Bagaimana Untuk Menghilangkan Imuniti Semula Jadi Hati? Kisah Virus

Abstrak

Dalam usaha mereka yang tidak berkesudahan ke arah kegigihan dalam perumah mereka, virus hepatitis telah membangunkan pelbagai cara untuk mengatasi imuniti semula jadi hati. Kajian ini menyerlahkan mekanisme berbeza dan biasa yang digunakan oleh virus ini untuk (i) mewujudkan dalam hati (kemasukan pasif atau pengelakan aktif daripada pengecaman imun) dan (ii) secara aktif menghalang tindak balas imun semula jadi (iaitu modulasi ekspresi reseptor pengecaman corak dan/ atau laluan isyarat, modulasi tindak balas interferon dan modulasi bilangan sel imun atau fenotip).

Interferon adalah pengawal selia imun yang penting, yang boleh meningkatkan imuniti badan dengan mengaktifkan pelbagai sel dan molekul imun. Walau bagaimanapun, interferon juga boleh menyebabkan tindak balas interferon, termasuk peningkatan suhu badan, keletihan, anoreksia dan tindak balas buruk yang lain.

Oleh itu, apabila menggunakan interferon untuk rawatan, adalah perlu untuk memberi perhatian kepada pelarasan dos dan masa penggunaan dengan betul, untuk memaksimumkan kesan imunomodulatornya dan mengurangkan berlakunya tindak balas buruk. Di samping itu, dengan meningkatkan imuniti badan, kejadian tindak balas interferon dapat dikurangkan, supaya kesan terapeutik dapat dicapai dengan lebih baik. Oleh itu, bagi pesakit yang perlu dirawat untuk interferon, gaya hidup sihat seperti mengekalkan pemakanan yang mencukupi, meningkatkan daya tahan badan, dan mengatur kehidupan dan kerja secara rasional memainkan peranan penting dalam meningkatkan imuniti dan mengurangkan reaksi buruk. Dari sudut ini, kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara kerana Cistanche juga mempunyai kesan anti-virus dan anti-kanser, yang boleh menguatkan keupayaan sistem imun untuk melawan dan meningkatkan imuniti badan.

Klik suplemen cistanche deserticola

KATA KUNCI

anti-radang, virus hepatik, imuniti semula jadi, interferon, hati, MHC, NF-κB, pro-radang, PRR.

1|PENGENALAN

Hati sentiasa terdedah kepada pelbagai jenis patogen (iaitu virus, bakteria dan parasit) yang terutamanya boleh menjangkiti perumah melalui 4 laluan berbeza, termasuk (i) cecair tercemar, (ii) gigitan nyamuk yang dijangkiti, (iii) makanan tercemar dan (iv) aerosol. Kajian ini akan memberi tumpuan kepada virus hepatitis yang mereplikasi dalam hati. Jangkitan bakteria dan parasit pada hati telah dibincangkan di tempat lain.1,2

Virus hepatotropik menjangkiti kira-kira 540 juta orang/tahun, menyebabkan kira-kira 1.4 juta kematian (laporan WHO) (Rajah 1). Walaupun mereka menyumbang hanya 65.7 peratus daripada semua jangkitan hati/tahun, virus yang menjangkiti melalui cecair tercemar mewakili 92 peratus kematian yang berkaitan (laporan WHO). Sebaik sahaja jangkitan diwujudkan, virus hepatitis B (HBV), C (HCV) dan Delta (HDV) boleh membawa kepada hepatitis akut (AH), fibrosis, sirosis dan/atau karsinoma hepatoselular (HCC).3 Vaksin yang menyasarkan kedua-dua HBV dan virus satelitnya, HDV, tersedia.

Walau bagaimanapun, pesakit yang tidak divaksinasi masih mengalami sama ada hepatitis B kronik (CHB) atau hepatitis B tambah D (CHBD) dan oleh itu perlu dirawat sepanjang hayat dengan analog nukleos(t)ide (NA), dan/atau secara episod dengan pegylated-interferon alpha ( peg-IFN , 1 tahun atau 2 tahun dalam tempoh), atau gabungan; bagaimanapun, rawatan ini membawa kepada penyembuhan berfungsi dalam<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Dua virus menjangkiti hati melalui pencemaran enterik (Rajah 1): Virus Hepatitis A (HAV) dan virus Hepatitis E (HEV). Mereka mewakili 24.9 peratus daripada semua jangkitan hati dan 4 peratus daripada kematian berkaitan (WHO). Jangkitan HAV dan HEV boleh dicegah dengan vaksin dan mungkin menyebabkan AH. HEV juga telah dilaporkan menyebabkan jangkitan kronik pada pesakit yang lemah imun.5

