Kesan Evolusi Antigen dan Dosa Antigen Asal Pada Kekebalan-2 SARS-CoV

Imuniti SARS-CoV-2 dan ingatan ingatan apabila terdedah kepada virus varian

Kemunculan sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mengakibatkan wabak penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) (1). Gejala umumnya ringan dan generik untuk jangkitan pernafasan, termasuk demam, batuk, dan myalgia (2). Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit COVID-19 mengalami penyakit yang lebih teruk, seperti sindrom gangguan pernafasan akut, yang dikaitkan dengan kadar kematian yang tinggi (3–5). Vaksin berlesen pada masa ini menawarkan perlindungan kuat daripada COVID{10}} yang teruk pada individu imunokompeten naif yang dijangkiti strain SARS-CoV-2 asal (6). Sebilangan besar vaksin COVID-19 adalah berdasarkan peningkatan imuniti terhadap lonjakan glikoprotein (S) yang sangat serupa dengan protein lampiran permukaan strain virus asal yang diasingkan di Wuhan, China, pada tahun 2019 (1).

Mulai Disember 2020 dan seterusnya, kempen vaksinasi besar-besaran telah dimulakan, dan pada masa ini lebih 11 bilion dos telah diberikan. Sebilangan besar vaksin COVID-19 mendorong tindak balas imun adaptif yang menyasarkan epitop yang diedarkan ke atas protein S strain Wuhan-Hu-1, dengan perbezaan sederhana antara platform (6, 7). Beberapa antibodi khusus S boleh meneutralkan zarah virus, terutamanya yang menyasarkan domain pengikat reseptor (RBD) atau domain terminal N (NTD) (8, 9). Antibodi peneutral ini dianggap sebagai ciri perlindungan imun terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan COVID yang teruk-19 (10). CD4 plus dan CD8 plus T sel juga dianggap penting dalam pencegahan penyakit yang teruk (11).

Jangkitan saluran pernafasan adalah penyakit yang disebabkan oleh patogen, termasuk selesema, selsema, radang paru-paru, dll. Sistem imun adalah bahagian penting dalam melindungi tubuh daripada jangkitan. Sel-sel imun dalam badan boleh mengenali patogen dan memusnahkannya. Oleh itu, imuniti adalah penting untuk pencegahan dan rawatan jangkitan pernafasan.

Penurunan imuniti boleh membawa kepada perkembangan dan keterukan gejala jangkitan pernafasan. Apabila terdedah kepada patogen, sistem imun biasanya memasang lata tindak balas molekul dan selular untuk melindungi badan daripada jangkitan. Jangkitan boleh berlaku jika sistem imun tidak dapat bertindak balas dengan berkesan kepada patogen.

Oleh itu, mengekalkan tabiat gaya hidup yang baik boleh membantu meningkatkan imuniti anda, dengan itu menguatkan pertahanan anda terhadap jangkitan pernafasan. Ini termasuk:

1. Pemakanan yang sihat: makan jumlah protein, buah-buahan, sayur-sayuran dan makanan yang mengandungi probiotik yang betul.

2. Senaman sederhana: Senaman aerobik boleh meningkatkan fungsi imun badan.

3. Kurangkan tekanan: Tekanan kronik menjejaskan sistem imun.

4. Merokok memberi kesan buruk kepada badan dan meningkatkan risiko dijangkiti penyakit pernafasan.

Kesimpulannya, mengekalkan gaya hidup sihat dan meningkatkan imuniti anda boleh membantu melawan jangkitan pernafasan. Oleh itu, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche deserticola sangat berkesan dalam meningkatkan imuniti kerana polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Jejak tindak balas imun adaptif terhadap patogen dan vaksinasi, termasuk yang menentang vaksin SARS-CoV-2 dan COVID-19, kekal dalam bentuk sel B dan T memori. Pendedahan semula kepada patogen atau antigen yang ditemui lebih awal dalam kehidupan akan mendorong ingatan ingatan, di mana sel-sel imun memori ini cenderung untuk dirangsang lebih cepat dan kepada magnitud yang lebih besar daripada sel imun naif yang tidak berpengalaman, meningkatkan peluang perlindungan daripada jangkitan (12, 13). ). Apabila terdedah kepada variasi patogen atau antigen yang ditemui sebelum ini, tindak balas sel B dan T memori yang menyasarkan epitop reaktif silang atau dikongsi kepada pendedahan sebelumnya akan dirangsang, sementara tindak balas kepada neoepitope dimulakan. Kelebihan kecenderungan ini terhadap epitop reaktif silang ialah pemilihan semula jadi klon sel B dan T yang secara amnya menawarkan perlindungan luas terhadap jangkitan berkaitan yang pernah ditemui dan akan datang. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes, terdapat kelemahan kepada fenomena ini, seperti yang pada mulanya diterangkan untuk virus influenza A pada tahun 1953 (14).

Di sini, pendedahan kepada varian virus influenza A baharu daripada jangkitan atau vaksinasi yang ditemui sebelum ini meningkatkan memori reaktif silang B dan klon sel T yang menyumbang sedikit kepada perlindungan, manakala pembangunan klon sel imun yang menyasarkan neoepitope khusus untuk varian baharu hanya sederhana. Thomas Francis menamakan fenomena ini dosa antigenik asli (OAS) pada tahun 1960 (15). Kesan klinikal negatif fenomena ini terhadap jangkitan virus influenza telah ditunjukkan dengan mantap pada manusia dan pelbagai kajian imunisasi dan jangkitan haiwan eksperimen (16, 17). OAS dengan tahap kesan klinikal yang berubah-ubah ditemui untuk keluarga virus lain, termasuk virus denggi, HIV, CMV, dan virus syncytial pernafasan, serta untuk jangkitan bakteria (18–23).

