IFN-Induced PARPs—Penderia Asid Nukleik Asing?

Abstrak: Sel telah membangunkan strategi yang berbeza untuk mengatasi jangkitan virus. Kunci untuk memulakan tindak balas pertahanan terhadap virus ialah keupayaan untuk membezakan molekul asing daripada molekulnya sendiri. Satu mekanisme utama ialah persepsi asid nukleik asing oleh protein perumah yang, seterusnya, memulakan tindak balas imun yang cekap. Reseptor pengecaman corak pengesanan asid nukleik telah berkembang, masing-masing menyasarkan ciri khusus untuk mendiskriminasi virus daripada RNA hos. Ini dilengkapi dengan beberapa protein pengikat RNA yang membantu dalam mengesan RNA asing. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa interferon-inducible ADP-ribosyltransferases (ARTs; PARP9-PARP15) menyumbang kepada pertahanan imun dan pengecilan virus. Walau bagaimanapun, pengaktifan mereka, sasaran seterusnya, dan mekanisme gangguan yang tepat terhadap virus dan penyebarannya masih tidak diketahui. Paling terkenal dengan aktiviti antivirus dan peranannya sebagai penderia RNA ialah PARP13. Di samping itu, PARP9 baru-baru ini digambarkan sebagai sensor untuk RNA virus. Di sini kita akan membincangkan penemuan terbaru yang menunjukkan bahawa beberapa PARP berfungsi dalam imuniti semula jadi antivirus. Kami mengembangkan penemuan ini dan menyepadukan maklumat ini ke dalam konsep yang menggariskan cara PARP yang berbeza mungkin berfungsi sebagai penderia RNA asing. Kami membuat spekulasi tentang kemungkinan akibat pengikatan RNA berkenaan dengan aktiviti pemangkin PARP, kekhususan substrat, dan isyarat, yang bersama-sama menghasilkan aktiviti antivirus.

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Kata kunci: ADP-ribosilasi; MARilasi; hidrolase; interferon; makrodomain; PARP; RNA-virus

Apa yang dilakukan oleh herba cistanche—Anti-radang

1. Pengenalan

Untuk mewujudkan tindak balas imun semula jadi terhadap virus yang menyerang, sel perlu dapat membezakan diri mereka daripada asing. Ini didayakan sebahagiannya oleh repertoir protein yang secara khusus mengesan asid nukleik asing. Protein ini tergolong dalam apa yang dipanggil reseptor pengecaman corak (PRR) yang mengenali dan mengikat corak molekul berkaitan patogen (PAMP), termasuk asid nukleik berkaitan patogen yang berbeza [1-3]. Secara umum, apabila PAMP mengikat PRR ini diaktifkan untuk mencetuskan peristiwa isyarat hiliran melalui pengaktifan faktor transkripsi, seperti faktor pengawalseliaan interferon 3 dan 7 (IRF3, IRF7) dan faktor nuklear kappa B (NF-κB). Ini mengakibatkan pengaktifan program ekspresi gen, yang merangkumi induksi interferon (IFN) serta gen sitokin lain. IFN bertindak secara paracrine dan autokrin untuk mendorong ekspresi gen yang dirangsang interferon (ISG) yang mana keadaan antipatogenik dipromosikan [1,3]. PRR pengesan asid nukleik boleh dibahagikan kepada dua kumpulan, petak yang digunakan, penderia asid nukleik endosom dan sitosolik. Subset reseptor seperti Tol (TLR) tergolong dalam subkumpulan pertama, manakala kumpulan kedua termasuk reseptor seperti gen I (RIG-I) yang boleh diinduksi asid retinoik (RLR), Protein kinase R (PKR), 20 –50 oligoadenylate protein sintetase (OAS1-3), reseptor seperti domain oligomerisasi pengikat nukleotida (NOD) (NLR), tiada dalam reseptor seperti melanoma 2 (AIM2) (ALR) dan sintase GMP-AMP kitaran (cGAS) [2 ,4–10]. Sebagai tambahan kepada PRR klasik ini, senarai protein sensor asid nukleik atau protein aksesori yang semakin meningkat telah diterangkan. Ini termasuk helikase, ligase ubiquitin, dan ribosyltransferases ADP, yang boleh mengesan asid nukleik tertentu, membantu dalam, atau menengahi pengecaman asid nukleik asing, dan mempercepatkan isyarat hiliran dengan itu menyumbang kepada dan memodulasi tindak balas imun antivirus [11-15]. Paling terkenal dengan aktiviti mengikat asid ribonukleik (RNA) virusnya ialah PARP13 [11]. Di samping itu, PARP9 baru-baru ini telah dikenal pasti sebagai sensor RNA asing [15]. Untuk PARP13, pengikatan RNA difasilitasi oleh domain jari zink, manakala untuk PARP9 makrodomain telah dikenal pasti sebagai modul pengikat RNA virus. PARP9 dan PARP13 tergolong dalam keluarga adenosine diphosphate (ADP) -ribosyltransferase diphtheria toxin-like (ARTD), di mana subset kecil protein telah dikaitkan dengan imuniti semula jadi kerana tindak balasnya terhadap IFN (untuk bacaan lanjut tentang PARP sebagai ISG kami rujuk ulasan terkini yang sangat baik [16]). Protein ini berkongsi domain ADP-ribosyltransferase (ART) yang dipelihara, yang, dengan pengecualian PARP13, mempunyai aktiviti mono-ADP-ribosylation (MARylation). Semua PARP ini dicirikan oleh pelbagai domain protein tambahan, antaranya makrodomain, domain pengecaman RNA atau jari zink. Walaupun fungsi domain berkaitan ini sebahagian besarnya tidak diketahui, kebanyakannya telah dikaitkan dengan pengikatan RNA. Oleh itu, mereka menyediakan protein ini dengan keupayaan berpotensi untuk berfungsi sebagai sensor RNA yang serupa dengan apa yang telah dicadangkan untuk PARP9 dan PARP13 [11,15]. Bersama-sama, kami membuat hipotesis bahawa PARP yang boleh diinduksi IFN berfungsi sebagai PRR penderia RNA dan mengembangkan modaliti pengikat RNA bagi PRR klasik yang diketahui berkaitan dengan urutan dan/atau kekhususan struktur. Selain itu, pengikatan RNA mungkin mengawal mod tindakan dan kefungsian mereka.

2. Reseptor Pengecaman Patogen Klasik

2.1. PRR berpetak

Reseptor seperti tol yang terlibat dalam pengesanan asid nukleik patogen ialah TLR3 dan TLR7- 9 [4,17–19]. TLR ini disepadukan ke dalam membran endosom dengan ektodomain pengikat asid nukleik N-terminal menghadap bahagian dalam vesikel ini [4,17,18]. Pengikatan asid nukleik menimbulkan dimerisasi dua TLR, di mana proses isyarat yang pelbagai dimulakan [4]. Disebabkan penyetempatan mereka, TLR ini mampu bertindak balas kepada patogen endositos atau fagositosis yang mungkin dibongkar dalam petak ini melalui tindakan protease endosomal dan nuklease. Akibatnya, RNA yang berasal dari patogen atau asid deoksiribonukleik (DNA) diproses dan terdedah, menyediakan PAMP yang boleh berinteraksi dengan TLR endosom [18]. Ini memulakan gelombang pertama isyarat antivirus [4,18,19]. Untuk merangkumi pengiktirafan pelbagai jenis patogen yang berbeza, TLR ini telah mengembangkan keutamaan yang berbeza untuk asid nukleik [4,18,19]. TLR3 mengenali dan mengikat spesies RNA bertali dua berdasarkan interaksi elektrostatik antara asid amino bercas positif sebagai sebahagian daripada ulangan yang kaya dengan leucine dalam ektodomain dan tulang belakang ribosa-fosfat bercas negatif RNA. Pengikatan berlaku secara bebas daripada urutan RNA tertentu [19]. Baru-baru ini, pengaktifannya oleh hibrid RNA-DNA yang diperolehi gelung R selular telah ditunjukkan, yang menimbulkan isyarat imun seterusnya yang mengakibatkan pengaktifan IRF3 telah ditunjukkan [20]. Walau bagaimanapun, bagaimana pemprosesan gelung R dikawal dan bagaimana hibrid ini, yang asalnya dijana dalam nukleus, mencapai sitosol atau bahkan mampu mengaktifkan reseptor endosom ini masih tidak jelas. Nota ialah, urutan pembentukan R-Loop juga telah dikenal pasti di kalangan virus, tetapi sama ada ini benar-benar membentuk struktur R-Loop dan dapat mencetuskan pengaktifan TLR3 perlu disiasat [21]. TLR7 dan TLR8, yang berkait rapat, merasakan produk pecahan RNA dan RNA untaian tunggal. Kedua-dua TLR7 dan TLR8 mempunyai dua motif pengikat RNA, yang mana yang pertama mengenali guanosin atau uridin tunggal, masing-masing, manakala yang kedua telah ditunjukkan untuk menengahi beberapa kekhususan urutan. TLR7 lebih suka mengikat poliU 3-mer, manakala TLR8 mengesan oligoribonukleotida UG/UUG [22,23]. Sebaliknya, TLR9 telah ditunjukkan untuk mengikat kepada DNA yang mengandungi motif CpG untai tunggal [4,18].