Akhirnya, 4 virus hepatotropik menjangkiti perumahnya melalui gigitan nyamuk (Rajah 1), iaitu virus Denggi (DENV), virus West Nile (WNV), virus Yellow Fever (YFV) dan virus Zika (ZIKV). Mereka mewakili 9.3 peratus daripada jangkitan hati, kebanyakannya dikaitkan dengan DENV dan 4 peratus daripada kematian yang berkaitan. Walau bagaimanapun, kerana kekurangan maklumat tentang kesan 4 virus ini ke atas tindak balas imun semula jadi dalam hos, hanya virus hepatitis (iaitu HAV, HBV, HCV, HDV dan HEV) akan dibincangkan dengan lebih lanjut dalam ulasan ini.

Yang penting, hati, yang terdedah kepada kepekatan tinggi antigen yang berasal dari makanan, digambarkan sebagai tolerogenik.6 Namun, selalunya dilihat sebagai organ limfoid sekunder, semua sel dilengkapi untuk mengenali dan memberi amaran kepada perumah tentang pencerobohan patogen.7 Ini dikotomi kebanyakannya dikaitkan dengan ambang rangsangan yang tinggi yang diperlukan oleh sel hati untuk diaktifkan berbanding dengan organ lain.8 Akibatnya, ia mewakili tempat perlindungan yang sempurna untuk patogen yang mampu mengelakkan pengiktirafan dan/atau yang mana jangkitan berlaku dengan pengaktifan imun yang lemah.

Hati yang sihat terdiri daripada (i) sel parenkim, hepatosit (70 peratus sel hati; mengambil bahagian dalam tindak balas imun hati), (ii) tiga sel bukan parenkim khusus hati (NPC): Sel Endothelial Sinusoidal Hati (LSECs). ) (20 peratus ; membentuk dinding sinusoidal), sel Stellat Hepatik (HSC) (5 peratus -8 peratus apabila senyap; fibroblas hati) dan sel Kupffer (KCs) (4 peratus ; makrofaj pemastautin) dan (iii) NPC tidak spesifik hati, yang terdapat dalam peredaran (monosit) dan/atau menyusup ke hati: Sel dendritik (DC) dan limfosit.9 Berkenaan yang kedua, beberapa subset memaparkan fungsi semula jadi, seperti sel Natural Killer T (NKT) dan Mukosa -sel T (MAIT) invarian yang berkaitan yang dilengkapi dengan kapasiti pengecaman antigen.10 Sel MAIT boleh diaktifkan oleh sitokin semasa jangkitan virus.11 Selain itu, sel limfoid semula jadi (ILC), walaupun kekurangan reseptor khusus antigen, boleh mengantara tindak balas imun dan mengawal selia homeostasis tisu dan keradangan. Sel Pembunuh Semulajadi dan sel limfoid semula jadi jenis 1 ialah ILC yang paling banyak terdapat dalam hati.10

Sistem imun semula jadi mengesan pelbagai Corak Molekul Berkaitan Patogen (PAMP) serta Corak Molekul Berkaitan Bahaya (DAMP; berkaitan dengan disregulasi fungsi selular). Motif yang dipelihara ini diiktiraf oleh Reseptor Pengecaman Pola (PRR), yang mana reseptor seperti Tol (TLR) adalah keluarga terbesar.12 Banyak PRR dinyatakan oleh sel pemastautin hati, membolehkan penderiaan luas.7,13 Pengaktifan PRR menghasilkan percubaan segera untuk mengawal pertumbuhan atau replikasi mikroorganisma, diikuti dengan pembentangan mengenai molekul Major Histocompatibility Complex II (MHC-II) untuk melibatkan tindak balas yang lebih spesifik.14 Secara keseluruhannya, mekanisme penderiaan sedemikian membolehkan pengaktifan pelbagai laluan imun hiliran (faktor nuklear- laluan kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT atau faktor pengawalseliaan interferon [IRF]), yang seterusnya, membawa kepada penghasilan efektor (sitokin atau IFN) yang bertanggungjawab untuk mengatur tindak balas imun yang sesuai.{ {9}} Pengantara imun ini boleh merangsang laluan masing-masing secara autokrin dan/atau parakrin, dengan itu meningkatkan pengaktifan kedua-dua sel imun profesional dan bukan profesional

Oleh itu, untuk mewujudkan dan mengekalkan jangkitan dalam hati, pengelakan daripada mekanisme ini diperlukan oleh patogen.