Konsep dan kesan klinikal OAS telah diperdebatkan, dan pada masa ini, tafsiran yang berbeza tentang tanggapan OAS masih wujud (23, 24). Secara umum, apa yang membezakan OAS daripada kesan positif ingatan ingatan dan imuniti reaktif silang - dan apa yang mengilhamkan penggunaan perkataan "dosa," dalam hal itu - ialah OAS membawa kepada tindak balas imun yang kurang kuat berbanding dengan cabaran homolog atau pendedahan utama dan ini menghasilkan kelebihan daya saing untuk virus varian

Terdapat istilah lain dalam kesusasteraan untuk menerangkan ciri tindak balas ingatan yang dirangsang atas cabaran heterolog yang menekankan aspek berbeza mekanisme asas dan mempunyai konotasi yang lebih neutral atau lebih positif daripada OAS (24). Manakala OAS merujuk kepada kesan imunologi pendedahan utama (antigen asal), kesan cetakan, atau "cetakan imun," merujuk kepada rangsangan keutamaan sel imun reaktif silang daripada ingatan yang disebabkan oleh pendedahan berkaitan sebelumnya secara kolektif, yang mengakibatkan tindak balas imun yang semakin menyempit ke arah strain baru.

Tahap cetakan imun berbeza-beza berdasarkan susunan dan jenis pendedahan, iaitu, vaksinasi atau jangkitan ringan atau teruk, dan ketidaksamaan antigen antara strain yang berbeza (25–29). Istilah yang lebih neutral untuk menggambarkan tindak balas ingatan yang dirangsang terhadap ketegangan yang dihadapi lebih awal dalam kehidupan ialah "kekananan antigenik" (30, 31). Berbeza dengan OAS dan pencetakan, kekananan antigenik merujuk kepada kedua-dua positif (iaitu, perlindungan luas) dan sumbangan negatif pendedahan lepas kepada tindak balas imun terhadap pendedahan baru (pencetakan). Istilah yang memfokuskan pada sifat positif ingatan ingatan dan pengekalan imuniti yang luas terhadap strain sebelumnya ialah "back-boost," yang telah dicadangkan untuk menawarkan prospek vaksin preemptive untuk strain influenza yang akan datang (24, 32, 33).

OAS, kesan cetakan, dan kekananan antigen telah ditunjukkan untuk memodulasi perlindungan terhadap virus influenza dalam banyak kohort manusia bebas, termasuk kesannya untuk mengehadkan keberkesanan vaksin untuk pencegahan jangkitan (34-36). Walaupun terdapat perkaitan OAS dan kesan cetakan dengan pelbagai jangkitan virus, kohort kelahiran dan maklumat daripada data pengawasan menyeluruh mengenai peredaran bersama strain yang berbeza dari masa ke masa untuk menentukan kesan pencetakan strain individu jarang didapati (34, 37) . Oleh itu, bagi keluarga virus selain daripada influenza, kesan kesan pendedahan yang diandaikan berlaku lebih awal dalam kehidupan sering dirujuk sebagai OAS. Dalam kes SARS-CoV-2, banyak varian telah muncul yang mendorong ingatan mengingati imuniti sedia ada. Dalam Tinjauan ini, kami menumpukan pada mekanisme yang membawa kepada kemunculan varian virus dan kaitannya dengan OAS, mekanisme molekul di sebalik OAS dan kejadian imun yang berkaitan dan bukti OAS dalam konteks SARS-CoV-2 dan COVID-19.

Evolusi varian SARS-CoV-2.

Secara teorinya, kesan sampingan positif dan negatif ingatan ingatan boleh berlaku bersebelahan dalam mana-mana varian baharu yang muncul daripada patogen yang beredar. Namun begitu, kesan sampingan ingatan ingatan adalah penting untuk patogen virus tertentu yang daripadanya varian baharu boleh muncul dan merebak ke seluruh dunia, yang membawa kepada populasi imun yang besar. Mutasi yang memberikan kelebihan penghantaran intrinsik kepada varian yang muncul, termasuk mutasi yang membenarkan varian melepaskan imuniti kumpulan dengan menukar sifat antigennya, dipilih dan mungkin membenarkan penyebaran varian. Dalam konteks ini, OAS kebanyakannya telah dilaporkan untuk virus influenza, yang terdapat di seluruh dunia dan mesti melepaskan imuniti populasi dengan memutasi epitop yang paling terdedah kepada meneutralkan antibodi, menghasilkan penjanaan varian melarikan diri imun (32, 38–40).

Evolusi berterusan SARS-CoV-2 ditunjukkan oleh variasi jujukan yang besar bagi varian virus yang beredar dalam populasi manusia (41). Strain yang cepat menjadi dominan di kawasan tertentu dan menunjukkan perubahan dalam persembahan klinikal, virulensi dan/atau kebolehjangkitan ditetapkan sebagai varian kebimbangan (VOC) oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia, kerana ini mungkin memberi kesan kepada keberkesanan langkah kesihatan dan sosial awam atau tersedia. diagnostik, vaksin, atau terapeutik. VOC yang muncul tetapi kini hampir pupus termasuk Alpha (B1.1.7, pertama kali dikesan di United Kingdom), Beta (B1.351, pertama kali dikesan di Afrika Selatan) dan varian Gamma (P.1, pertama kali dikesan di Brazil) , yang mana varian Alpha menjadi dominan di Asia, Eropah dan Amerika Utara pada awal tahun 2021. Varian Delta (B.1.617.2, pertama kali dikesan di India) muncul pada pertengahan-2021 dan menggantikan Alpha dan secara global majoriti VOC lain sebelum penghujung tahun 2021. Pada penghujung tahun 2021, varian Omicron muncul (BA.1, pertama kali dikesan di Botswana dan Afrika Selatan, dan BA.2, pertama kali dikesan di Afrika Selatan) dan mengukuhkan penguasaan secara global. Keturunan Omicron (sub) baharu, seperti BA.4 dan BA.5, baru-baru ini muncul dan menggantikan BA.1 dan BA.2.

VOC baru-baru ini merebak dalam populasi yang semakin pra-imun kepada SARS-CoV-2 akibat daripada vaksinasi atau jangkitan dengan strain sebelumnya. Sebilangan besar perbezaan kecil antara varian mempunyai kesan terhad ke atas keberkesanan imuniti sedia ada dalam populasi. Keturunan Omicron, bagaimanapun, membawa beban mutasi tinggi yang tidak dijangka berbanding dengan varian Alpha dan Delta yang dominan sebelum ini dan sebahagian besarnya melarikan diri daripada imuniti sedia ada (42, 43). Varian Omicron mungkin pada mulanya berkembang dalam populasi yang tidak diliputi oleh program pengawasan-2 SARS-CoV atau dalam individu lemah imun yang dijangkiti secara berterusan. Pada dasarnya, varian mungkin juga berasal daripada pengenalan semula kepada manusia daripada perumah haiwan, peristiwa penggabungan semula dengan strain virus heterolog, atau gabungan faktor-faktor ini, tetapi asal-usul VOC yang beredar tidak dikenal pasti (44-46).