faedah suplemen cistanche-bagaimana untuk menguatkan sistem imun

2.2. PRR sitosol

Penderia utama asid nukleik virus dalam sitosol, hadir semasa jangkitan virus, adalah RLR [2,7,24]. Ahli eponim bagi reseptor sitosolik ini ialah RIG-I. Ahli tambahan termasuk gen persatuan pembezaan melanoma 5 (MDA5) dan makmal Genetik dan fisiologi 2 (LGP2). Ketiga-tiga protein berkongsi organisasi domain yang serupa dengan domain RNA-helicase pusat yang bersama-sama dengan domain C-terminal (CTD) mereka mengantara pengikatan RNA [2,7,24]. Berbeza dengan LGP2, RIG-I dan MDA5 berkongsi dua domain pengaktifan dan pengambilan caspase (CARD) di terminal N mereka yang mencetuskan peristiwa isyarat hiliran [2,7]. Dalam kes RIG-I, KAD ini terikat secara intramolekul oleh domain helikase dan CTD, menimbulkan konformasi tertutup protein dan dengan itu menghalang isyarat hiliran tanpa adanya ligan [7,25]. Pengecaman asid nukleik memerlukan hidrolisis ATP oleh RIG-I dan mencetuskan perubahan kepada konformasi terbuka dan oligomerisasinya. Ini membolehkan interaksi lebih dekat bahagian pengikat RNA dengan asid nukleik manakala CARD dilepaskan untuk berinteraksi dengan interaksi mitokondria isyarat virus (MAVS) untuk transduksi isyarat hiliran [7,24]. Keadaan autoinhibitor yang ditunjukkan untuk RIG-I ini tidak berlaku untuk MDA5. Sebaliknya, MDA5 menunjukkan konformasi yang terbuka dan fleksibel dan dengan itu tidak dihalang. Ini memerlukan isyarat hiliran apabila overexpression MDA5 tanpa adanya ligan RNA [26-28]. Disebabkan kekurangan CARD, LGP2 tidak boleh memulakan isyarat hiliran secara langsung melalui MAVS. Tetapi ia seolah-olah berfungsi sebagai modulator isyarat MDA5. Pada tahap protein yang rendah, LGP2 mempercepat dan menstabilkan interaksi RNA5-MDA, manakala tahap LGP2 yang tinggi membawa kepada perencatan MDA5 [27,29,30]. Bagi ketiga-tiga ahli keluarga, pengiktirafan asid nukleik difasilitasi oleh domain helikase pusat dan CTD [2,7,24]. Domain protein ini memudahkan pengimbasan ciri biokimia yang terletak pada 50 hujung molekul RNA. Walaupun berkongsi domain helikase dan CTD yang setanding, RIG-I dan MDA5 merasakan ciri yang sedikit berbeza dalam RNA [31]. RIG-I lebih suka RNA untai dua (ds) atau ssRNA yang lebih pendek dan diaktifkan oleh 5 0 -PPP-dsRNA atau 50 -pp-dsRNA, manakala 50 RNA monophosphorylated kekal tidak dapat dikesan oleh RIG-I [32]. Selanjutnya, RNA yang diperkaya dalam kawasan poli-U/UC atau AU serta RNA virus bulatan diiktiraf oleh RIG-I [33-35]. Mengikat kepada RNA bulat dicadangkan untuk dimediasi oleh ciri struktur RNA atau melalui protein pengikat RNA aksesori, yang perlu dikenal pasti [33]. MDA5 lebih suka mengikat kepada dsRNA yang panjang dan kawasan yang kaya dengan AU [28,36,37]. LGP2 telah ditunjukkan untuk mengesan pelbagai jenis RNA yang pelbagai. Sama ada status fosforilasi 50-hujung mahupun panjang RNA nampaknya tidak mempengaruhi pengecaman dan pengikatan oleh LGP2 [38,39]. Penderiaan RNA oleh protein keluarga PKR atau OAS 1–3 juga diketahui menyumbang kepada tindak balas pertahanan antivirus [9,10]. PKR mengiktiraf molekul dsRNA lebih lama daripada 30 bp dalam fesyen cap-independent [40], tetapi ssRNA dan pengikatan 5'-PPP-RNA berstruktur telah diterangkan [41,42]. Pengikatan difasilitasi oleh dua domain pengikat RNA tandem yang terletak di separuh terminal Nnya, yang apabila pengikatan RNA memulakan dimerisasi PKR dan pengaktifan kinase berikutnya [43]. OAS1-3 mengikat kepada dsRNA [10,44–46]. Apabila dsRNA mengikat OAS1-3 mensintesis 20 –50 oligoadenylates berkaitan fosfodiester, yang berfungsi sebagai penghantar kedua untuk mencetuskan dimerisasi dan seterusnya pengaktifan Ribonuclease (RNase) L dan dengan itu pembelahan RNA [10,47]. Serpihan RNA yang dibelah berfungsi untuk menguatkan isyarat antivirus kerana ia dirasai oleh PRR [9]. Barisan pertahanan imun tambahan dipaparkan oleh NLR dan ALR [1,6,48]. Selepas pengaktifan, beberapa NLR dan ALR telah ditunjukkan untuk memulakan pemasangan apa yang dipanggil inflammasom, kompleks enzim multiprotein di mana ia oligomer dan mengikat kepada protein seperti bintik-bintik yang berkaitan apoptosis yang mengandungi domain CARD (ASC) untuk mengantara pengaktifan proteolitik caspase -1. Ini seterusnya membolehkan kematangan sitokin seperti Interleukin 1 (IL{107}} ) dan IL{108}}, seterusnya menyumbang kepada tindak balas imun antivirus. Antara NLR, NLRP3 telah ditunjukkan untuk diaktifkan oleh pelbagai RNA yang pelbagai [8,49]. Walau bagaimanapun, interaksi langsung dengan RNA belum ditunjukkan. Sebaliknya, NLRP3 berhimpun dengan protein aksesori, antaranya helikase RNA DExD/H-box atau TRIM ubiquitin ligase, yang telah ditunjukkan untuk membolehkan pengesanan RNA dan seterusnya pengaktifan inflammasom [8,49]. Berbeza dengan NLRP3, AIM2 sebagai wakil ALR diaktifkan oleh DNA [6,48,50].

Sebagai tambahan kepada AIM2, cGAS berfungsi sebagai sensor sitosolik DNA [5]. Pengaktifan penuh cGAS berlaku apabila mengikat molekul DNA yang lebih panjang. Ini membenarkan dimerisasi cGAS, prasyarat untuk pengaktifan penuh. Walau bagaimanapun, cGAS telah ditunjukkan untuk mengenali pelbagai molekul DNA, antaranya dsDNA, ssDNA yang menyediakan struktur sekunder yang menghasilkan dsDNA, atau hibrid RNA-DNA (seperti contohnya, diperoleh daripada gelung-R). Setelah mengikat, isyarat disebarkan melalui pengaktifan pengantara cGAMP bagi perangsang gen interferon (STING), mengakibatkan pengaktifan IRF3 [5]. Oleh itu, cGAS boleh diaktifkan oleh DNA patogen tetapi juga oleh DNA selular, contohnya sebagai tindak balas kepada DNA sitosolik akibat daripada pengasingan kromosom, mikronukleus, dan pemecahan DNA [51]. Selain PRR klasik ini, beberapa faktor perumah tambahan telah dikenal pasti berfungsi sebagai sensor untuk asid nukleik asing, antaranya helikas kotak DExD / H, ligase ubiquitin keluarga motif tiga pihak (TRIM), dan semakin banyak pelbagai protein pengikat RNA tambahan [12- 14,52,53]. Juga, keluarga reseptor scavenger yang sangat heterogen telah terlibat dalam imuniti semula jadi dan beberapa ahli telah ditunjukkan untuk mengikat asid nukleik asing [54]. Untuk beberapa protein pengikat RNA ini, fungsi perancah telah terlibat [3,5,12]. Mereka merasakan dan mengikat RNA asing, dan membentangkannya kepada RLR, dengan itu menyumbang kepada dan menguatkan isyarat antivirus [3,5,12].