2|BAGAIMANA MENJADI JANGKITAN DALAM HATI: PERSPEKTIF VIRUS

2.1|Strategi kuda Trojan

Seperti orang Yunani purba, 2 virus hepatitis telah membangunkan cara untuk memasuki sel tanpa dikesan, dengan itu mengelak/melambatkan pengaktifan tindak balas imun. Untuk mewujudkan jangkitan, masalah yang berbeza mungkin timbul (i) akses kepada hati, (ii) akses kepada sel permisif daripada peredaran darah dan (iii) penembusan yang cekap ke dalam sel.

Patogen terutamanya mencapai hati melalui peredaran darah. Oleh itu, mengakses sel parenkim dari sinusoid, yang melintasi endothelium yang dibentuk oleh LSEC, selalunya merupakan halangan pertama yang dihadapi. LSEC dilengkapi dengan fenestrasi unik yang membolehkan nutrien, dan kebanyakan virus, melaluinya. Perlu dinyatakan bahawa apabila patologi hati tertentu seperti fibrosis, fenestrae hilang, yang dengan itu boleh menghalang beberapa virus daripada mengakses sel permisif.18 Akibatnya, patogen ini memerlukan 'pelan B' untuk memastikan jangkitan yang kuat. Oleh itu, Duck-HBV dan HCV menggunakan transcytosis melalui LSEC dan KC. Walaupun Duck-HBV nampaknya disingkirkan oleh LSEC dalam cara yang tidak khusus,19 HCV menggunakan mekanisme pengantara reseptor.

Sesungguhnya, HCV-E2 berinteraksi dengan molekul lekatan antara sel khusus DC-3-merebut bukan integrin (DC-SIGN) dan molekul lekatan antara sel hati/nodus limfa khusus-3-merebut integrin (L-SIGN) pada KC dan LSEC masing-masing.20-22 Walau bagaimanapun, masih tidak jelas sama ada proses ini hanya berfungsi untuk menangani zarah HCV kepada LSECs fenestrae (kemasukan pasif) atau jika HCV merampas laluan lektin ini ke arah translokasinya ke dalam ruang Disse (kemasukan aktif ). Daripada makluman, HIV-gp120 (Human Immunodeficiency Virus; yang walaupun bukan virus khusus hati, telah terbukti menjangkiti sel hati secara in vitro dan in vivo) juga telah ditunjukkan berinteraksi dengan DC-SIGN. Walau bagaimanapun, masih tidak diketahui sama ada interaksi ini relevan untuk transcytosis virus dalam LSEC dan/atau KCs, dan kaitan in vivo mekanisme ini masih tidak jelas.23,24 Walau bagaimanapun, kedua-dua mekanisme transcytosis aktif dan pasif juga menawarkan kelebihan untuk melindungi virus daripada pengecaman oleh PRR intraselular, yang sebagai kesan sampingan membantu virus mengelak daripada pengecaman imun.

Akhirnya, sebaik sahaja ia mencapai hepatosit, HCV menggunakan perkaitan protein sampulnya dengan lipoprotein berketumpatan tinggi/sangat rendah/rendah (HDL/VLDL/LDL) untuk meningkatkan kemasukan selular pengantara reseptor atau untuk masuk melalui gabungan membran. 25

Oleh itu, HBV dan HCV mampu bersembunyi daripada sistem imun serta menggunakan protein perumah, ke arah penghayatan yang cekap ke dalam sel permisif.

2.2|Tangkap saya jika anda boleh: bagaimana virus hati melarikan diri daripada pengecaman

2.2.1|Melarikan diri ekstraselular: laluan pelengkap dan pengelakan patogen

Laluan pelengkap membolehkan pengecaman cekap patogen yang beredar yang mengakibatkan penghasilan sitokin radang, pengambilan fagosit dan lisis patogen yang diiktiraf; mekanisme yang perlu dielakkan oleh virus untuk jangkitan dan penyebaran virus yang cekap.26