Selain mutasi yang mengubah ciri intrinsik virus, pandangan terperinci tentang perubahan genetik yang mengakibatkan pelarian imun yang ketara adalah penting untuk memahami varian mana yang mungkin ditubuhkan seterusnya. Ini menekankan keperluan untuk pemantauan berterusan evolusi antigenik-2 SARS-CoV dan ujian keberkesanan vaksin untuk SARS-CoV-2 (41, 45).

Penentu molekul evolusi antigenik coronavirus

Mutasi melarikan diri imun adalah yang membawa kepada pengubahsuaian dalam sifat antigen patogen untuk mengelakkan imuniti sedia ada. Penyesuaian berterusan virus dalam sifat antigennya dikenali sebagai evolusi antigen. Sehingga kini, evolusi antigen SARS-CoV-2 diterangkan terutamanya untuk S, kerana ini adalah sasaran utama vaksin COVID-19 dan sasaran imunodominan semasa jangkitan SARS-CoV-2.

Walaupun ia berbeza secara antigen, terdapat persamaan yang ketara antara evolusi antigenik S coronavirus manusia (HCoVs) dan hemagglutinin (HA) virus influenza. Kedua-dua S dan HA diperlukan untuk mengikat dan bercantum dengan sel sasaran dan merupakan sasaran dominan untuk meneutralkan antibodi (47-50). S menonjol daripada membran virus dalam bentuk trimerik dan terdiri daripada domain membran-proksimal S2, yang mengandungi radas gabungan, dan domain luar S1, yang mengandungi RBD. Homologi antara S varian SARS-CoV-2 adalah lebih tinggi dalam S2 berbanding dengan S1, yang merupakan pembolehubah paling banyak dalam RBD dan NTD (40). Influenza HA juga merupakan glikoprotein permukaan trimerik dan mempunyai domain tangkai yang sangat terpelihara berbanding dengan domain kepala yang lebih berubah-ubah yang mengandungi tapak pengikat reseptor (HA-RBS) (Rajah 1A). Kedua-dua S dan HA adalah sangat imunogenik, dan epitop antibodi ditakrifkan meliputi keseluruhan strukturnya. Minoriti antibodi mengikat S-RBD atau HA-RBS, yang mengandungi sasaran untuk antibodi peneutral yang paling kuat. Walau bagaimanapun, beberapa antibodi peneutralan juga telah diterangkan menyasarkan tangkai S2 atau HA yang dipelihara (51-53) (Rajah 1B). Persamaan dalam evolusi antigen antara virus influenza HA dan coronavirus S mencadangkan bahawa bagi kedua-dua keluarga virus, berbeza dengan jangkitan semula dengan strain yang sama, jangkitan dengan strain heterolog atau varian hanyut antigenik mungkin lebih suka meningkatkan klon antibodi yang tidak meneutralkan, yang menjadikan sistem imun individu yang dijangkiti berisiko untuk OAS (Rajah 1, C dan D).

Walaupun kepentingan mutasi VOC SARS-CoV-2 individu dalam evolusi antigen S sebahagian besarnya masih belum ditentukan (40), penggantian asid amino utama yang mendorong pelarian imun telah dikenal pasti untuk satu virus berkaitan, alphacoronavirus HCoV{{ 3}}E, dan virus influenza. Mutasi tandatangan yang ditakrifkan untuk varian drift virus ini biasanya terletak di dalam atau berhampiran S-RBD dan HA-RBS, masing-masing (39, 54, 55). Meneutralkan antibodi terhadap tapak ini adalah paling berkesan dengan menyekat secara langsung interaksi reseptor kritikal. Walau bagaimanapun, mutasi tertentu boleh berlaku di sekitar tapak ini tanpa kesan buruk terhadap kecergasan virus (39, 54, 56). Pengumpulan mutasi yang jelas dalam RBD dan NTD dalam VOC menunjukkan bahawa untuk SARS-CoV-2, evolusi antigenik S mungkin sama didorong oleh pelarian daripada peneutralan antibodi (40, 54). Walau bagaimanapun, mutasi tandatangan VOC tambahan terletak di tempat lain dalam S dalam genom virus dan mungkin mencerminkan penyesuaian di luar pelepasan imun, seperti kecergasan virus yang lebih baik atau pertalian yang diubah untuk reseptor ACE2 (57). Sesetengah mungkin mencerminkan mutasi pampasan yang secara tidak langsung dikaitkan dengan pelarian imun (40). Mutasi tambahan di tapak yang disasarkan oleh antibodi dengan fungsi pengantara Fc, seperti sitotoksisiti yang bergantung kepada pelengkap, juga telah dicirikan. Walau bagaimanapun, mutasi ini biasanya tidak dipilih pada peringkat populasi dan oleh itu dianggap kurang berpengaruh terhadap evolusi antigen (58, 59). Sebahagian kecil daripada sel T khusus Wuhan-Hu-1 telah mengurangkan kereaktifan terhadap Omicron, disebabkan oleh epitop bermutasi dalam S1 (60). Walau bagaimanapun, perbezaan ini tidak diperhatikan apabila kereaktifan sel T yang menyasarkan keseluruhan S dianalisis (61-63).

Bersama-sama, bukti ini menyokong bahawa evolusi antigen SARS-CoV-2 S didorong kuat oleh peneutralan antibodi dan menyerupai HCoV-229ES dan influenza HA. Walau bagaimanapun, perbezaan utama ialah SARS-CoV-2 dan HCoV-229E masing-masing mengikat reseptor protein ACE2 dan aminopeptidase N manusia, manakala virus influenza mengikat reseptor glycan (64, 65). Ini mungkin memberi kesan yang berbeza kepada kebebasan dan kelajuan evolusi kedua-dua keluarga virus (54, 66, 67). Jenis perubahan yang mungkin digabungkan dalam varian SARS-CoV-2 berhampiran RBD dan NTD telah dikaji, tetapi kadar perubahan itu mungkin berlaku dan boleh merebak dalam populasi manusia masih tidak diketahui (66).