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13—Penderia RNA Viral

Salah satu protein perancah yang disebut di atas, yang terlibat dalam tindak balas imun semula jadi, ialah protein antiviral jari zink (ZAP), juga dikenali sebagai PARP13 (Rajah 1). Walaupun ia tidak mempunyai aktiviti pemangkin, ia terkenal dengan aktiviti antivirus yang cekap [11]. PARP13 wujud dalam empat isoform berbeza, yang timbul daripada penyambungan alternatif dan poliadenilasi [11,16]. Dua isoform yang paling dikaji ialah PARP13.1 (ZAPL) dan PARP13.2 (ZAPS), yang kedua tidak mempunyai domain seperti PARP [11]. Walaupun PARP13.1 nampaknya dinyatakan secara konstitutif, PARP13.2 diinduksi apabila isyarat interferon [55]. Interaksi dengan 30 kawasan yang tidak diterjemahkan (30 UTR) daripada interferon messenger RNA (mRNA) telah diterangkan untuk PARP13.2, yang oleh itu dianggap terlibat dalam tindak balas maklum balas negatif kepada isyarat IFN [55]. Menariknya, PARP13.2 didapati berkolokalisasi dengan RIG-I apabila dirangsang dengan 50 -PPP-double stranded RNA (dsRNA) dan nampaknya memainkan peranan dalam menggalakkan pengeluaran interferon [56]. Semua isoform PARP13 mempunyai domain pengikat RNA (RBD) yang terdiri daripada empat motif jari zink CH (ZnF), yang kedua dikenali dengan poket pengikat hidrofobik dengan pertalian tinggi untuk CpG-dinucleotides [11,57]. ZnF yang lain memaparkan pertalian yang lemah untuk RNA urutan yang tidak diketahui [11]. PARP13 mampu dimerisasi, malah penggandaan PARP13 pada RNA sasaran telah dicadangkan untuk pertahanan yang cekap terhadap patogen [11]. Baru-baru ini, skrin interaksi RNA sindrom pernafasan akut teruk jenis 2 (SARS-CoV-2) coronavirus jenis 2 telah mengenal pasti PARP13, serta kofaktornya TRIM25, untuk mengikat terus kepada RNA virus [58]. Berikutan ekspresi ektopik PARP13.1 dan PARP13.2, PARP13.2 tetapi tidak PARP13.1 kelihatan mempunyai kesan antivirus, seperti yang dibuktikan oleh pengurangan ketara dalam protein bukan struktur 12 (nsP12) SARS-CoV-2 Tahap RNA, pengekodan polimerase RNA yang bergantung kepada RNA virus [58]. Sebaliknya, Nchioua dan rakan sekerja melaporkan pengurangan dalam pengumpulan RNA panjang penuh SARS-CoV-2 hanya dalam eksperimen ketepatan overex PARP13.1 [59]. Walau bagaimanapun, bagi kedua-dua isoform, pengurangan tahap RNA bagi lonjakan struktur SARS-CoV-2 dan protein nukleokapsid telah diperhatikan [59]. Perbezaan dalam penyetempatan selular mungkin menyumbang kepada penemuan ini, kerana PARP13.2 mempunyai taburan sitoplasma yang meresap, manakala PARP13.1 boleh S-farnesylated, yang menyetempatkannya kepada endolysosomes atau retikulum endoplasma (ER) [11]. SARS-CoV-2 membentuk vesikel dua membran yang berasal dari ER untuk replikasi [60]. Malah, kemudiannya ditunjukkan bahawa S-farnesylation PARP13.1 diperlukan untuk pengecilan SARS-CoV-2 [61]. Aktiviti antivirus juga telah diterangkan terhadap virus influenza A (IAV). Walaupun PARP13.1 nampaknya memodulasi ekspresi protein virus, PARP13.2 telah diterangkan untuk menyasarkan secara langsung IAV RNA [11,62]. Liu dan rakan sekerja melaporkan bahawa PARP13.1 menggalakkan poli-ADP-ribosilasi (PARylation) protein polimerase IAV, yang membawa kepada ubiquitination dan degradasi seterusnya [62].

Walau bagaimanapun, kerana PARP13 tidak mempunyai aktiviti pemangkin yang dilaporkan, satu lagi protein ADP-ribosylating perlu terlibat dalam proses ini. Isoform yang lebih pendek, PARP13.2, mampu mengikat kepada mRNA RNA polimerase 2 (PB2) asas IAV dan membawa kepada degradasinya serta menghalang terjemahannya [63]. Proses ini dilawan oleh protein bukan struktur 1 (NS1) protein IAV, yang didapati menghalang pengikatan RNA virus oleh PARP13.2 [63]. Menariknya, juga mRNA NS1 nampaknya tidak terjejas oleh PARP13.2 [63]. Berkemungkinan, ini boleh dikaitkan dengan struktur sekunder dalam RNA NS1, yang telah ditunjukkan untuk membentuk jepit rambut yang mengakibatkan sebahagian besar RNA ini menjadi dua terkandas [64]. Genus virus lain yang dihadkan oleh PARP13 ialah alphavirus seperti virus Sindbis, yang disasarkan oleh PARP13.1 dalam butiran tegasan (SGs) [55]. Baru-baru ini, kumpulan yang berbeza ditemui dalam eksperimen penghabluran bahawa poket WWE2 PARP13 dapat mengikat kepada rantai ADP-ribose (ADPr)-poli-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Xue dan rakan sekerja juga mengesahkan keputusan ini secara in vitro dan mendedahkan peranan penting dua asid amino dalam domain WWE2, W611 dan Q668, untuk pengikatan ini. Selanjutnya, mereka menunjukkan bahawa ZnF5, WWE1, dan WWE2 PARP13 bergabung untuk membentuk domain yang mereka namakan domain pusat (CD) dan CD ini mengikat PAR dalam sel. Isoform panjang PARP13, PARP13.1, juga ditunjukkan untuk mengikat PAR dalam sel, walaupun tidak secekap CD terpencil [66]. Pengikatan ini memainkan peranan penting dalam butiran tegasan (SG), di mana pengikatan PAR merupakan prasyarat untuk penyetempatan semula PARP13-CD dan PARP13.1 [66]. Selain itu, kemerosotan mutasi PARP13.1 yang mengikat PAR didapati melemahkan aktiviti antivirusnya [66]. Penyetempatan kepada butiran tegasan juga telah diterangkan untuk PARP13.2, yang semakin terPARilasi apabila tegasan [67]. Oleh itu, butiran tegasan (SG) membenarkan pengumpulan RNA, PAR, dan PARP13 [66,68]. Sama ada pengelompokan menyumbang kepada aktiviti antivirus PARP13, iaitu menggalakkan degradasi RNA atau menghalang terjemahan perlu ditangani. Perlu disebut, bahawa serupa dengan PARP13 protein PARP tambahan telah ditunjukkan untuk mengaitkan dengan SG, mencadangkan tindakan bersepadu atau peranan sinergistik PARP dalam pembentukan dan/atau fungsi SG. Menunjuk ke arah yang sama adalah penemuan, bahawa PARP13, walaupun tidak mempunyai aktiviti pemangkin itu sendiri, adalah ADP-ribosilasi dan oleh itu mesti berinteraksi rapat dengan enzim PARP lain [67]. ADP-ribosilasi ini boleh mengawal fungsi PARP13 seperti contohnya, seperti yang ditunjukkan untuk PARP7, yang MARylates sisa sistein dalam ZnFs, dengan itu mengganggu keupayaan PARP13 untuk berinteraksi dengan RNA [16]. Kami menjangkakan banyak interaksi tambahan antara protein PARP serta PRR lain dan pengesan hiliran. Oleh itu, bagaimana PARPs bersinergi untuk pengiktirafan cekap asid nukleik dan pertahanan terhadap patogen adalah persoalan menarik dalam bidang pertahanan imun semula jadi.

4. Subkelas PARP yang Dikawal Selia IFN

4.1. Keluarga PARP

Berdasarkan organisasi domain dan analisis struktur PARP13 diberikan kepada keluarga ADP-ribosyltransferases diphtheria toxin-like (ARTDs), yang secara keseluruhannya merangkumi 17 ahli [69-71]. Mereka semua berkongsi domain ART yang sangat terpelihara, yang dengan pengecualian PARP13 membolehkan protein ini memangkinkan ADP-ribosilasi. ADP-ribosilasi ialah pengubahsuaian pascatranslasi (PTM) yang boleh diterbalikkan, yang dicirikan oleh penambahan satu atau beberapa bahagian ADP-ribosa ke substrat [70]. Berdasarkan sebahagian daripada komposisi asid amino triade pemangkin enzim individu boleh memangkinkan PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1 dan TNKS2) atau MARilation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16 ) [70,72]. Untuk berbuat demikian, mereka mengambil nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+ ) sebagai kofaktor dan memindahkan ADP-ribose, sama ada satu bahagian (MARylation) atau dalam proses berulang (PARylation) berbilang unit dengan pembebasan nicotinamide [70]. PARP13 adalah satu-satunya ahli keluarga yang tidak mempunyai aktiviti ribosilasi ADP kerana ketidakupayaannya untuk mengikat NAD+ dengan betul [73]. Dalam perkara berikut, kami akan menumpukan pada PARP responsif interferon (PARP9-15; Rajah 1) [16], MARylation dan keupayaan pengesan asid nukleik (berpotensi) subset PARP ini.