Pengelakan daripada pengecaman antibodi yang bergantung kepada pelengkap boleh dicapai melalui beberapa mekanisme: (i) salutan zarah virus oleh protein perumah, (ii) pembentukan kuasi-spesies melalui mutasi dan (iii) umpan virus. HCV telah dicadangkan untuk mengelakkan pengecaman antibodi oleh perkaitan protein sampul dengan lipoprotein perumah dan glycans.25 Begitu juga, HAV dan HEV dirembeskan dalam bentuk seakan bersampul (eHAV dan eHEV masing-masing) yang menyembunyikan komponen kapsid/teras hiper-imunogenik dalam jubah hos-membran.27 Faktor perumah lain yang secara aktif direkrut ke permukaan virus HCV ialah CD59 (perencat membran lisis reaktif).28,29 Sesungguhnya, CD59 ialah protein membran berlabuh glikosilphosphatidylinositol yang berfungsi sebagai perencat pengaktifan pelengkap dan oleh itu pembentukan kompleks serangan membran pengantara pelengkap.30 Bukti daripada pesakit juga mencadangkan penggabungan CD59 ke dalam HCV-virion28 (Rajah 2, titik#1). Akhir sekali, HCV dan HBV menggunakan eksosom perumah untuk melampirkan protein struktur dan bahan genetik (DNA dan RNA) mereka seperti yang terdapat pada pesakit.31,32 Vesikel ini menawarkan tempat perlindungan yang unik kerana ia terdiri daripada membran selular - dengan itu muncul sebagai diri sendiri - dan tambahan pula. memudahkan kemasukan selular melalui gabungan eksosom dengan membran sel. Mekanisme ini juga diperhatikan dalam jenis jangkitan lain (contohnya bakteria, kulat, parasit), menonjolkan mekanisme berlebihan yang digunakan oleh patogen untuk mengelakkan pengaktifan imun dan mudah mencapai dan menjangkiti sel sasaran.

Sebagai mekanisme pengelakan pelengkap kedua, HCV - tetapi juga virus RNA lain daripada keluarga Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV dan WNV) - dan HDV memilih mutasi yang muncul dalam epitop yang paling disasarkan, selalunya protein permukaan, dengan itu menghalang pengecaman epitop dan seterusnya. pembentangan antigen oleh molekul MHC. Strategi ini menjana keperluan berterusan untuk antibodi khusus epitope baru dalam pesakit.33,34 Untuk tujuan ini, sebagai bahagian penting dalam struktur epitop, komposisi dan penyetempatan glycans yang melekat pada protein sampul virus, seperti HCV-E2, juga boleh dimodulasi.35 Pembentukan kuasi-spesies, di samping menghalang penghapusan virus oleh laluan pelengkap, juga merupakan kelemahan utama dalam pembangunan vaksin yang berkesan terhadap virus dengan mutasi yang cepat muncul.

Akhir sekali, semasa jangkitan HBV, zarah subviral tidak berjangkit (hanya mengandungi HBV-HBsAg yang tertanam dalam membran lipid) dirembeskan secara berlebihan (104 -105 lebih banyak daripada zarah berjangkit).28,36 Sesungguhnya, lebihan zarah subviral ini berfungsi sebagai umpan terhadap sistem imun dan oleh itu membenarkan zarah berjangkit dengan struktur luar yang sama (HBV-HBsAg) bersembunyi di hadapan mata. Akibatnya, perencat kemasukan atau antibodi khusus HBV yang menjadi pengantara penghapusan virus perlu dihantar dalam lebihan molekul yang mencukupi untuk memastikan penyasaran zarah virus dan subviral.

Secara keseluruhannya, strategi berbeza ini membolehkan HAV, HBV, HCV (serta flavivirus lain) dan HEV melarikan diri daripada kematian yang dimediasi antibodi dan pelengkap.

2.2.2|Peek-a-Boo: penyembunyian intraselular virus

Sebaik sahaja mereka telah memasuki sel permisif, virus perlu mengelakkan pengecaman imun intraselular oleh PRR.

Untuk tujuan itu, HBV mewujudkan bentuk/keadaan seperti hos yang membawa kepada kehadiran virus yang berterusan dalam hati dan kemungkinan pengaktifan semula penyakit. Genom HBV terletak di dalam nukleus sel yang dijangkiti sebagai struktur seperti kromosom, cccDNA (DNA bulat tertutup secara kovalen), dengan itu tidak membentuk PAMP. Oleh itu, walaupun dalam beberapa keadaan eksperimen yang pelik, PRR sitosolik dapat mengenali genom HBV,37 hanya tindak balas imun sementara dan lemah atau tiada tindak balas imun semula jadi dikesan dalam hepatosit berikutan jangkitan HBV semulajadi.38,39 Di luar nukleus, perisai nukleokapsid. HBV daripada pengiktirafan PRR.40 Akibatnya, ubat-ubatan yang menjejaskan kestabilan nukleokapsid HBV boleh memulihkan pengesanan imun oleh penderia DNA dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam vivo dan in vitro.41

HCV juga boleh mengelak pengecaman sitosol dan memastikan kepekatan tempatan faktor berkaitan replikasi dengan memodulasi membran perumah dan menghasilkan petak baru (iaitu vesikel membran dua kali berdiameter 150 nm).42

Secara keseluruhan, strategi ini mengurangkan jumlah PAMP yang tersedia untuk pengiktirafan.