Kartografi antigen untuk menggambarkan evolusi antigen virus SARS-CoV-2

Oleh kerana kesan dominan peneutralan antibodi terhadap evolusi antigenik coronavirus dan virus influenza, tahap peneutralan silang antibodi serum telah digunakan untuk mentakrifkan varian hanyut antigenik (68–70). Titer peneutralan silang sedemikian boleh digunakan untuk mengira "jarak antigen" antara varian virus berbeza dan antisera yang dibangkitkan terhadapnya, yang digambarkan dalam "peta antigenik" (70) (Rajah 2A). Apabila disokong dengan data jujukan genom virus, peta antigen telah menghasilkan pandangan baharu yang penting ke dalam penentu molekul perubahan antigen. Walaupun data antigen lebih baik dijana dengan sera manusia, penggunaan sera daripada jangkitan haiwan terkawal telah menawarkan alat yang berkuasa untuk memantau perubahan evolusi beberapa virus dalam peta antigen. Selain itu, pelbagai ujian antibodi boleh digunakan untuk kartografi ini.

Untuk pelbagai virus influenza, peta antigen yang terperinci dan teguh telah dihasilkan menggunakan titer perencatan hemagglutinin (HI) serum sebagai pengganti untuk ujian peneutralan virus (70). Untuk coronavirus, ujian peneutralan pengurangan plak telah digunakan untuk menentukan perkaitan antigen bagi varian yang berbeza (68, 69).\

Influenza A/H3N2 dan HCoV-229E ditunjukkan untuk berkembang di sepanjang laluan di mana varian baharu berulang kali menggantikan pendahulu (54, 70). Keturunan virus influenza B telah berpecah kepada dua cabang evolusi yang berbeza pada asalnya berdasarkan strain seperti B/Victoria dan B/Yamagata (71). Untuk virus influenza, varian baharu muncul kira-kira setiap 3 hingga 5 tahun (38, 70).

Pada masa ini, berbilang varian SARS-CoV-2 beredar bersama, dan tidak jelas yang mana akan pupus, terus wujud bersama atau berkembang menjadi varian baharu. Peta antigenik SARSCoV-2 VOC menunjukkan bahawa terdapat jarak antigen yang besar antara VOC (68, 69, 72). Varian yang mendahului VOC semasa (Delta, Omicron BA.1 dan BA.2) secara antigen lebih serupa dengan strain Wuhan-Hu-1 asal, kecuali varian Zeta (69). Varian Omicron kini merupakan keturunan paling jauh dari Wuhan-Hu-1 (55, 69). Secara menariknya, varian Delta mempunyai kedudukan antigen yang bertentangan dengan varian Omicron daripada strain asal, yang mungkin merumitkan pembangunan vaksin. Untuk peta antigen virus influenza, penurunan khusus dalam titer HI pada landskap antibodi dikaitkan dengan kegagalan atau ketidakberkesanan vaksin (73). Mencari perkaitan sedemikian untuk VOC{18}} SARS-CoV akan menjadi penting dalam pembangunan vaksin SARS-CoV-2 generasi kedua. Terutama, kerana kita tidak mempunyai pemahaman penuh tentang apa yang memberikan perlindungan imun dan apakah sekatan evolusi S, mungkin terdapat tapak antigen yang terdedah yang boleh disasarkan oleh vaksin universal (74, 75).

Potensi peneutralan silang — yang boleh disimpulkan daripada kartografi antigenik — mempunyai kesan yang kuat ke atas tahap perlindungan imun individu dan perkembangan tindak balas imun terhadap jangkitan dan vaksinasi berturut-turut dengan strain virus berkaitan antigen. Repertoir antibodi tandatangan yang disebabkan oleh jangkitan dan sejarah vaksinasi individu telah dipanggil landskap antibodi (32) (Rajah 2B). Landskap antibodi dipengaruhi oleh susunan dan jenis pendedahan, cth, vaksinasi atau jangkitan, dan keterukan penyakit, dan tertakluk kepada perubahan apabila vaksinasi atau jangkitan dengan strain berkaitan antigen baharu (32, 76). Oleh itu, landskap antibodi seseorang individu pada masa pendedahan mempunyai kesan mendalam terhadap tahap perlindungan imun dan jenis tindak balas imun yang ditimbulkan apabila dijangkiti virus varian baharu. Ini termasuk kesan yang berpotensi pada OAS, pencetakan, kekananan antigenik, dan rangsangan belakang (Rajah 2B).

Mekanisme imunologi dosa antigen asal

Selepas jangkitan sekunder dengan ketegangan heterolog, tahap perkaitan antigen dalam jujukan asid amino, pengesahan antigen, dan komposisi glycan mentakrifkan magnitud, kefungsian dan keluasan tindak balas ingatan yang dipanggil semula dan, berpotensi, OAS. Bagi kedua-dua sel T dan sel B, OAS dipengaruhi oleh (a) kinetik, iaitu, kelajuan dan magnitud memori berbanding tindak balas sel B dan T naif; (b) pertalian dan kefungsian tindak balas imun; dan (c) keluasan imunologi tindak balas pada masa pendedahan.

Untuk sel T CD8 tambah, ingatan ingatan dan tindak balas de novo tertunda mungkin berlaku kerana memori manusia CD8 tambah sel T mempunyai kecenderungan sinaps imunologi yang lebih tinggi daripada populasi CD8 tambah naif (13). Ini memberikan memori CD8 tambah sel T kelebihan daya saing berbanding CD8 tambah sel T naif. Terutama, perbezaan antara memori dan fenotip naif ini tidak diperhatikan sama ada dalam CD4 manusia ditambah sel T mahupun dalam sel T murine. Walau bagaimanapun, dalam kajian imunisasi dan jangkitan HIV dan CMV eksperimen pada tikus, pengaktifan sel T CD8 ditambah dengan epitope varian menjejaskan fungsinya, mengakibatkan pengurangan pengaktifan, percambahan, dan pengeluaran sitokin dan pelepasan virus tertunda (19, 77). Pada manusia, jangkitan virus denggi berulang dengan strain heterologus boleh membawa kepada pengaktifan sel T CD8 ditambah dengan pertalian yang lebih rendah untuk strain semasa berbanding sebelum menjangkiti dan kepada tindak balas klon yang kurang pelbagai (78, 79). Kesan ini dikaitkan dengan alel kelas I HLA tertentu, yang mungkin sebahagiannya menjelaskan kecenderungan genetik untuk penyakit denggi yang teruk dan OAS (79).

