tindak balas daripada makrofaj yang dirangsang, M1 dan M2. Makrofaj M1 bertanggungjawab untuk memulakan proses keradangan, manakala makrofaj M2 mempunyai fungsi reparatif dan anti-radang dengan ekspresi kemokin yang tinggi. Diramalkan bahawa imuniti semula jadi hepatik yang tidak dikawal bertanggungjawab untuk patogenesis MAFLD [58]. Kemungkinan makrofaj hepatik lebih berkemungkinan beralih daripada makrofaj M1 (menggalakkan keradangan) kepada makrofaj M2 (menekan keradangan), yang membawa kepada perkembangan COVID{18}}. MAFLD dengan fibrosis yang ketara boleh meningkatkan ribut sitokin yang disebabkan oleh virus, mungkin dengan pembebasan sitokin proinflamasi hepatik, menyumbang dengan ketara kepada COVID yang teruk-19.

Dilaporkan bahawa reseptor ACE2 terdapat dalam hati dalam hepatosit dan kolangiosit. Koronavirus menyasarkan reseptor ACE2 ini untuk masuk dan diandaikan bahawa ia membawa kepada kerosakan kepada hepatosit dan kolangiosit[59]. Sebaliknya, kumpulan penyelidikan lain menyatakan semula bahawa MAFLD tidak dikaitkan dengan ekspresi gen yang dipertingkatkan pengekodan untuk reseptor protein yang diperlukan untuk jangkitan coronavirus seperti TMPRSS2, ACE2 dan phosphatidylinositol 3-fosfat 5-kinase (PIKfyve). Para penyelidik membuat kesimpulan bahawa ekspresi ACE2 yang dipertingkatkan dalam pesakit MAFLD-COVID-19 bukanlah justifikasi yang relevan untuk kecederaan hati yang meningkat[60]. Jangkitan SARS-CoV-2 mengurangkan aktiviti mitokondria hepatik dan memudahkan pembengkakan mitokondria hepatosit yang disahkan oleh pemeriksaan ultrastruktur dan analisis transkriptik. Keputusan ini amat mengesyorkan bahawa SARS CoV-2 bertanggungjawab secara langsung terhadap kesan sitopati dan menyumbang secara positif kepada perkembangan MAFLD [61]. Jangkitan SARS-CoV{16}} menggalakkan pengaktifan cGAS-STING dalam sel endothelial dengan melepaskan DNA mitokondria, mengakibatkan pengeluaran IFN jenis I dan kematian sel. Bengkak mitokondria dalam hepatosit berlaku disebabkan oleh jangkitan SARS-CoV-2, menandakan pengaktifan isyarat cGAS-STING boleh memburukkan lagi MAFLD pada pesakit yang menghidap COVID-19[62]. Peningkatan tahap sitokin radang telah dilaporkan pada pesakit yang menghidap MAFLD dan COVID-19[10,63]. Oleh itu, COVID-19 dalam pesakit MAFLD mengakibatkan penyakit serius akibat ribut sitokin. Ekspresi yang diubah bagi reseptor ACE2 hos, serangan virus langsung pada hepatosit, gangguan fungsi kolangiosit, tindak balas imun yang tidak terkawal, hiperkeradangan, kecederaan iskemia dan hipoksia hepatik, pembekuan dan trombosis yang tidak normal, DILI, dan perubahan glukosa dan hemostasis lipid adalah beberapa mekanisme multifaktor yang boleh menjelaskan akibat yang lebih teruk daripada COVID-19 dan MAFLD[21].

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

PENGURUSAN PESAKIT-19 COVID SUDAH MENDERITA MAFLD

Barisan pengurusan pertama ialah pemantauan biokimia hati yang awal dan tepat bagi pesakit COVID-19. Ujian yang berkaitan dengan MAFLD perlu dijalankan seawal mungkin untuk memantau fungsi hati yang betul. Pesakit MAFLD mungkin terdedah kepada DILI, jadi ubat berulang harus dielakkan dan tumpuan harus diberikan kepada dos dan tempoh ubat. Kawalan metabolik harus dipertingkatkan dalam pesakit diabetes dan merupakan langkah pencegahan utama untuk jangkitan SARS-CoV-2. Pemvaksinan influenza mengurangkan risiko radang paru-paru sebanyak 45%-50% dalam kalangan orang yang menghidap diabetes mellitus, yang boleh digunakan untuk pesakit yang menghidap COVID-19[64]. ARDS dibangunkan dalam pesakit COVID-19 lazimnya disebabkan oleh tindak balas imun yang tidak terkawal yang memudahkan sindrom pelepasan sitokin. Metformin, rawatan barisan pertama untuk T2DM, meningkatkan tindak balas imun dan menghalang ARDS berbanding ubat anti-hiperglisemik lain. Selain itu, agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 seperti SGLT2 dan GLP-1RA juga berpotensi menguruskan hiperglisemia dalam-19 pesakit COVID[21,65]. Pengurusan COVID{18}} termasuk penambahbaikan dalam campur tangan yang disasarkan untuk patologi metabolik. Tindak balas vaksinasi terhadap SARS-CoV-2 harus diperiksa dengan teliti dalam pesakit obesiti dan DM[66]. COVID-19 dalam pesakit MAFLD memerlukan perhatian khusus dan kemasukan ke hospital awal disyorkan. Selanjutnya, dalam pesakit sedemikian, rawatan hipertensi arteri harus diteruskan. Pengubahsuaian gaya hidup yang ketat, termasuk susulan panduan pemakanan, langkah penurunan berat badan dan pengurusan hiperglisemia, diperlukan untuk mencegah perkembangan penyakit yang teruk sekiranya jangkitan SARS-CoV-2[67]. Disebabkan oleh jangkitan SARS-CoV-2, hipoksia mungkin berlaku dalam hepatosit pesakit MAFLD, diikuti oleh kerosakan paru-paru yang teruk yang membawa kepada peningkatan ekspresi faktor yang disebabkan oleh hipoksia dan reseptor ACE2. Pesakit MAFLD yang mengalami fibrosis merupakan satu lagi cabaran untuk diuruskan dalam COVID-19. Oleh itu, pesakit MAFLD memerlukan penjagaan khas semasa jangkitan SARS-CoV-2 dan campur tangan gaya hidup yang mencukupi untuk mengelakkan akibat COVID-19.