4.2. Peraturan dan Penyebaran MARylation

Seperti PTM yang lain, MARylation perlu dibaca dan isyarat disebarkan. Makrodomain 2 dan 3 PARP14 telah dikenal pasti sebagai pembaca MARylation [70,74,75]. Selanjutnya, MARylation memaparkan PTM boleh balik sepenuhnya yang didayakan oleh aktiviti hidrolitik yang dimiliki beberapa makrodomain [70]. Pemadam selular MARylation termasuk MacroD1, MacroD2, dan TARG1. De-MARylation didayakan oleh makrodomain aktif mereka [70]. Lipatan makrodomain sangat terpelihara di kalangan semua spesies hidupan dan tertanam dalam protein bukan struktur beberapa virus RNA untai tunggal ((+)ss) rasa positif juga [16,76,77]. Induksi MARylating PARPs oleh sistem IFN semula jadi dalam kombinasi dengan keupayaan beberapa makrodomain virus untuk mengembalikan MARylation menunjukkan peranan antivirus PARP yang boleh diinduksi IFN. Selanjutnya, telah ditunjukkan bahawa PARP telah berkembang di bawah pemilihan positif yang kuat, selain menunjukkan fungsi dalam imuniti semula jadi [78,79]. Walau bagaimanapun, cerapan tentang mekanisme dan fungsi tepat PARP yang boleh diinduksi IFN masih sukar difahami. Satu kemungkinan PARP yang boleh diinduksi IFN mungkin menyumbang kepada tindak balas antivirus adalah dengan pengiktirafan asid nukleik asing. Seperti yang digariskan sebelum ini, protein penyesuai seperti helikas kotak DExD/H atau PARP13 boleh berfungsi sebagai perancah yang membawa asid nukleik dan protein efektor dalam jarak yang dekat. Begitu juga, PARP yang responsif IFN boleh berfungsi sebagai perancah dengan itu membantu dalam pengiktirafan RNA oleh salah satu PRR klasik. Selain itu, aktiviti MARylation mereka boleh menambah satu lagi tahap peraturan untuk memperhalusi tindak balas imun semula jadi. Terdapat tanda-tanda bahawa kehadiran RNA virus mungkin mencetuskan aktiviti MARilasi enzim ini [80,81]. Mempostulatkan bahawa pengikatan RNA menentukan aktiviti pemangkin, ia juga mungkin membenarkan pengalihan aktiviti pemangkin kepada substrat yang berbeza. Ini boleh menjadi faktor virus dan perumah. Selain itu, kekhususan yang diubah mungkin juga menjejaskan kestabilan protein, contohnya dengan mengurangkan automodifikasi, dengan itu memberikan kestabilan enzim PARP tertentu [82]. Selain itu, RNA virus mungkin mewakili substrat untuk MARylation, kerana RNA telah dikenal pasti sebagai MARylated kedua-dua in vitro dan dalam sel [83,84].

4.3. Organisasi Domain PARP Dikawal IFN

Nota ialah, PARP yang responsif IFN semua memaparkan domain dan motif yang berpotensi terlibat dalam pengikatan asid nukleik (Rajah 1).

Rajah 1. Seni bina domain PARP yang responsif IFN. Semua ahli keluarga PARP yang responsif IFN mengandungi domain ADP-ribosyltransferase (ART) terpelihara di terminal C mereka. Kecuali untuk PARP13 domain ART PARP yang lain mempunyai aktiviti MARilasi [72,73]. PARP9, PARP14 dan PARP15 mengandungi ulangan makrodomain (MD), sama ada 2 seperti dalam kes PARP9 dan PARP15 Rajah 1. Seni bina domain PARP responsif IFN. Semua ahli keluarga PARP yang responsif IFN mengandungi domain ADP-ribosyltransferase (ART) terpelihara di terminal C mereka. Kecuali untuk PARP13 domain ART PARP yang lain mempunyai aktiviti MARilasi [72,73]. PARP9, PARP14 dan PARP15 mengandungi ulangan makrodomain (MD), sama ada 2 seperti dalam kes PARP9 dan PARP15, atau tiga seperti yang dilihat untuk PARP14. Sebagai tambahan kepada tiga makrodomain, PARP14 juga dilengkapi dengan dua motif pengecaman RNA (RRM) pada terminal-Nnya, yang dikenali sebagai pengantara pengikatan RNA. Begitu juga, PARP10 membawa dua RRM pada terminal-Nnya. PARP11-PARP14 pelabuhan satu (PARP11, PARP14) atau dua modul WWE (PARP12, PARP13), yang dikenali untuk memudahkan pengikatan poli-ADP-ribose. N-terminal PARP12 dan PARP13 kedua-duanya mengandungi domain pengikat DNA seperti Winged-Helix (WH-l) diikuti oleh lima motif jari zink (ZF), yang dikenali sebagai pengantara pengikatan kepada asid nukleik. PARP10 adalah unik, kerana ia adalah satu-satunya ahli keluarga yang dilengkapi dengan motif interaksi ubiquitin (UIM), yang mana ia membawa tiga dalam separuh terminal Cnya (Dicipta dengan BioRender.com).

PARP12 menyerupai struktur domain keseluruhan PARP13 dan juga dilengkapi dengan beberapa ZnF. Domain ini digambarkan dengan baik sebagai modul pengikat asid nukleik, antara fungsi lain, dan oleh itu terlibat secara meluas dalam interaksi hos-patogen [85]. Ini menimbulkan persoalan tentang fungsi mana yang boleh diberikan kepada ZnF PARP12 dan sama ada ini terlibat dalam penderiaan RNA. Terdapat bukti terkumpul bahawa makrodomain mewakili modul pengikat asid nukleik tambahan. Baru-baru ini, PARP9 telah ditunjukkan untuk mengikat RNA virus yang dimediasi oleh makrodomain pertamanya [15]. Keupayaan mengikat kepada RNA telah ditunjukkan untuk TARG1 juga [86]. Makrodomain sebagai modul pengikat untuk asid nukleik juga telah ditubuhkan daripada penemuan dengan beberapa makrodomain virus (MD). VMD virus Chikungunya (CHIKV) atau virus ensefalitis Venezuela (VEEV) telah ditunjukkan untuk mengikat ssRNA [87], manakala vMD kedua dan ketiga (domain unik SARS, SUD) SARS-Coronavirus telah ditunjukkan untuk mengikat G-quadruplexes [88,89]. Selain PARP9, PARP14 dan PARP15 tergolong dalam PARP yang dirangsang IFN yang mengandungi makrodomain. Manakala PARP14 makro2 dan makro3 serta PARP15 makro2 telah dikenal pasti untuk mengikat MAR [75,90], fungsi makrodomain pertama dalam kedua-dua protein masih sukar difahami. Walau bagaimanapun, berdasarkan perbandingan jujukan mereka secara filogenetik lebih rapat berkaitan dengan makrodomain hidrolitik yang dikodkan oleh virus ssRNA, mungkin membenarkan mereka membuat postulat keupayaan dalam pengikatan RNA juga (Rajah 2). Sebagai tambahan kepada makrodomainnya, PARP14 memaparkan dua motif pengecaman RNA (RRM) berhampiran terminal-Nnya, yang dipisahkan oleh rantau yang tidak teratur secara intrinsik (IDR, mengikut analisis jujukan asid amino menggunakan PONDR) daripada domain fungsinya yang lain. Ini juga berlaku untuk PARP10 (analisis oleh PONDR) (Rajah 1). RRM tetapi juga IDR secara individu atau kerjasama boleh menengahi pengikatan RNA [91-93]. Secara amnya, berbilang RRM berfungsi seiring dengan itu memudahkan pengikatan RNA yang betul dan memberikan kekhususan RNA [94]. Adalah menarik untuk menilai mod pengikatan asid nukleik subset PARP ini. Adakah domain ini sememangnya merasakan asid nukleik asing untuk menyumbang kepada tindak balas antivirus yang mantap?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) telah dianalisis oleh CLUSTAL 2.1 dan fail pokok filogenetik yang dimuat naik ke iTOL 6.6 untuk menjana pokok filogenetik ini [95].