Dalam kes sel T CD4 ditambah, tiada bukti yang menyokong implikasi fungsi langsung pencetakan. Walau bagaimanapun, magnitud tindak balas sel CD4 ditambah T yang baru diinduksi merosot selepas cabaran heterolog berulang (80-82). Ini mungkin dijelaskan oleh pengambilan selektif memori CD4 ditambah sel T, yang mengakibatkan pengurangan CD4 imunologi ditambah keluasan sel T (81, 82). Repertoir sel CD4 ditambah T yang dikurangkan ini kemudiannya boleh memacu tahap pencetakan antibodi dengan mengehadkan fungsi pembantu T kepada sel B di pusat germinal (GC). Pada masa ini, terdapat bukti terhad pelepasan epitope sel CD4 plus atau CD8 plus T untuk varian SARS-CoV-2 (61–63). Walau bagaimanapun, masih perlu ditentukan sama ada imuniti sel T CD4 tambah dan CD8 tambah khusus untuk HCoV dan CoV yang sangat patogenik, seperti betacoronavirus SARS-CoV dan coronavirus sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV), mendorong kesan kesan pada SARS-CoV. -2 imuniti atau sebaliknya.

Sel B memori juga mempunyai kelebihan proliferatif intrinsik berbanding sel B naif mereka (12). Akibatnya, plasmablas yang membiak yang dihasilkan atas imunisasi flavivirus heterolog lebih suka menyasarkan jangkitan flavivirus sebelum ini dalam model haiwan dan jangkitan flavivirus semula jadi pada manusia (83-85). Jangkitan heterosubtip juga boleh meningkatkan antibodi yang mengikat antigen penggalak secara tidak cekap melalui pelbagai interaksi pertalian rendah dengan reseptor sel B permukaan yang dinyatakan pada ketumpatan tinggi pada sel B memori. Akibatnya, antibodi larut yang dihasilkan mungkin tidak mengikat antigen sasaran dengan ketara (86, 87). Sebagai alternatif, antibodi sedia ada yang mengikat epitop terpelihara menutup neoepitope dan dengan itu menghalang pembentukan tindak balas sel B de novo (88, 89).

Berbeza dengan sel T, sel B memori boleh membentuk kekhususannya melalui tindak balas GC sekunder untuk pematangan pertalian selanjutnya dengan bantuan sel T penolong folikel (sel Tfh). Apabila jarak antigenik antara penyebuan dan varian penggalak adalah terhad, sel B memori boleh dilatih pertalian untuk turut menyasarkan ketegangan baharu (29, 90). Walau bagaimanapun, bilangan sel Tfh berkurangan dengan ketara dalam pesakit COVID-19 yang teruk (91). Akibatnya, tindak balas GC terjejas, yang menghalang kematangan pertalian kedua-dua klon sel B sedia ada dan baharu terhadap SARS-CoV-2. Sebaliknya, pesakit COVID-19 yang teruk memasang tindak balas sel B memori yang tinggi dan tindak balas sel B ekstrafolikular yang kuat yang terdiri daripada klon dengan reseptor sel B yang hampir dengan garis germa, menunjukkan kematangan pertalian yang sedikit (92).

Dosa antigenik asal dalam imuniti-2 SARS-CoV dan vaksin-19 COVID

Kesan imuniti terikan SARS-CoV-2 asal yang disebabkan oleh vaksinasi atau jangkitan pada perlindungan terhadap VOC baharu sedang diperdebatkan. Walaupun VOC terdahulu (Beta, Gamma, dan Delta) membawa mutasi tandatangan yang berkaitan dengan pelepasan imun daripada meneutralkan antibodi, sera pemulihan dan pasca vaksinasi dengan titer tinggi masih meneutralkan varian (68, 93). Walau bagaimanapun, walaupun banyak vaksin menawarkan tindak balas khusus S yang lebih luas terhadap varian berbanding jangkitan dengan SARS-CoV yang asal-2, vaksin ini mendorong peneutralan silang terhad terhadap VOC yang paling jauh antigenik, seperti varian Omicron (55, 62 ). Individu yang menerima tiga dos vaksin mempunyai 10- hingga 20-kali ganda lebih tinggi meneutralkan titer terhadap varian Omicron jauh berbanding individu yang menerima dua dos (55, 94). Selain itu, rangsangan vaksin mRNA ketiga mendorong keluasan dan potensi peneutralan tindak balas memori sel B yang lebih tinggi, dengan peningkatan bilangan klon yang menyasarkan epitop RBD yang sangat terpelihara berbanding dengan penerima dua dos (95). Namun begitu, ramai individu yang diberi vaksin masih terdedah kepada jangkitan dan mendapat COVID{17}} selepas jangkitan Omicron (96) (Rajah 3A).