KESIMPULAN

Pesakit MAFLD berisiko tinggi untuk dijangkiti COVID-19 dan campur tangan gaya hidup yang mencukupi adalah penting untuk meminimumkan kerosakan yang disebabkan oleh jangkitan SARS-CoV-2. Pesakit MAFLD yang menghidap COVID-19 lebih berisiko mengalami kerosakan hepatik. COVID-19 didapati mengubah homeostasis glukosa, meningkatkan penjanaan ribut sitokin radang dan meningkatkan tekanan oksidatif, sekali gus memburukkan keadaan pesakit MAFLD. Keabnormalan dalam penanda fungsi jantung, buah pinggang dan hati serta kecederaan otot dan parameter pembekuan juga mesti dipantau pada pesakit COVID-19. Selain itu, COVID-19 mendorong kecederaan hati dengan tahap ALT dan AST yang tinggi. Politerapi dalam pesakit COVID-19 adalah perkara biasa; Oleh itu, pesakit sedemikian juga terdedah kepada DILI kerana sesetengah daripada mereka boleh menyebabkan peningkatan enzim hati tanpa gejala. Oleh itu, pesakit MAFLD yang dijangkiti SARS-CoV-2-dianggap teruk dan memerlukan perhatian segera.

RUJUKAN

1 Velavan TP, Meyer CG. Wabak COVID{1}}. Kesihatan Trop Med Int 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: imunopatologi dan implikasinya terhadap terapi. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10.1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandemik-19 COVID. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 patofisiologi: Satu ulasan. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: imunopathogenesis dan Immunotherapeutics. Sasaran Transduksi Isyarat Pada 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. Definisi baru untuk penyakit hati berlemak yang berkaitan dengan disfungsi metabolik: Kenyataan konsensus pakar antarabangsa. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Ciri-ciri dan diagnosis NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Suppl 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Penyakit hati berlemak bukan alkohol: manifestasi sindrom metabolik. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Disfungsi metabolik yang dikaitkan dengan penyakit hati berlemak meningkatkan risiko Covid yang teruk-19. Sindrom Metab Diabetes 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD dan COVID-19 : Analisis Terkumpul. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10.1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Kematian di hospital dikaitkan dengan tindak balas keradangan dalam pesakit NAFLD yang dimasukkan untuk COVID-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. COVID-19 dan penyakit hati berlemak bukan alkohol: Dua pandemik yang bersilang. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Kabel R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Peramal Bebas Kematian dalam Kalangan Pesakit NAFLD Dimasukkan ke Hospital Dengan Jangkitan-19 COVID. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) dan risiko dimasukkan ke hospital untuk Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) dan risiko dimasukkan ke hospital untuk Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Penyakit hati berlemak bukan alkohol dalam pesakit COVID-19: Kajian retrospektif. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Ciri-ciri Klinikal Pesakit Dengan COVID-19 Dengan Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Penyakit hati berlemak bukan alkohol dan hasil klinikal dalam pesakit COVID-19: Kajian sistematik yang komprehensif dan analisis meta. Sindrom Metab Diabetes 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Mushtaq K, Khan MU, Iqbal F, Alsoub DH, Chaudhry HS, Ata F, Iqbal P, Elfert K, Balaraju G, Almaslamani M, Al-Ejji K, AlKaabi S, Kamel YM. NAFLD ialah peramal kecederaan hati dalam pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital tetapi bukan kematian, keterukan penyakit pada pembentangan atau perkembangan - Perbahasan diteruskan. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. Penyakit hati berlemak yang berkaitan dengan metabolik meningkatkan keterukan penyakit coronavirus 2019 dalam pesakit bukan diabetes. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]