Kekebalan dalam Aterosklerosis: Memfokuskan Pada Sel T Dan B Bahagian 1
May 16, 2023
Abstrak:
Aterosklerosis adalah punca utama perkembangan penyakit kardiovaskular, yang seterusnya, merupakan salah satu punca utama kematian di seluruh dunia. Dari sudut pandangan patogenesis, aterosklerosis adalah penyakit yang sangat kompleks. Pelbagai proses yang besar, seperti pelanggaran mitophagy, tekanan oksidatif, kerosakan pada endothelium, dan lain-lain, terlibat dalam atherogenesis; bagaimanapun, komponen utama atherogenesis dianggap sebagai keradangan dan perubahan metabolisme lipid.
Dalam ulasan ini, kami ingin menumpukan pada keradangan, dan lebih khusus pada elemen selular imuniti adaptif, sel T dan B. Adalah diketahui bahawa pelbagai sel T secara meluas diwakili secara langsung dalam plak aterosklerotik, manakala sel B boleh didapati, sebagai contoh, dalam lapisan adventitia. Sudah tentu, sel-sel yang meluas dan dikaji sedemikian telah menarik perhatian sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi untuk rawatan aterosklerosis. Pelbagai pendekatan telah dibangunkan dan diuji keberkesanannya.
Hubungan antara plak aterosklerotik dan imuniti ditunjukkan terutamanya dalam dua aspek berikut:
1. Kesan tindak balas imun terhadap pembentukan plak: Pembentukan plak aterosklerotik adalah proses biologi yang kompleks di mana tindak balas imun memainkan peranan penting. Apabila endothelium vaskular rosak, sel imun (seperti monosit dan makrofaj) dalam darah periferi akan berkumpul ke kawasan yang rosak, dan mengantara tindak balas keradangan dan pembentukan plak melalui fagositosis dan rembesan sitokin. Tahap imuniti sistem imun badan berkait rapat dengan keadaan fungsi sel imun. Individu yang mempunyai imuniti yang rendah terdedah kepada tindak balas keradangan dan pembentukan plak, manakala individu yang mempunyai imuniti yang kuat kurang terdedah kepada keadaan ini.
2. Kesan tindak balas imun selepas pecah plak: Apabila plak pecah, bahan dalaman akan dibebaskan, mencetuskan tindak balas imun badan, menyebabkan keradangan dan pembentukan trombus. Individu yang mempunyai imuniti yang lebih kuat mempunyai imuniti selular dan imuniti humoral yang lebih baik, boleh membersihkan faktor keradangan yang dilepaskan dan trombus dengan lebih cepat, dan mengurangkan kejadian restenosis vaskular dan kejadian kardiovaskular.
Oleh itu, mengekalkan imuniti yang baik dapat mencegah dan merawat plak aterosklerotik dan penyakit kardiovaskular yang berkaitan. Tabiat hidup yang baik, seperti diet yang munasabah, senaman sederhana, tidak merokok, mengurangkan tekanan, dan lain-lain, boleh meningkatkan imuniti. Di samping itu, bergantung kepada status imun individu, doktor juga boleh menetapkan ubat imunomodulator yang sepadan untuk mengurangkan keradangan dan pembentukan plak. Oleh itu, dalam kehidupan seharian, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan oksidatif Merangsang dan meningkatkan daya tahan sistem imun.
Klik suplemen cistanche deserticola
Kata kunci:
aterosklerosis; CVD; imuniti; sel T; sel B.
1. Pengenalan
Penyakit kardiovaskular (CVD) adalah punca kematian yang paling meluas. Pada tahun 2013, 7.3 juta orang meninggal dunia kerana CVD, yang, menurut statistik dunia, adalah 31.5 peratus daripada jumlah kematian [1]. Untuk mengekalkan kesihatan sistem kardiovaskular, adalah disyorkan untuk berhenti merokok, meningkatkan aktiviti fizikal, mengawal jisim badan dengan mengamalkan diet yang sihat, memantau tekanan darah, dan mengekalkan tahap normal lipid darah dan gliemia [2].