Jangka hayat perlindungan terhadap VOC dengan rangsangan homolog semata-mata mungkin terhad kerana evolusi antigenik SARS-CoV yang berpotensi berterusan-2 dan imuniti yang semakin berkurangan. Akibatnya, titer antibodi yang mencukupi untuk meneutralkan silang VOC masa hadapan hanya boleh dicapai untuk tempoh yang singkat selepas vaksinasi atau rangsangan dengan antigen S asli. Kebimbangan lain ialah peningkatan homolog bagi tindak balas spesifik S asal melalui vaksinasi berulang atau jangkitan Wuhan-Hu-1 boleh menyebabkan pencetakan strain asal dan oleh itu mengakibatkan jenis tindak balas OAS apabila dicabar dengan VOC (Rajah 3, B , dan C). Malah, individu yang divaksinasi yang dijangkiti dengan varian Alpha atau Delta mempunyai tindak balas yang agak menurun kepada epitop khusus varian berbanding dengan individu yang tidak divaksinasi, yang menunjukkan OAS (97). Walau bagaimanapun, imuniti hibrid yang disebabkan oleh gabungan vaksinasi dan jangkitan meningkatkan titer keseluruhan dengan kapasiti untuk mengikat dan meneutralkan VOC, termasuk Omicron, berbanding dengan imunisasi dua dos dan tiga dos (98-103). Oleh itu, berpotensi, jangkitan terobosan, yang umumnya ringan, mungkin menawarkan perlindungan yang mencukupi terhadap varian semasa dan akan datang (102–104). Walau bagaimanapun, bergantung pada perlindungan ini akan menghadapi risiko simptom COVID{15}} yang berpanjangan dan akan menimbulkan risiko kepada kumpulan yang terdedah seperti warga emas atau orang yang lemah daya tahan dan orang yang mempunyai penyakit asas. Selain itu, lebih banyak ciri pencetakan imun baru-baru ini telah dikenal pasti dalam individu imun hibrid yang telah dijangkiti strain Wuhan-1 sebelum vaksinasi, di mana peningkatan titer antibodi reaktif silang VOC dan sel T oleh jangkitan Omicron telah dibatalkan , fenomena yang dipanggil redaman imun hibrid (60). Kajian ini mengesahkan bahawa gabungan pendedahan kepada VOC mungkin tidak selalu menghasilkan landskap antibodi dan potensi perlindungan yang sama.

Strategi vaksinasi heterolog menggunakan vaksin khusus VOC diuji dalam kajian kohort kecil dan model haiwan untuk keberkesanan dan keselamatannya. Individu yang telah divaksin dua kali dengan mRNA-1273 (S asli) telah dirangsang dengan vaksin homolog atau mRNA vaksin mRNA varian Beta-1273.351 atau campuran daripadanya. Walaupun keputusan awal menunjukkan bahawa vaksin adalah selamat dan titer peneutralan keseluruhan telah meningkat untuk semua peserta kajian, peneutralan varian Beta tidak begitu baik apabila diberikan rangsangan varian (105). Selain itu, dalam model kera, vaksinasi dengan Ad26.COV2.S (S asli) diikuti dengan rangsangan heterolog dengan Ad26.COV2.S.351 (varian Beta) tidak menghasilkan titer peneutralan yang meningkat dengan ketara untuk varian Beta dan Omicron, berbanding dengan rangsangan homolog. Selain itu, titer pengikat S yang tidak meneutralkan lebih disukai daripada titer antibodi yang meneutralkan dan mengikat RBD (106). Berkemungkinan, rangsangan heterolog kedua akan meningkatkan titer ke arah varian, kerana titer selepas vaksinasi primer biasanya sederhana. Walau bagaimanapun, pemerhatian ini sangat menyokong pencetakan antibodi tidak meneutralkan yang disebabkan oleh vaksin asal dan menunjukkan OAS.

Walaupun rangsangan homolog dan heterolog dengan vaksin lonjakan SARSCoV-2 dan imuniti hibrid menghasilkan peningkatan titer peneutralan terhadap VOC, adalah penting untuk memantau sejauh mana imuniti boleh dibentuk untuk menyasarkan neoepitope dalam VOC. Disebabkan tindak balas GC yang meluas yang mendorong hipermutasi somatik dan pusing ganti sel B memori, antibodi peneutralan reaktif secara amnya dipilih dan dikekalkan dalam repertoir yang berpotensi melindungi daripada VOC (75). Terutamanya, telah dilaporkan bahawa titer antibodi serum pra-rangsangan terhadap S asal berkorelasi songsang dengan kereaktifan antibodi VOC selepas rangsangan (107). Ini menunjukkan bahawa titer antibodi yang tinggi terhadap terikan asal mengakibatkan pengurangan imunogenisiti protein varian, yang berpotensi oleh penutupan epitop atau perangkap antigen (32, 108). Ini akan meningkatkan kesan cetakan kerana tindak balas imun yang berkurangan terhadap VOC yang baru muncul. Oleh itu, penjanaan berkesan antibodi peneutralan VOC yang teguh dengan vaksin heterolog hanya boleh dicapai apabila titer antibodi serum spesifik S asal sedia ada semakin berkurangan. Kebanyakan penyelidikan yang menilai potensi peneutralan VOC bagi individu yang mempunyai imuniti hibrid, seperti yang dijangkiti varian Omicron selepas vaksinasi, dilakukan lebih awal selepas jangkitan apabila tindak balas GC, pengembangan klon plasmablas dan pematangan antibodi masih berterusan. Keputusan ini tidak mungkin mencerminkan tindak balas sel serum atau memori B pada pemulihan imun, yang ditunjukkan mengambil masa sehingga sekurang-kurangnya 6 bulan dan berpotensi lebih lama (74, 75, 109). Selain itu, walaupun terdapat pemerhatian bahawa vaksin homolog atau heterolog{14}} rejim rangsangan utama secara amnya mendorong tindak balas GC yang berpanjangan dan magnitud peneutralan titer yang lebih tinggi terhadap strain yang sama atau heterolog, keluasan tindak balas antibodi adalah terhad berbanding dengan jangkitan semula jadi , yang juga akan memberi kesan kesan cetakan dan pilihan masa depan untuk vaksin baharu (110). Kajian dengan susulan yang lebih lama diperlukan untuk menentukan kesan jangka panjang imuniti hibrid terhadap perlindungan terhadap VOC.

Dosa antigenik asal dalam imuniti kepada coronavirus manusia yang lain

Antibodi serum sedia ada dan sel B dan T yang boleh mengecam SARS-CoV-2 telah dikesan pada individu yang naif dan tidak divaksinasi. Tindak balas ini kemungkinan besar dibentuk oleh jangkitan terdahulu dengan coronavirus manusia bermusim (HCoV) yang meluas yang menyebabkan simptom selsema biasa, termasuk alpha coronavirus HCoV229E dan HCoV-NL63, dan betacoronavirus HCoV-OC43 dan HCoV-HKU1 (111, 112). Peratusan yang sangat kecil daripada SARS-CoV-2– populasi naif adalah praimun kepada betacoronaviruses (hpCoV) yang sangat patogenik SARS-CoV, yang menyebabkan wabak sekitar tahun 2003, dan MERS-CoV, yang ditemui pada tahun 2012 dan masih menyebabkan jangkitan zoonosis di Timur Tengah dan Afrika Utara (113, 114). HCoV dan hpCoV ini berkongsi pelbagai peringkat jujukan dan homologi struktur dengan SARS-CoV-2 (115) yang sebahagian besarnya berkorelasi dengan tahap kereaktifan silang dalam imuniti sel B dan T.