3|VIRUS HATI MENYERANG KEMBALI: PENCEGAHAN AKTIF PENDERIAAN IMUNISASI

3.1|Menyasarkan penderia imun profesional

3.1.1|PRR

Pengesanan dan pengaktifan PRR mendorong laluan NF-κB dan IFN (dibincangkan dalam Bahagian 3b), yang penting untuk memulakan pembersihan patogen. Oleh itu, virus telah mengembangkan strategi untuk melembapkan ekspresi/aktiviti PRR.

Ekspresi TLR9, TLR3 dan TLR2 dikurangkan dalam PBMC, makrofaj hati dan/atau hepatosit daripada pesakit HBV-HBeAg kronik43-45 (Rajah 2, titik#2). Juga, protein HBV-HBsAg, dengan mengikat CD14 (reseptor bersama TLR4), boleh mengurangkan isyarat TLR4 kedua-dua in vitro dan in vivo46, 47 (Rajah 2, titik # 2). Walau bagaimanapun, TLR downregulation tidak boleh direkapitulasi ex vivo apabila menggunakan inducers imun yang kuat, menunjukkan bahawa perencatan oleh HBV boleh diatasi melebihi ambang pengaktifan tertentu.48,49 Walaupun tidak disahkan secara klinikal, HCV-NS3/4 menyasarkan Riplet, penting untuk pengaktifan PRR intraselular, RIG-I 50 (Rajah 2, titik#3).

Oleh itu, antara virus hepatitis, HBV, satu-satunya virus yang tidak mencetuskan tindak balas imun apabila jangkitan primer, juga merupakan satu-satunya virus yang telah berkembang ke arah perencatan ekspresi dan/atau aktiviti PRR yang cekap.

3.1.2|Menyasarkan persembahan MHC

Pengecaman patogen yang cekap menghasilkan pemuatan peptida terbitan intrasel atau ekstrasel pada molekul MHC-I atau MHC-II, masing-masing. Hati adalah satu-satunya organ di mana persembahan tidak dihalang oleh penghalang endothelial, membenarkan pengaktifan sel T CD8 ditambah.51

Keletihan sel CD8 tambah T (iaitu penurunan fungsi sel CD8 tambah T) adalah ciri khas pesakit CHB. Baru-baru ini, mekanisme ini, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dikaitkan dengan penyebuan yang tidak mencukupi melalui hepatosit atau LSEC.52-54 Sebaliknya, penyebuan KC dan hepatik DC membawa kepada pengaktifan sel T, yang diduga berkait rapat dengan pembersihan virus.52,53 Secara keseluruhannya, ini menunjukkan modulasi pembezaan dan kecekapan persembahan MHC dalam sel hati semasa jangkitan HBV. Walau bagaimanapun, mekanisme khusus masih belum dirungkai. Dalam pesakit yang dijangkiti bersama HBV-HDV, HDV, dengan mendorong laluan IFN, meningkatkan pembentangan HBV.55 Walaupun tidak mencukupi untuk membalikkan keletihan sel T CD8 ditambah, ia bagaimanapun bermanfaat untuk pembersihan HBV semasa terapi sel T yang direka bentuk, yang menonjolkan kepentingan mereka bentuk terapi anti-virus baharu untuk mengaktifkan tindak balas imun semula jadi. Sebaliknya, pembentangan MHC-I dilemahkan dalam sel yang dijangkiti HCV yang dirawat dengan IFN, membawa kepada penurunan fungsi pengesan sel CD8 ditambah T56 (Rajah 2, titik #4).

Secara keseluruhannya, HBV dan HCV boleh memintas pengaktifan tindak balas imun dengan (i) mengurangkan pengiktirafan semula jadi dan (ii) mendapat manfaat daripada persekitaran tolerogenik atau memodulasi persembahan pengantaraan MHC.