4.4. PARP Dikawal IFN sebagai Faktor Sekatan Hos

Seperti yang telah dinyatakan, PARP12 mempunyai organisasi domain yang sama seperti PARP13 tetapi domain ARTnya memaparkan aktiviti enzimatik [16] (Rajah 1). Walaupun PARP13 sudah terkenal dengan peranannya sebagai PRR dalam tindak balas imun semula jadi, fungsi yang sama mungkin dipostulatkan untuk PARP12 [11,96]. Walau bagaimanapun, pengikatan RNA PARP12 belum disahkan setakat ini secara eksperimen, tetapi terdapat bukti yang datang dari PARP12 yang direkrut ke SG [67,97,98]. SG adalah kondensat yang diperkaya dalam mRNA disebabkan oleh kompleks terjemahan terhenti yang bergantung kepada tekanan dan PAR [67,99]. Penyetempatan PARP12 kepada kondensat ini bergantung pada domain ZnF dan WWEnya, menunjukkan bahawa keupayaan untuk berpotensi mengikat kedua-dua RNA dan PAR mencetuskan PARP12 untuk menyetempatkan kepada SG [97,98]. Nota ialah, seperti pengikatan RNA, pengikatan PAR oleh domain WWE PARP12 belum disahkan secara eksperimen. Peranan fungsi PARP12 dalam butiran biologi SG masih belum ditemui, tetapi apabila SG dibincangkan sebagai tindak balas barisan pertama kepada jangkitan virus, peraturan dan/atau modulasi kondensat ini mungkin merupakan satu cara tindakan antivirus PARP12 [100]. ]. Perlu diingatkan bahawa sebagai tambahan kepada PARP13 dan PARP12, PARP14 dan PARP15 telah dikenal pasti sebagai protein SG juga, sekurang-kurangnya apabila diekspresikan secara berlebihan [67]. Ia akan menjadi menarik untuk menganalisis sama ada PARP12, sama dengan PARP13, mengawal perolehan dan/atau terjemahan RNA dan sama ada ini terhad kepada RNA virus atau mungkin juga relevan untuk mRNA hos dalam sel yang dijangkiti dan dengan itu tertekan. Satu baris bukti tambahan untuk PARP12 sebagai protein pengikat RNA disimpulkan daripada penyelidikan SARS-CoV{36}} baru-baru ini. Pengenalpastian faktor perumah yang berinteraksi dengan genom RNA SARS-CoV-2 mendedahkan PARP12 dan PARP13 sebagai protein berinteraksi [58,101].

Sesungguhnya, PARP12 telah dikenal pasti sebagai faktor sekatan untuk beberapa virus [81,102,103]. Satu mekanisme berpotensi yang dibincangkan adalah mengehadkan replikasi alphavirus dengan modulasi terjemahan selular [102]. Selepas jangkitan VEEV, PARP12 nampaknya kompleks dengan ribosom dan beberapa protein yang diketahui memainkan peranan dalam terjemahan [102]. Ini mungkin juga memberikan pautan kepada biologi SG dan/atau modulasi kondensat ini kerana ia diperkaya dalam kompleks terjemahan yang terhenti [100]. Di samping itu, PARP12 mengehadkan replikasi virus Zika (ZIKV) sebenarnya apabila berinteraksi dengan PARP11 melalui domain WWE mereka [104,105]. Di sini, kesan sekatan dimediasi dengan mempromosikan PARylation protein bukan struktur virus NS1 dan NS3 yang menyasarkan mereka untuk degradasi proteasomal [104,105]. Ini menyerupai mod tindakan yang ditunjukkan untuk PARP13.1 berkenaan dengan protein IAV yang disiapkan oleh PAR untuk degradasi proteasomal [62]. Sekali lagi, mungkin enzim PARP lain juga terlibat dalam proses ini, kerana PARylation tidak dimangkin oleh PARP12 atau PARP11 [72]. PARP11 telah dikenal pasti sebagai pengawal selia isyarat IFN. Ia telah ditunjukkan untuk memangkinkan MARilasi -TrcP, ligase ubiquitin E3. Ini menghasilkan ubiquitination dan perolehan seterusnya IFN / reseptor 1 (IFNAR1) yang menunjukkan kawalan maklum balas isyarat IFN oleh PARP11 [106]. PARP9, bersama PARP14 dan PARP15, adalah salah satu PARP yang mengandungi makrodomain [16] (Rajah 1). Walau bagaimanapun, sehingga kini, ia belum dijelaskan sepenuhnya untuk PARP9, sama ada ia mempunyai aktiviti ADP-ribosylating atau tidak [16]. Makrodomain PARP9 telah dikenal pasti untuk mengikat PAR yang membolehkan pengkolokalisasian PARP9 dengan enzim PARYlasi PARP1 apabila kerosakan DNA [107,108]. Tambahan pula, peranan antivirus untuk PARP9 telah dibincangkan. Dalam sel dendritik, influenza A, virus RNA untaian tolak, mendorong ekspresi PARP9 [15]. Selanjutnya, Xing dan rakan sekerja melaporkan kesan perlindungan PARP9 terhadap virus RNA minus-sense vesicular stomatitis virus dan jangkitan reovirus dsRNA pada tikus, manakala kesan ini tidak berlaku dengan virus DNA-virus Herpes simplex jenis 1 (HSV-1 ) [15]. Mereka mendapati makrodomain pertama PARP9 adalah penting untuk mengikat dsRNA virus antara 1100 pasangan asas (bp) hingga 1400 bp (Jadual 1). Tambahan pula, PARP9 menyumbang dengan ketara kepada pengeluaran IFN jenis-I dengan mengaktifkan laluan isyarat phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) [15]. Bagi kebanyakan proses, bagaimanapun, PARP9 membentuk heterodimer dengan ligase ubiquitin E3 memadamkan ligase ubiquitin E3 L (DTX3L). Bersama-sama mereka memainkan peranan dalam pembaikan kerosakan DNA dan pertahanan antivirus [15,108]. Heterodimer DTX3L/PARP9 mampu secara selektif MARylating ubiquitin [108]. Penulis mencadangkan bahawa pengubahsuaian ini bergantung kepada aktiviti pemangkin PARP9 [108]. Russo dan rakan sekerja mendapati bahawa heterodimer DTX3L/PARP9 memainkan peranan penting dalam ADP-ribosilasi yang disebabkan oleh induksi ISG. Ini nampaknya bebas daripada aktiviti PARP9 itu sendiri, mencadangkan potensi crosstalk dengan PARP MARylating lain atau tindakan bersepadu protein ini. Peningkatan dalam keseluruhan MARilasi diterbalikkan oleh aktiviti hidrolase SARS-CoV-2 nsP3 makrodomain1 [109,110]. Pada 2016, Iwata dan rakan sekerja mendapati transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 1 (STAT1) dan STAT6 diribosilasikan ADP secara in vitro oleh PARP14, proses yang ditindas oleh PARP9. Mereka selanjutnya mendakwa fosforilasi STAT1 dihalang oleh PARP14 yang dimediasi STAT1 ADP-ribosilasi [111]. Selain itu, peranan anti-radang PARP14 dalam makrofaj, menggalakkan tindak balas interleukin (IL)-4 dan menyekat tindak balas yang disebabkan oleh IFN, telah diperhatikan [111]. Walaupun kerja ini telah menerima kritikan hebat [112], sekurang-kurangnya interaksi PARP{102}}PARP14 telah disahkan dalam eksperimen co-imunopresipitasi oleh kumpulan lain [113]. Grunewald dan rakan sekerja mencadangkan bahawa PARP14 boleh mengawal tindak balas IFN kedua-duanya, bergantung kepada ADP-ribosilasi, tetapi juga bebas daripada aktiviti pemangkinnya [114]. Selanjutnya, mereka memerhatikan peningkatan replikasi virus virus hepatitis tetikus (MHV) dalam perencatan Parp14 dan eksperimen knockdown, mencadangkan kapasiti antivirus PARP14 [114]. Dalam eksperimen pautan silang virus dan penulenan fasa pepejal (VIR-CLASP) untuk virus Chikungunya (CHIKV), PARP14 dan PARP9 telah dikenal pasti sebagai interaksi CHIKV-RNA [115]. Skrin untuk interaksi genom IAV, sebaliknya, tidak mendedahkan interaksi mana-mana mono-ARTD [115]. PARP14 mempunyai tiga makrodomain dan makro2 dan makro3 telah dilaporkan mengikat kepada MARylated PARP10 tetapi nampaknya kekurangan aktiviti hidrolase dan oleh itu dianggap sebagai pembaca MARylation [75]. Menariknya, makrodomain1 PARP14 telah diterangkan menyerupai, sekurang-kurangnya pada peringkat jujukan, makrodomain{128}} SARS-CoV (Rajah 2) [116,117]. PARP14 ialah enzim PARP yang terbesar dan mempunyai motif pengecaman RNA (RRM) pada terminal-Nnya diikuti oleh kawasan yang tidak teratur secara intrinsik yang panjang, yang fungsinya masih belum diketahui [118]. PARP14 mengikat kepada 3'UTR faktor tisu mRNA secara sinergi dengan tristetraprolin (TTP) pada rangsangan Lipopolysaccharide (LPS) (Jadual 1) [119]. Walau bagaimanapun, domain PARP14 yang manakah terlibat dalam interaksi ini atau jika PARP{140}}pengantara ADP-ribosilasi menyumbang kepada interaksi ini masih perlu ditentukan [119]. Pengikatan asid nukleik PARP14 juga telah dilaporkan oleh Riley dan rakan sekerja, yang menemui dua motif DNA putatif yang diiktiraf oleh PARP14 (Jadual 1). Motif-motif ini terdapat di kawasan promoter interleukin-4 (Il-4) dan Il-5 dan PARP14 nampaknya mempunyai peranan dalam ekspresi sitokin T helper jenis 2 (Th2) [ 120]. Ini disokong lagi oleh penemuan mengenai peranan PARP14 dalam tindak balas alahan pada tikus [121]. PARP14 didapati disetempat terutamanya dalam sitosol dan dipindahkan ke nukleus selepas rawatan LPS [113]. Ia juga nampaknya terlibat dalam pemindahan protein lain ke nukleus, terutamanya yang boleh diinduksi IFN [113]. PARP10 sangat dinyatakan dalam sel hematopoietik, menyokong peranan berfungsi dalam imuniti semula jadi [122]. Seperti PARP12, PARP10 telah terbukti menyekat replikasi virus [81,102,103]. Atasheva dan rakan sekerja menunjukkan bahawa ekspresi PARP10 daripada promotor subgenomik kedua dalam genom VEEV mengakibatkan perencatan terjemahan [102]. Walau bagaimanapun, cara PARP10 mengganggu terjemahan tetap terbuka. Begitu juga, sama ada kemungkinan modulasi terjemahan ini memberikan aktiviti antivirusnya tidak jelas.