Walaupun seroprevalens HCoV bermusim yang tinggi, terdapat kerentanan tinggi kepada jangkitan SARS-CoV-2 dalam individu yang tidak divaksinasi, menunjukkan bahawa imuniti HCoV bermusim menawarkan perlindungan silang yang terhad (116). Namun begitu, perkembangan tindak balas imun terhadap SARS-CoV-2 dipengaruhi oleh imuniti HCoV yang sedia ada dan, dalam peratusan yang sangat kecil daripada populasi, imuniti hpCoV. Selain pembangunan tindak balas khusus jenis baharu selepas jangkitan SARS-CoV-2, antibodi HCoV yang sedia ada dirangsang (87, 93, 117, 118). Khususnya, titer IgG khusus HCoV-OC43 S2 dirangsang dalam serum, tetapi antibodi ini tidak dikaitkan dengan perlindungan terhadap SARS-CoV-2 atau peneutralan mahupun dengan peneutralan HCoV-OC43 (87, 93, 117). Pengaktifan dan percambahan sel B khusus HCoV-OC43 S2 sedia ada mengakibatkan penghasilan antibodi dengan kereaktifan silang terhad yang boleh dikesan kepada trimer SARS-CoV-2 S (87). Kesan rangsangan khusus HCoV ini juga dilihat semasa pemberian vaksin mRNA COVID{31}}, walaupun tidak begitu ketara seperti jangkitan semula jadi (119). Rangsangan ini paling ketara pada pesakit yang menghidap COVID yang teruk-19 (87, 93, 117, 118). Selain itu, kajian dalam kes COVID{38}} yang teruk dan maut menunjukkan tanda-tanda kesan imun dan kemerosotan tindak balas khusus jenis de novo SARS-CoV-2 (93, 117). Perkaitan negatif imuniti khusus HCoV bermusim dengan keterukan COVID{45}} ini menunjukkan ciri OAS.

Oleh itu, magnitud dan keluasan SARS-CoV-2–tindak balas imun khusus selepas jangkitan primer sangat dipengaruhi oleh jangkitan HCoV dan hpCoV sebelumnya — perjalanan dan tahap yang berbeza bagi setiap orang — dan COVID-19 status vaksinasi, yang agak homogen kerana vaksin coronavirus semasa adalah berdasarkan S yang sama. Bagaimana jarak antigen antara HCoV dan hpCoV berkaitan dengan SARS-CoV-2 VOC pada masa ini tidak diketahui, kerana peta antigenik virus ini belum diketahui dihasilkan. Kajian susulan tentang potensi kesan cetakan dan kesan klinikal vaksin SARS-CoV-2 terhadap imuniti HCoV pada kanak-kanak mungkin menarik.

Ucapan penutup dan arahan masa hadapan untuk vaksinasi-2 SARS-CoV

Vaksin semasa kurang mujarab terhadap varian SARSCoV-2 yang beredar baru-baru ini yang muncul dalam populasi separa kebal dan berbeza secara antigen daripada strain SARS-CoV-2 WuhanHu-1 awal (61, 120). Jika potensi vaksin bertambah buruk, keperluan mungkin timbul untuk strategi vaksinasi alternatif, seperti kemas kini vaksin berkala, serupa dengan strategi kemas kini vaksin untuk influenza, atau pembangunan vaksin generasi kedua yang lebih berkesan secara meluas. Dengan potensi kemunculan berterusan varian antigen drift SARS-CoV-2 yang terlepas daripada imuniti yang ditimbulkan oleh vaksinasi dan jangkitan, kaedah untuk mengatasi atau mengehadkan kemungkinan kesan negatif OAS harus dipertimbangkan dalam strategi vaksinasi baharu.

Penyelidikan tentang cara mengatasi OAS telah dilakukan dalam konteks influenza. Pertama, gabungan pentadbiran vaksin heterolog yang dikemas kini dengan adjuvan pengaktifan sel dendritik tertentu, seperti toksin Bordetella pertussis atau nanoemulsi minyak dalam air berasaskan squalene, ditunjukkan untuk memecahkan kesan OAS dalam model haiwan (121). Platform vaksin COVID-19 mRNA dan vektor virus semasa masih perlu dibandingkan dalam potensinya untuk mengaktifkan sel dendritik dan kesannya terhadap individu yang mempunyai imuniti tercetak.

Kedua, rejim rangsangan perdana selang panjang dengan 6 hingga 12 bulan antara imunisasi meningkatkan keberkesanan vaksin dalam kajian vaksin untuk strain influenza H5 dan boleh mengurangkan kesan OAS (90, 108). Perangkap antigen dan sekatan dalam kapasiti GC dalam imunisasi rangsangan awal mungkin menghalang tindak balas antibodi kepada antigen baru (122). Kajian kohort masa hadapan untuk vaksin COVID-19 harus menilai perbezaan antara pemberian vaksin COVID{10}} homolog atau heterolog dalam jarak masa untuk meningkatkan magnitud, keluasan dan kefungsian tindak balas imun adaptif (97).

Ketiga, imunisasi serentak dengan pelbagai antigen varian boleh menghalang kesan OAS dalam sel T dan sel B, mengelakkan gangguan negatif antara antigen (77). Ini menyokong kepentingan pengesanan berterusan corak evolusi SARS-CoV-2, cth, menggunakan kartografi antigen, untuk mereka bentuk vaksin yang merangkumi semua varian yang beredar sebagai imunogen dengan bahan pembantu (121). Imunisasi serentak strain yang beredar telah dicadangkan sebagai penyelesaian untuk perlindungan sejagat terhadap virus influenza apabila digunakan pada zaman kanak-kanak (123). SARS-CoV-2–populasi naif atau individu yang mempunyai imuniti yang sangat berkurangan mungkin juga mendapat manfaat daripada imunisasi serentak dengan antigen SARS-CoV-2 VOC yang beredar. Kajian awal tentang vaksin mRNA COVID-19 bivalen (gabungan Wuhan-1 dan Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) telah mengumpul data yang menjanjikan seperti peningkatan keluasan antibodi peneutralan dan penurunan keradangan paru-paru apabila dicabar berbanding dengan pemberian penggalak mRNA{14}} homolog (124).