Oleh itu, perkara yang paling penting adalah diet, yang boleh memberikan status kesihatan kardiovaskular yang baik. Jenis diet ini berkaitan dengan pengambilan tenaga yang seimbang. Ini melibatkan penggunaan produk makanan bijirin penuh, kekacang, makanan laut, ikan, dan peningkatan jumlah sayur-sayuran dan buah-buahan; ia juga melibatkan penggunaan lebih rendah makanan diproses, daging merah, makanan dan minuman yang mengandungi gula, dan bijirin halus [3].
Aterosklerosis adalah penyakit keradangan sistemik kronik yang menyerang dinding arteri kerana tindak balas keradangan yang diubah. Perkembangan aterosklerosis sering disebabkan oleh gangguan metabolisme lipid [4]. Lipoprotein yang kaya dengan kolesterol dengan apolipoprotein B adalah menerima penyerapan dan bergabung ke dalam matriks subendothelial arteri. Disebabkan oleh pengoksidaan, pembelahan enzimatik dan bukan enzimatik, serta pengagregatan, lipoprotein yang terkandung dalam matriks ini mencipta zarah pro-radang dan mencetuskan endothelium di atasnya.
Kemudian, sel-sel yang berasal dari monosit menginternalisasi subendothelium dan mencetuskan tindak balas imun. Sel-sel ini bertukar menjadi fagosit mononuklear, yang menyerap sel normal dan lipoprotein yang diubah, kemudian bertukar menjadi sel buih kolesterol. Dengan kekal di dalam plak, sel buih kolesterol menyerap lipid dan merangsang perkembangan penyakit, membangunkan tindak balas keradangan kronik [5].
Sel buih dianggap sebagai ciri aterosklerosis. Pada peringkat yang sama, apabila ia terbentuk, satu siri lata keradangan yang kompleks diinduksi. Ini merangsang perkembangan lesi aterosklerotik dan membawa kepada pecah plak dan kejadian kardiovaskular yang berkaitan.
Makrofaj dan monosit adalah sebahagian daripada sistem imun semula jadi, yang memainkan peranan penting dalam pemeliharaan homeostasis imun dengan menghapuskan agen berjangkit dan merangsang pembaikan kerosakan tisu. Dalam aterosklerosis, sel-sel ini mengambil bahagian dalam proses keradangan kronik, yang biasanya berlaku di dalam dinding arteri [6].
Kekebalan adaptif adalah tindak balas imun seumur hidup yang sangat tepat. Ia adalah penting untuk membezakan asing- daripada antigen diri. Elemen selular utama imuniti adaptif ialah sel T dan B, yang mengecam antigen melalui reseptor sel T tertentu (TCR) dan reseptor sel B (BCR).
Set membran dan penanda intraselular mendasari klasifikasi sel T. Mereka menyatakan atau δ TCR, CD3, dan salah satu daripada coreceptor CD4 atau CD8. Kompleks TCR-CD3 mengiktiraf antigen yang dibentangkan dalam konteks molekul kompleks histokompatibiliti utama (MHC atau antigen leukosit manusia (HLA) pada manusia) oleh sel pembentang antigen.
Sel B dikelaskan mengikut ekspresi penanda garis keturunan sel CD19, julat permukaan dan protein intrasel, reseptor sel B yang berbeza, dan penghasilan antibodinya. Sel B juga boleh menghasilkan sitokin dan bertindak sebagai sel pembentang antigen. Sel pembentang antigen boleh membentangkan antigen kepada sel CD4 plus dan CD8 plus yang serumpun naif.