Jadual 1. Gambaran keseluruhan modaliti pengikat RNA bagi PRR klasik dan PARP terkawal IFN.

Baru-baru ini, protein bukan struktur (nsP) 2 CHIKV telah dikenal pasti sebagai substrat PARP10. MARilasi menjejaskan aktiviti proteolitik nsP2, yang penting untuk replikasi [81]. nsP CHIKV diterjemahkan sebagai poliprotein yang perlu diproses menjadi nsP individu, yang seterusnya membentuk kompleks replikasi berfungsi [123]. Oleh itu, aktiviti antivirus PARP10 mungkin dimediasi sekurang-kurangnya sebahagiannya dengan pengubahsuaian dan pengawalseliaan protein virus. Menariknya, MARilasi CHIKV-nsP2 hanya diperhatikan apabila meniru jangkitan virus melalui pemindahan replika RNA yang ditranskripsi secara in vitro. Ekspresi berasaskan plasmid GFP-nsP2 dan PARP10 tidak mencukupi untuk mendorong MARylation [81]. Keputusan yang sama diperhatikan mengkaji ADP-ribosilasi dalam konteks jangkitan virus hepatitis murine (MHV), coronavirus. Protein nukleokapsid (N) MHV hanya didapati diribosilasi ADP apabila jangkitan MHV dan gagal pengubahsuaian apabila dinyatakan secara eksogen dalam sel [80]. Penemuan ini memupuk spekulasi. Adakah kehadiran RNA virus diperlukan untuk pengaktifan penuh PARP10 serta PARP lain? N-terminal PARP10 mempunyai dua RRM berhampiran N-terminus. Ini diikuti oleh domain yang tidak teratur secara intrinsik, kaya dengan glisin (Rajah 1). Sama ada ini membolehkan pengikatan asid nukleik perlu disiasat untuk menangani persoalan sama ada PARP10 mungkin berfungsi sebagai PRR. Seperti yang dinyatakan di atas, RNA telah dikenal pasti sebagai substrat untuk MARylation [83,84,124,125]. Domain pemangkin terpencil PARP10 dan juga PARP15 mampu MARilasi terminal 50 fosfat ssRNA secara in vitro. Walau bagaimanapun, varian panjang penuh protein ini gagal melakukannya secara in vitro [83,84]. ADP-ribosyltransferase yang dikenal pasti kepada RNA MARylate sebagai protein panjang penuh in vitro dan dalam sel, ialah TRPT-1. MARilasi 50 -P-RNA telah ditunjukkan untuk menghalang terjemahan [84].

4.5. Perspektif tentang PARP Dikawal IFN sebagai Penderia RNA Viral

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Apakah yang boleh diambil daripada penemuan ini? Jelas sekali, PARP terlibat dalam pertahanan antivirus. Terdapat semakin banyak bukti yang menghubungkan subset enzim PARP yang responsif IFN ini kepada imuniti semula jadi, seperti yang diringkaskan dalam ulasan baru-baru ini [16,109,118]. Walau bagaimanapun, memandangkan ini adalah bidang penyelidikan yang sedang berkembang pesat dan berkembang pesat, terdapat banyak soalan terbuka yang perlu ditangani dan dijawab. Selain induksi oleh IFN, kami hampir tidak memahami bagaimana ekspresi gen PARP ini dan fungsi protein yang dikodkan dikawal. Bagaimanakah aktiviti pemangkin mereka dikawal? Adakah peraturan tepat mengenai aktiviti MAR diperlukan? Bagaimanakah perolehan protein ini dicapai? Apakah fungsi domain protein pelbagai yang dilengkapi dengan protein PARP ini? Adakah terdapat perbincangan silang antara domain yang berbeza ini dan, lanjutan mengenai ini, adakah ia menyediakan fungsi yang dipisahkan daripada aktiviti MAR? Selanjutnya, bagaimanakah enzim individu bersinergi untuk menyumbang kepada penubuhan tindak balas antivirus yang mantap? Apakah molekul substrat (protein atau asid nukleik) untuk memperhalusi tindak balas imun terhadap satu atau patogen lain? Bagaimanakah kekhususan dicapai? Dalam bahagian terakhir ini, kami ingin membuat spekulasi tentang kemungkinan jawapan kepada soalan-soalan ini. Berdasarkan organisasi domain mereka (Rajah 1), kami membuat spekulasi bahawa subset PARP ini berinteraksi dengan asid nukleik sel asing tetapi mungkin juga. RNA virus mempamerkan banyak struktur sekunder, yang bersama-sama dengan urutan dan/atau pengubahsuaian RNA mungkin membenarkan pengiktirafan dan pengikatan [126,127]. Struktur sekunder yang kompleks ini, kebanyakannya terletak dalam 5'UTR dan 3'UTR RNA virus melindungi mereka daripada pengecaman oleh banyak sensor ssRNA [128]. Di samping itu, virus telah mengembangkan strategi yang berbeza, seperti cap-snatching (mencuri topi dari mRNA hos) atau cap-imitation untuk mengelakkan pengiktirafan oleh PRR klasik [129]. Oleh itu, boleh dibayangkan bahawa PARP, seperti PARP9, mula dimainkan (Rajah 3). Dengan mengikat RNA, mereka mungkin membantu dalam pengaktifan PRR klasik, seperti yang telah ditunjukkan untuk PARP13 bersama dengan RIG-I [11].

Rajah 3. PARP terkawal IFN sebagai penderia RNA asing dan kemungkinan akibat interaksi ini.