Keempat, penyingkiran domain terpelihara daripada imunogen boleh membantu mengatasi OAS dalam individu yang dicetak. Dalam model kera praimun S penuh asal, haiwan telah diimunisasi dengan varian Beta tambahan RBD atau RBD asal. Di sini, jika tiada S1 atau S2, tindak balas peneutralan Beta telah dirangsang dengan berkesan menggunakan Beta-RBD. Selepas pemindahan anak angkat pada tikus, sera imun yang dipertingkatkan Beta-RBD memberikan perlindungan yang lebih luas terhadap penyakit yang teruk apabila jangkitan cabaran jenis liar atau Beta (125).

Kelima, berbeza dengan pendekatan yang disasarkan varian, vaksin reaktif secara meluas atau malah universal juga sedang disiasat. Antibodi pelindung silang secara meluas dan reseptor sel B khusus untuk domain kepala HA dan tangkai HA telah dikenal pasti pada manusia dan dianggap sebagai sasaran untuk vaksin universal virus influenza (126, 127). Sasaran setanding SARS-CoV yang reaktif secara meluas-2–antibodi meneutralkan dalam RBD, NTD dan S2 telah dikenal pasti (74, 75). Berkemungkinan, reka bentuk vaksin COVID-19 masa hadapan boleh berdasarkan pada menutup atau mengalih keluar domain SARS-CoV-2 S1 yang boleh ubah dan bergantung pada tapak yang lebih terpelihara ini, menawarkan potensi kesan positif daripada rangsangan belakang. Sebagai alternatif, vaksin yang mendorong imuniti sel T yang luas dengan penambahan peptida yang mewakili epitop sel T CD4 plus dan CD8 plus yang dipelihara daripada S2 dan protein virus lain mungkin menawarkan perlindungan luas daripada VOC-2 SARS-CoV (128) . Walau bagaimanapun, potensi gangguan vaksin SARS-CoV-2 dengan imuniti HCoV perlu disiasat dengan teliti sebelum pentadbirannya. Begitu juga, potensi kesan imuniti SARS-CoV-2 terhadap peredaran dan evolusi HCoV lain harus dipantau. Kajian untuk menjelaskan strategi sebelum ini yang manakah paling berkesan dalam konteks imuniti-2 SARS-CoV masih perlu dilakukan.

Ketersediaan biobank yang luas dan data pengawasan SARS-CoV-2 mungkin membolehkan kami mencirikan, dan berpotensi meramalkan, keseimbangan antara tindak balas perlindungan silang dan jenis OAS pada peringkat populasi. Platform vaksin yang mudah disesuaikan, seperti vaksin mRNA semasa, menawarkan peluang unik untuk menyiasat gabungan imunisasi (seterusnya) untuk mengoptimumkan kesan cetakan minimum dan keberkesanan maksimum terhadap varian SARS-CoV-2 dan keluarga virus lain dengan sifat antigenik yang kompleks. Penyiasatan mengenai penyebuan heterolog dan meningkatkan pendedahan dengan pengetahuan semasa tentang vaksinasi-19 COVID boleh menjadikan OAS sebagai kesan rangsangan belakang yang positif.

Ucapan terima kasih

Penulis mengiktiraf sokongan kewangan daripada program penyelidikan dan inovasi Horizon 2020 Kesatuan Eropah di bawah perjanjian geran no. 874735 (VEO) dan no. 101003589 (PULIH).

Rujukan

1. Zhu N, et al. Novel coronavirus daripada pesakit dengan radang paru-paru di China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, et al. Ciri klinikal pesakit yang dijangkiti novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D, et al. Ciri-ciri klinikal 138 pesakit dimasukkan ke hospital dengan novel 2019 pneumonia yang dijangkiti Coronavirus di Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. Ciri epidemiologi dan klinikal 99 kes pneumonia coronavirus novel 2019 di Wuhan, China: kajian deskriptif. Lancet. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, et al. Faktor risiko yang dikaitkan dengan sindrom gangguan pernafasan akut dan kematian pesakit dengan penyakit coronavirus 2019 radang paru-paru di Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, et al. Tempoh keberkesanan vaksin terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan penyakit-19: hasil semakan sistematik dan meta-regresi. Lancet. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Ciri membezakan vaksin COVID-19 semasa: diketahui dan tidak diketahui tentang pembentangan antigen dan cara tindakan. Vaksin NPJ. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Antibodi peneutral SARS-CoV-2 yang kuat yang ditujukan terhadap domain terminal N lonjakan menyasarkan tapak super tunggal. Mikrob Hos Sel. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L, et al. Memetakan tapak peneutralan dan imunodominan pada domain pengikat reseptor SARS-CoV-2 Spike oleh serologi resolusi tinggi berpandukan struktur. sel. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. Meneutralkan tahap antibodi sangat meramalkan perlindungan imun daripada jangkitan SARS-CoV-2 yang bergejala. Nat Med.

11. Moss P. Tindak balas imun sel T terhadap SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Perbezaan intrinsik dalam percambahan sel B manusia naif dan ingatan sebagai mekanisme untuk meningkatkan tindak balas imun sekunder. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, et al. Kemajuan: kecenderungan sinaps memori manusia sel CD8 T memberikan kelebihan daya saing berbanding rakan sejawat yang naif. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, et al. Kepentingan epidemiologi dan imunologi taburan umur antibodi kepada varian antigen virus influenza. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. Mengenai doktrin dosa antigenik asal. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Penyingkiran dosa antigenik asal. I. Bukti pada manusia. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Penyisihan tentang dosa antigen asal. II. Bukti pada makhluk yang lebih rendah. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. Analisis mendalam tentang dosa antigen asal dalam jangkitan virus denggi. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Dosa antigen asal menjejaskan tindak balas limfosit T sitotoksik kepada virus yang mengandungi epitop varian. alam semula jadi. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Dosa antigenik asal dan vaksin virus syncytial pernafasan. Vaksin (Basel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com