Antara antigen tersebut, terdapat antigen diri dan bukan antigen sendiri, contohnya, HSP60 (protein kejutan haba 60) dan zarah LDL yang diubah suai. Apabila diaktifkan, sel T CD8 tambah membiak dan membezakan kepada CD8 ditambah limfosit T sitotoksik (CTL), dan sel T CD4 tambah membiak dan membezakan kepada sel T helper (Th) efektor khusus. Sel T CD4 tambah naif mempunyai potensi untuk membezakan kepada pelbagai subset sel, seperti sel T effector (T helper 1 (Th1), Th2, dan Th17) dan sel T pengawalseliaan (Treg). Jenis antigen, keamatan isyarat reseptor sel T, dan persekitaran sitokin tempatan mentakrifkan subset Th yang boleh dibezakan oleh sel-T. Faktor-faktor ini menengahi polarisasi Th dalam lesi aterosklerotik [7]. Implikasi sel imun dalam atherogenesis diringkaskan secara ringkas dalam Rajah 1.
Rajah 1. Pelbagai jenis sel T tertarik ke tapak lesi aterosklerotik oleh kemokin yang dikeluarkan oleh sel endothelial yang diaktifkan. IFN (interferon-gamma) dihasilkan oleh sel Th1 dan mempunyai ciri proaterogenik. Ia menghalang percambahan sel otot licin, mengurangkan pengeluaran kolagen, dan mengaktifkan makrofaj. IL-4 (interleukin-4) dihasilkan oleh sel Th2 dan mempunyai kesan ateroprotektif yang dimediasi oleh keupayaan untuk menghalang sel Th1. Granzyme B dan perforin, yang dikeluarkan oleh CD4 ditambah CD28nullT-sel boleh merosakkan sel dinding vaskular. CD8 plus T-sel menghasilkan IFN proaterogenik atau menyebabkan kesan ateroprotektif melalui penurunan kandungan makrofaj dalam plak. Sel Treg membebaskan TGF- (faktor pertumbuhan mengubah), menyumbang kepada perencatan tindak balas Th1 dan Th17, serta meningkatkan percambahan sel otot licin. Sel NK-T berpotensi terlibat dalam ketidakstabilan plak aterosklerotik. Tiada peranan yang tepat untuk sel Th17 dan δ T, yang terdapat dalam plak, belum ditubuhkan.
2. Sel-T
Kajian yang dijalankan pada tahun 1980-an menimbulkan andaian bahawa imuniti adaptif memainkan peranan penting dalam aterosklerosis manusia. Kajian-kajian ini menunjukkan ekspresi luas molekul MHC-II yang dikaitkan dengan antigen leukosit manusia D (HLA-DR) dalam ateroma manusia, di samping kepelbagaian sel T CD3 ditambah [8]. Majoriti sel T yang terdapat dalam plak aterosklerotik manusia menunjukkan fenotip memori effector. Kebanyakannya memaparkan token pengaktifan dan kira-kira 2/3 adalah CD4 ditambah sel T helper (Th) yang membawa reseptor sel T (TCR) [9].
Plak aterosklerotik manusia juga mengandungi banyak CD8 ditambah sel T sitotoksik. Antara lain, sel pertama yang terkumpul dalam ateroma ialah sel T, yang diperkaya dengan plak yang tidak stabil. Oleh kerana plak aterosklerotik cenderung untuk pecah, ini mungkin menyebabkan pembekuan darah, penyumbatan saluran darah, dan kejadian kardiovaskular akut [10]. Menggunakan TCR monoklonal, seperti HLA-DR plus dan sel T CD28null, didapati bahawa lesi aterosklerotik pada pesakit, yang mengalami sindrom koronari akut (ACS), bukan sahaja tertakluk kepada penyusupan makrofaj, tetapi juga disusupi oleh sel T oligoklonal. , memaparkan tindak balas imun yang dipacu antigen yang berterusan, dan subset spesifik sel T yang diaktifkan [11].