Pautan langsung kepada pengaktifan inflammasom belum dijelaskan lagi, tetapi NLRP3, yang diaktifkan pada rangkaian luas RNA bergantung sepenuhnya pada protein aksesori, kerana ia tidak mempunyai keupayaan mengikat RNA intrinsik [49]. Dalam senario sedemikian, PARP boleh memainkan peranan untuk mengesan asid nukleik dan sebagai akibatnya mengikat dan mengantara pengaktifan PRR. Ini mungkin dikawal oleh MARylation. Sesungguhnya, ADP-ribosilasi NLRP3 telah ditunjukkan. PARylation oleh PARP1 menyumbang kepada pengaktifannya dan pemasangan inflammasom berikutnya [130]. MARilasi lanjut NLRP3 oleh toksin bakteria telah ditunjukkan untuk menyumbang kepada pengaktifan inflammasom [131]. Adalah menarik untuk menguji sama ada PARP yang dikawal oleh IFN mungkin merapatkan pengaktifan penderiaan RNA dan inflammasom dan sama ada ini bebas daripada MARylation. Pengikatan RNA mungkin mencetuskan pengaktifan enzim PARP dan menyumbang kepada kekhususan, seperti yang dicadangkan oleh penemuan dengan CHIKV-nsP2 atau N-protein MHV (Rajah 3) [80,81]. Dalam kajian ini, pengubahsuaian protein virus hanya boleh diperhatikan selepas jangkitan dan dengan itu kehadiran RNA virus. Konsep pengaktifan enzim yang bergantung kepada asid nukleik telah lama diketahui untuk PARP1, yang diaktifkan sepenuhnya hanya apabila kehadiran DNA yang dicakar disebabkan oleh crosstalk antara ZnF III dan domain ART [132]. Crosstalk domain sedemikian boleh dibayangkan dengan baik untuk PARP yang dikawal oleh IFN juga. Satu lagi mod pengaktifan, walaupun sangat spekulatif pada masa ini, mungkin setanding dengan bagaimana RIG-I diaktifkan [25]. RRM dan kawasan kaya glisin yang tidak teratur secara intrinsik yang terdapat dalam PARP10 dan PARP14 mungkin menyumbang kepada konformasi tidak aktif, yang terbuka apabila protein berinteraksi dengan RNA (Rajah 3). Konformasi yang lebih terbuka sedemikian kemudiannya mungkin membenarkan aktiviti pemangkin dan/atau pengecaman substrat. Oleh itu, adalah menarik untuk menjelaskan sama ada interaksi intramolekul sedemikian berlaku dan bagaimana ia dikawal. Selanjutnya, pergaulan enzim PARP telah dibincangkan baru-baru ini [133]. Pergaulan bebas mungkin diatasi oleh faktor bersama. Sebagai contoh, HPF{30}} mengarahkan aktiviti PARP1 ke arah pengubahsuaian serin dan DTX3L telah dibincangkan untuk memberikan aktiviti pemangkin PARP9 [108,134]. Idea yang menarik ialah, sebagai tambahan kepada protein yang bertindak sebagai faktor bersama, RNA mungkin juga menyampaikan kekhususan dengan itu mengalihkan repertoir substrat yang berpotensi (Rajah 3). Memikirkan perkara ini lebih lanjut, pengikatan RNA mungkin juga mengakibatkan pengubahsuaian substrat tertentu dan bukannya autoubah suai. Selain itu, perencatan aktiviti pemangkin beberapa PARP telah ditunjukkan untuk meningkatkan kestabilan mereka, menunjukkan bahawa pengubahsuaian auto menimbulkan degradasi proteasomal [82]. Oleh itu, pengikatan RNA PARP ini mungkin mengurangkan autoubah suai disebabkan oleh perubahan dalam kekhususan substrat, dengan itu menggalakkan kestabilan PARP yang responsif IFN. Peningkatan protein ini mungkin penting untuk meningkatkan kapasiti selular untuk mengenali asid nukleik patogen. Lebih-lebih lagi, apabila tekanan jangkitan diselesaikan dan RNA asing disingkirkan daripada sel, PARP akan bertukar kembali kepada pengubahsuaian automatik, menggalakkan kemerosotannya. Oleh itu, senario sedemikian pada mulanya akan meningkatkan dan seterusnya mengambil bahagian dalam mematikan tindak balas imun semula jadi yang tepat pada masanya, sekali gus menghalang kesan toksik disebabkan oleh imuniti yang melampaui batas. Kapasiti pengikat RNA enzim PPARP mungkin mengganggu terjemahan virus. Alphavirus, sebagai contoh, mengandungi kandungan CpG yang tinggi dan oleh itu diiktiraf dan disasarkan oleh PARP13 [129]. PARP13 pula ditunjukkan untuk berinteraksi dengan faktor permulaan terjemahan eukariotik 4G (eIF-4G) dan eIF-4A [129]. PARP yang berkaitan dengan domain makro mungkin mengganggu terjemahan RNA-2 SARS-CoV. SARS-CoV-2 nsP3 menyetempatkan kepada vesikel dua membran yang berasal dari ER [60]. SUD nsP3, yang terdiri daripada dua makrodomain virus dan domain sebelum ubiquitin-like 2 (Ubl2) dan papain-like protease 2 (PL2pro) (DPUP), telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan ribosom dan protein pengikat polyadenylate yang berinteraksi dengan protein 1 ( PAIP1) [128]. Interaksi ini dianggap penting untuk terjemahan virus. Tambahan pula, makrodomain dalam SUD diketahui mampu mengikat G-quadruplexes dan, dalam kes makro3, mungkin poli-A [128]. Pengikatan RNA virus ke makrodomain nsP3 SUD juga boleh melindungi mereka daripada pengiktirafan oleh makrodomain manusia. Walau bagaimanapun, andaian ini masih agak samar-samar, kerana masih belum ditunjukkan bahawa RNA virus mengikat kepada MD CoV-2 SUD, dan juga bahawa MD manusia tidak akan dapat berinteraksi dengan RNA virus di sini. Sebagai alternatif, makrodomain virus mungkin terikat pada mRNA hos dan dengan itu menghalang terjemahannya bersama-sama dengan nsP1 [128]. Walau bagaimanapun, dalam kedua-dua kes, ia juga menarik untuk diperhatikan kedekatan makro1 virus bersebelahan N-terminal dengan SUD. Macro1 mempunyai aktiviti hidrolase, menunjukkan bahawa PARPs atau ADP-ribosilasi terlibat dalam melemahkan virus dengan mengganggu terjemahannya [135]. RNA virus itu sendiri boleh menjadi substrat (Rajah 3). Kajian in vitro gagal menunjukkan MARylation dengan PARP10 atau PARP15 penuh panjang [84]. Walau bagaimanapun, memandangkan sifat buatan regangan 5'-P-RNA yang digunakan dalam eksperimen in vitro ini, pengubahsuaian RNA oleh enzim PARP tidak boleh dikecualikan. Sekali lagi, motif struktur dan/atau jujukan RNA mungkin penting untuk mengikat dan untuk mengubah aktiviti dan/atau kekhususan MARylation, aspek yang akan dijelaskan oleh penyelidikan masa depan. Interaksi dan kerjasama antara PARP juga boleh dimediasi oleh RNA. Beberapa PARP ini, sekurang-kurangnya apabila diekspresikan secara berlebihan kelihatan membentuk kondensat dalam sel [136]. RNA memainkan peranan penting sebagai perancah dalam banyak kondensat. MARylation mungkin sebagai tambahan kepada RNA membolehkan merekrut PARP ini kepada kondensat tersebut. Berdasarkan kajian dengan TARG1, pengikatan RNA dan pengikatan APD-ribose nampaknya tidak eksklusif, menunjukkan bahawa makrodomain mungkin berkemampuan untuk mengenali isyarat MAR serta RNA pada masa yang sama [86]. Selepas idea yang agak spekulatif tentang PARP sebagai penderia RNA asing dan kemungkinan akibat interaksi RRNA ini, masih ada satu soalan yang jelas untuk dijawab. Adakah PARP yang dikawal oleh IFN memerlukan peraturan yang ketat? Memandangkan mereka terlibat dalam imuniti semula jadi, adakah penyahkawalseliaan atau pengaktifan mutasi menghubungkan PARP dengan gangguan autoimun? Perlu diperhatikan juga bahawa enzim PARP mungkin bertindak sebagai pedang bermata dua, bukan sahaja memainkan peranan antivirus tetapi juga dieksploitasi oleh beberapa virus. Salah satu calon sedemikian mungkin PARP11, sebagai pengimbang untuk isyarat IFN [106].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

5. Kesimpulan

Tahun-tahun lepas telah mencipta beberapa baris bukti yang menunjukkan subset MARylating ARTDs memainkan peranan dalam imuniti semula jadi. Dengan protein dan baru-baru ini juga RNA menjadi substrat mekanisme potensi MARilasi dan bagaimana ia memberi tindak balas antivirus yang mantap sedang dibincangkan dan dinilai. Sebagai tambahan kepada domain ART dan modulasi oleh aktiviti pemangkin, potensi peranan pelbagai domain lain, yang dilengkapi PARP dikawal IFN, menjadi tumpuan untuk kemungkinan sumbangan mereka kepada aktiviti antivirus. Sudah tentu, kita masih jauh daripada memahami butiran yang diperlukan tentang fungsi protein PARP ini untuk melukis gambaran menyeluruh tentang penglibatan mereka dalam imuniti semula jadi. Namun begitu, dalam ulasan ini, kami membentangkan kemungkinan bagaimana domain tambahan selain domain ART mungkin menyumbang kepada isyarat imun semula jadi. Mendapatkan pemahaman yang lebih lengkap tentang fungsinya dan interaksi dengan faktor virus dan perumah, kedua-dua protein dan RNA, pastinya akan menentukan titik permulaan baru untuk campur tangan farmakologi.

Rujukan

1. Carty, M.; Lelaki, C.; Bowie, AG Pengesanan Jangkitan Virus oleh Kekebalan Semula Jadi. Biokim. Pharmacol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Chow, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I dan Penderia RNA Lain dalam Kekebalan Antiviral. Annu. Rev. Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Berkata, EA; Tremblay, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Virus Dilihat oleh Sel Kita: Peranan Penderia RNA Viral. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgerald, KA; Kagan, JC Reseptor seperti Tol dan Kawalan Kekebalan. Sel 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Mekanisme molekul dan fungsi selular isyarat cGAS-STING. Nat. Rev. Mol. Biol Sel. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

6. Lugrin, J.; Martinon, F. Inflammasom AIM2: Penderia patogen dan gangguan selular. Immunol. Wahyu 2018, 281, 99–114. [CrossRef]

7. Rehwinkel, J.; Gack, reseptor seperti MU RIG-I: Peraturan dan peranan mereka dalam penderiaan RNA. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]

8. Zhao, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-Pemain Utama dalam Tindak Balas Antiviral. Depan. Immunol. 2020, 11, 211. [CrossRef]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Mendiskriminasikan diri daripada bukan diri dalam penderiaan asid nukleik. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]

10. Schwartz, SL; Conn, peraturan GL RNA protein antivirus 20 -50 -oligoadenylate synthetase. Wiley Interdiscip. Rev. RNA 2019, 10, e1534. [CrossRef]

11. Ficarelli, M.; Neil, SJD; Swanson, CM Sasaran Sekatan Ekspresi Gen Viral dan Replikasi oleh Sistem Antiviral ZAP. Annu. Rev. Virol. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]

12. Oshiumi, H.; Kouwaki, T.; Seya, T. Faktor Aksesori Penderia RNA Viral Sitoplasma Diperlukan untuk Tindak Balas Imun Semula Jadi Antiviral. Depan. Immunol. 2016, 7, 200. [CrossRef]

13. Su, C.; Tang, YD; Zheng, C. DExD/H-box helicases: Pengawal selia pelbagai fungsi dalam imuniti semula jadi antivirus. sel. Mol. Life Sci. 2021, 79, 2. [CrossRef]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Peranan pengikat RNA yang muncul dalam keluarga TRIM ligase ubiquitin. biol. Kimia. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]

15. Xing, J.; Zhang, A.; Du, Y.; Fang, M.; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Pengenalpastian poli(ADP-ribose) polimerase 9 (PARP9) sebagai sensor bukan kanonikal untuk virus RNA dalam sel dendritik. Nat. Commun. 2021, 12, 2681. [CrossRef]

16. Luscher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Intraselular mono-ADP-ribosyltransferases pada interfasa hos-virus. sel. Mol. Life Sci. 2022, 79, 288. [CrossRef]

17. Duan, T.; Du, Y.; Xing, C.; Wang, HY; Wang, Isyarat Reseptor Seperti Tol RF dan Peranannya dalam Kekebalan Pengantaraan Sel. Depan. Immunol. 2022, 13, 812774. [CrossRef]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K.; Liu, B.; Barton, GM Peraturan reseptor seperti Tol pengesan asid nukleik. Nat. Rev. Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]

19. Vierbuchen, T.; Stein, K.; Heine, H. RNA mengambil Tol: Kesan reseptor seperti Tol khusus RNA terhadap kesihatan dan penyakit. Alahan 2019, 74, 223–235. [CrossRef]

20. Crossley, MP; Lagu, C.; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C.; Brickner, JR; Bai, G.; Lans, H.; et al. Hibrid RNA-DNA sitoplasma yang diperolehi gelung R mengaktifkan tindak balas imun. Alam 2023, 613, 187–194. [CrossRef]

21. Wongsurawat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. Analisis Jujukan Pembentukan gelung R dalam Ribuan Genom Viral Mengenalpasti Unsur Biasa Baharu dalam Herpesvirus. Sci. Rep. 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U.; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Reseptor seperti tol 8 merasakan produk degradasi RNA untai tunggal. Nat. Struktur. Mol. biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z.; Ohto, U.; Shibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; et al. Analisis Struktur Mendedahkan bahawa Reseptor Seperti Tol 7 Merupakan Reseptor Dwi untuk Guanosine dan RNA Stranded Tunggal. Kekebalan 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D.; Wang, W.; Galls, D.; Guo, R.; Xu, L.; Pyle, AM Mekanisme molekul pengaktifan dan isyarat RIG-I. Immunol. Wahyu 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W.; Pyle, AM Reseptor RIG-I menggunakan dua konformasi berbeza untuk membezakan perumah daripada ligan RNA virus. Mol. Sel 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]

26. Berke, IC; Li, Y.; Modis, Y. Asas struktur pengiktirafan imun semula jadi RNA virus. sel. mikrobiol. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]

27. Bruns, AM; Horvath, CM LGP2 sinergi dengan MDA5 dalam pengecaman RNA pengantara RLR dan isyarat antivirus. Sitokin 2015, 74, 198–206. [CrossRef]

28. Wu, B.; Peisley, A.; Richards, C.; Yao, H.; Zeng, X.; Lin, C.; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Asas struktur untuk pengecaman dsRNA, pembentukan filamen dan pengaktifan isyarat antivirus oleh MDA5. Sel 2013, 152, 276–289. [CrossRef]

29. Satoh, T.; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 ialah pengawal selia positif RIG-I- dan MDA5-tindak balas antivirus pengantara. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]

30. Zhu, Z.; Zhang, X.; Wang, G.; Zheng, H. Makmal genetik dan fisiologi 2: Cerapan baru tentang fungsi kontroversi reseptor seperti RIG-I ini. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangy, F.; et al. Analisis perbandingan tandatangan RNA virus pada reseptor seperti RIG-I yang berbeza. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]

32. Ren, X.; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I Secara Selektif Mendiskriminasi 50 -RNA Monophosphate. Sel Rep. 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]

33. Li, X.; Liu, CX; Xue, W.; Zhang, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Wei, J.; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Biogenesis dan Fungsi circRNA yang diselaraskan dengan NF90/NF110 dalam Jangkitan Virus. Mol. Sel 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]

34. Saito, T.; Owen, DM; Jiang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Imuniti semula jadi yang disebabkan oleh pengiktirafan RIG-I yang bergantung kepada komposisi terhadap RNA virus hepatitis C. Alam 2008, 454, 523–527. [CrossRef]

35. Schnell, G.; Loo, YM; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Komposisi uridine bagi saluran poli-U/UC RNA HCV mentakrifkan pengiktirafan bukan diri oleh RIG-I. Pathog PLoS. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]

36. Peisley, A.; Jo, MH; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Mekanisme kinetik untuk diskriminasi panjang dsRNA virus oleh filamen MDA5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]

37. Peisley, A.; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Liu, M.; Walz, T.; Hur, S. Pemasangan koperasi dan pembongkaran dinamik filamen MDA5 untuk pengecaman dsRNA virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A.; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP Domain pengawalseliaan keluarga RIG-I ATPase LGP2 mengesan RNA beruntai dua. Asid Nukleik Res. 2009, 37, 2014–2025. [CrossRef]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. Analisis Struktur Pengikatan dsRNA kepada Reseptor Pengecaman Corak Anti-virus LGP2 dan MDA5. Mol. Sel 2016, 62, 586–602. [CrossRef]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Mekanisme Pengaktifan PKR oleh dsRNA. J. Mol. biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]

41. Zheng, X.; Bevilacqua, PC Pengaktifan protein kinase PKR oleh RNA untai dua pendek dengan ekor untai tunggal. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J.; Toroney, R.; Zheng, X.; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -pengaktifan PKR yang bergantung kepada trifosfat oleh RNA dengan gelung batang pendek. Sains 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Pengaktifan PKR: Kes terbuka dan tertutup? Trend Biochem. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J.; Dufner, M.; Korennykh, A. Asas struktur untuk pengawasan RNA terkandas dua sitosolik oleh sintetase oligoadenylate manusia 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despres, P.; Hartmann, R. Enzim 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 dengan kuat mensintesis 20 -50 -oligoadenylates yang diperlukan untuk pengaktifan RNase L. J. Virol. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]

46. ​​Koul, A.; Deo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M.; McKenna, SA Kesan ciri RNA beruntai dua pada pengaktifan 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 (OAS2) manusia. Biokim. sel. biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]

47. Huang, H.; Zeqiraj, E.; Dong, B.; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; et al. Struktur dimerik pseudokinase RNase L terikat kepada 2-5A mendedahkan asas untuk aktiviti antivirus yang disebabkan oleh interferon. Mol. Sel 2014, 53, 221–234. [CrossRef]

48. Lelaki, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 meradang dalam jangkitan, kanser dan autoimun: Peranan dalam penderiaan DNA, keradangan dan imuniti semula jadi. Eur. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]

49. Xiao, TS Inflammasom penderia asid nukleik. Immunol. Wahyu 2015, 265, 103–111. [CrossRef]

50. Kumar, V. The Trinity of cGAS, TLR9, and ALRs Guardians of the Cellular Galaxy Against Host-Derived Self-DNA. Depan. Immunol. 2020, 11, 624597. [CrossRef]

51. Krupina, K.; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Punca dan akibat mikronukleus. Curr. Pendapat. Biol Sel. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Kharytonchyk, S.; Mercedes, M.; Pengundi, J.; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Fleksibiliti dalam Pengikatan Asid Nukleik Adalah Pusat Aktiviti Antivirus APOBEC3H. J. Virol. 2019, 93, e01275-19. [CrossRef]

53. Fullam, A.; Schroder, M. DExD/H-box RNA helicases sebagai mediator imuniti semula jadi anti-virus dan faktor perumah penting untuk replikasi virus. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]

54. Canton, J.; Neculai, D.; Grinstein, S. Scavenger reseptor dalam homeostasis dan imuniti. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]

55. Schwerk, J.; Soveg, FW; Ryan, AP; Thomas, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kell, AM; Roby, JA; Jadi, L.; et al. Isoform protein pengikat RNA ZAP-S dan ZAP-L mempunyai fungsi resolusi antivirus dan imun yang berbeza. Nat. Immunol. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]

56. Hayakawa, S.; Shiratori, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; et al. ZAPS ialah perangsang kuat isyarat yang dimediasi oleh helikase RNA RIG-I semasa tindak balas antivirus. Nat. Immunol. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]