Telah diperhatikan bahawa pengenalpastian antigen yang sepadan yang diiktiraf oleh sel-sel ini kekal sebagai soalan utama yang tidak dijawab. Walaupun persekitaran keradangan plak boleh merekrut populasi sel poliklonal heterogen normal, kebanyakan sel T yang terlindung dan diklon daripada plak manusia bertindak balas kepada lipoprotein berketumpatan rendah teroksida (ox-LDL) atau antigen lain (iaitu, penentu antigen bakteria. dinding, dengan cara terhad HLA-DR) [12]. Dalam 78 peratus pesakit dengan infarksi miokardium akut, DNA streptokokus viridian oral ditemui dalam bekuan darah mereka. Ini menunjukkan bahawa dalam sindrom koronari akut, pengaktifan laluan keradangan tidak terhad kepada kerosakan saluran koronari dan mungkin juga terkandung dalam trombus [13].
Sebilangan besar antigen boleh dikesan secara sistematik. Oleh itu, tindak balas sel T effector, dalam kebanyakan kes, muncul dalam organ limfoid sekunder seperti nodus limfa dan limpa. Secara amnya diandaikan bahawa sel T yang diaktifkan beredar dalam lesi aterosklerotik, di mana antigen putatif diselesaikan. Hipotesis ini disahkan oleh pengenalpastian bilangan reseptor kemokin yang tinggi yang mengambil bahagian dalam mobilisasi plak sel T. Satu contoh sedemikian ialah kehadiran CCR5 dan CXCR3 pada permukaan CD4 ditambah sel T pada pesakit dengan CAD [14]. Perlu diperhatikan bahawa penindasan reseptor chemokine (CCR5 dan CXCR3) yang mengambil bahagian dalam pengambilan sel T, yang beredar ke dalam plak manusia, melemahkan perkembangan lesi aterosklerotik dalam model haiwan [15]. Oleh itu, tindak balas sel T aterogenik mungkin dicirikan sebagai sistemik. Ini adalah hujah untuk mengkaji sel-T di dalam plak dan secara sistemik, dengan menganalisis profil sel-T dalam darah periferal [11].
2.1. Sel T dalam Plak
Plak aterosklerotik menyimpan banyak sel T CD4 tambah. Sebagai tindak balas kepada rangsangan komprehensif dengan antigen, co-stimulators, dan sitokin pelik, sel T memisahkan effector atau subset Th yang berbeza yang dibezakan oleh sitokin yang dirembeskannya [16]. Subset ciri utama Th ialah (1) Th1, yang merembeskan interferon (IFN)- ; (2) Th2, yang merembeskan IL-4, IL-5 dan IL-13; dan (3) Th17, yang merembeskan IL-17 dan IL-22. Pendedahan kronik atau sekunder kepada antigen yang hadir semasa aterosklerosis biasanya berlaku dalam subset utama Treg. Hujah-hujah penting menunjukkan kepentingan Th1 dan IFN- dalam perkembangan aterosklerosis dan keradangan [17].
Dalam lesi aterosklerotik manusia, tanda-tanda aktiviti terbesar ditunjukkan oleh Th1, yang merupakan subtipe sel T yang paling biasa [18]. Contohnya, mereka merembeskan IFN- , TNF- , dan IL-2 [19]. Ia juga penting untuk diperhatikan bahawa sel-sel ini merembeskan IFN- apabila dirangsang oleh LDL dan LDL teroksida. Telah dikesan bahawa IFN- menjana perkembangan dan meningkatkan rintangan lesi aterosklerotik dalam pelbagai cara, melibatkan perubahan dalam fungsi endothelial, pengambilan sel radang dalam lesi, dan campur tangan dalam eksport kolesterol daripada sel dalam lesi [20]. Salah satu sitokin utama subset Th2, IL-4, menyekat pembezaan Th1 dengan ketara dan mengikuti rembesan IFN, yang menunjukkan potensi peranan perlindungan terhadap aterosklerosis. Walau bagaimanapun, bukti patologi muktamad pada manusia pada masa ini kurang [21]
Interaksi antara varian berhampiran lokus gen IL-5 dan penyakit arteri koronari telah ditunjukkan [22]. Ini membolehkan kita meneka peranan subset Th2 dalam memodulasi pembangunan dan promosi CAD. Kesan neuroprotektif yang mungkin telah dicadangkan untuk IL-5, disebabkan korelasi negatifnya dengan ketumpatan medium intima karotid (IMT), penanda aterosklerosis subklinikal [23]. Adalah dipercayai bahawa subset Th17 dikaitkan dengan aterosklerosis [24]. Bagaimanapun, peranan mereka tidak dapat dipastikan. Kajian juga menunjukkan bahawa perkembangan IL-17A yang disebabkan oleh sel T yang rosak dikaitkan dengan keradangan dan ketidakstabilan plak [25]. Pada manusia, subset CD28null CD4 plus sel T diperbesarkan dengan latar belakang penyakit radang, jangkitan sitomegalovirus dan usia tua. Dengan menghasilkan sitokin anti-radang, termasuk IFN-, sel-sel ini menunjukkan sitotoksisiti [26].
Sel T CD28null CD4 yang berkembang secara klon, yang boleh menyebabkan dan meningkatkan keradangan, ditemui dalam plak koronari yang tidak stabil [27]. Kebanyakan sel ini secara unik mengenal pasti HSP60 dan mengekspresikan ahli keluarga reseptor TNF. Contoh sedemikian ialah OX40 (CD 131), yang boleh bertindak sebagai reseptor rangsangan bersama alternatif [28]. Selain itu, sel-sel tersebut ditunjukkan sebagai sel T pengawalseliaan yang stabil dalam konteks penindasan in vitro [29]. Mereka juga termasuk beberapa subset sel T CD4 tambah yang boleh menekan imuniti dan penting dalam toleransi dan naungan diri, walaupun autoimun.
Kira-kira 1-5 peratus daripada semua sel T dalam lesi aterosklerotik adalah Treg, iaitu kurang daripada 25 peratus daripada kehadirannya dalam tisu lain yang meradang kronik [30]. Keputusan beberapa kajian telah menunjukkan penurunan dalam jumlah Treg dalam plak yang tidak stabil [31], membayangkan peranan ateroprotektif yang menggunakan fungsi anti-radang mereka sebagai pengawal selia imun. Kajian lain menawarkan sudut pandangan yang berbeza, menunjukkan ketinggian kandungan Treg dalam lesi [32]. Ini mungkin disebabkan oleh kedua-dua pelarasan keadaan berfungsi Tregs dan ketinggian pampasannya untuk mengimbangi tahap aktiviti sel T dalam plak.
Menurut laporan Klingenberg dan rakan sekerja baru-baru ini, peningkatan jumlah Treg dalam aspirat bekuan arteri koronari didapati dalam 16 pesakit dengan ACS, berbeza dengan Treg yang beredar dalam pesakit yang sama atau kumpulan kawalan yang sihat [33]. Hebatnya, sel T menunjukkan ekspresi TCN terhad; oleh itu, data ini membuktikan pembezaan, perangkap antigenik Tregs dalam trombus akibat ACS [34].
Sebagai peraturan, dalam plak aterosklerotik manusia, CD8 plus sel T sitotoksik tidak sebiasa CD4 plus . Walau bagaimanapun, dalam lesi yang teruk, mereka mungkin terdiri tidak lebih daripada 50 peratus daripada sel, yang menunjukkan kemungkinan peranan dalam keradangan plak dan ketidakstabilan [35].
NK-T—Sel T Pembunuh Asli—adalah subset tepat sel T yang menyatakan kedua-dua penanda pembunuh semulajadi dan sel T. Rangsangan oleh antigen lipid, yang dimediasi melalui molekul CD1d seperti MHC-I, mengaktifkan NK-T; ini adalah kepentingan tambahan dalam kajian aterosklerosis [36]. Sel-sel yang terkandung dalam ateroma manusia mempamerkan sel CD1 dan NK-T, yang menunjukkan peranan proaterogenik subtipe sel T ini [11].
For more information:1950477648nn@gamil.com