3.2|Memodulasi laluan imun semula jadi intraselular

3.2.1|Laluan isyarat hiliran PRR

Seperti yang telah disebutkan, pengaktifan PRR mencetuskan 2 laluan isyarat utama: IRF dan NF-κB. Induksi mereka dikawal oleh molekul penyesuai utama, iaitu protein isyarat anti-virus mitokondria (MAVS; penderiaan RNA), STING (penginderaan DNA) dan penyesuai MyD88 atau TIR yang mengandungi domain yang mendorong IFN (TRIF; kebanyakan isyarat TLR).

Selepas pengiktirafan virus RNA oleh RIG-I atau MDA5, MAVS diaktifkan mengakibatkan induksi isyarat NF-κB dan rembesan sitokin proinflamasi. Walau bagaimanapun, MAVS terjejas dalam fungsinya oleh HAV, HCV dan HBV,57,58 yang membawa kepada pengurangan isyarat imun (Rajah 2, titik#5i-5ii). Kemerosotan ini dicapai melalui pembelahan atau degradasi MAVS, dimediasi oleh (i) HCVNS3/4A (protease serin), (ii) HAV-3ABC (protease sistein)57,59,60 dan (iii) HBV-HBx ( melalui Lys136 ubiquitination).58 Daripada perhatian, kecuali HCV, yang mana belahan oleh protease berkod virion turut diperhatikan dalam vivo, kebanyakan kajian ini hanya dilakukan secara in vitro (jangkitan atau ekspresi berlebihan protein virus). Fenotip ini boleh, bagaimanapun, menjelaskan pengurangan sitokin pro-radang yang diperhatikan pada pesakit.

STING, sensor DNA sitosolik, berinteraksi secara bebas dengan kedua-dua MAVS dan TBK1 (protein di persimpangan isyarat NF-κB dan IRF), yang membawa kepada pengaktifan NF-κB dan IRF3/7 dan pengeluaran IFN dan sitokin seterusnya. Interaksi STING dengan TBK1 ini dihalang oleh HCV-NS4B61 (Rajah 2, mata #6-7). Begitu juga, interaksi antara TBK1 / IKKε dan helikase RNA kotak DEAD (DDX3; terlibat dalam induksi IFN-I) dimansuhkan oleh HBVPol62 (Rajah 2, titik # 8) dan proses deubiquitination, yang diperlukan untuk RIG-I / TBK1 pengaktifan, dikurangkan oleh domain HEV-ORF1 papain-like cysteine ​​protease (PCP) (Rajah 2, titik#9).63 Selepas itu, pengaktifan IRF3/7 hiliran dihalang. Di samping itu, IRF3/7 secara langsung dihalang secara in vitro melalui sekatan fosforilasi IRF3 pengantara poli(I: C) atau degradasi mRNA IRF7 seperti yang dilaksanakan oleh domain HEV-ORF1 X dan HBV-HBsAg, masing-masing (Rajah 2, titik #10 ).63,64

In vitro, isyarat TLR3 dan TLR4 boleh terjejas dengan memodulasi ekspresi molekul penyesuai TRIF mereka. TRIF dibelah dan direndahkan sama ada secara langsung atau melalui pengaktifan caspase oleh HCVNS3/4A, HCV-NS4B dan HAV-3protease virus CD65,66 (Rajah 2, titik#11). Selain itu, HBV dan HCV boleh menghalang isyarat TLR yang bergantung kepada MyD{11}} (iaitu kebanyakan ahli keluarga TLR yang lain) melalui pengasingan atau degradasi molekul isyarat TRAM dan TRAF6, dengan itu menghalang pengaktifan imun67,68 (Rajah 2 , titik#12-13).

Lebih jauh ke hilir, molekul isyarat laluan NF-κB disasarkan dalam beberapa jangkitan hati. Manakala 2 laluan isyarat NF-κB telah diterangkan (iaitu laluan kanonik yang diaruh melalui NEMO dan laluan bukan kanonik yang diaruh melalui NIK), hanya laluan kanonik disasarkan oleh virus hepatitis. Salah satu sasaran utama dalam lata ialah kompleks IKK, dibentuk daripada NEMO (juga dipanggil IKKy), IKK dan IKK . Persatuan kompleks pemasangan rantai ubiquitin linear (LUBAC) dengan NEMO adalah penting untuk pengaktifannya yang sesuai, satu proses yang dihalang oleh pengikatan kompetitif HCV-NS3 kepada LUBAC69 (Rajah 2, titik#14i). Selain itu, kompleks IKK boleh didegradasi melalui belahan NEMO oleh HAV-3C pada baki Q30470 (Rajah 2, titik#14ii). Lebih jauh ke hilir, laluan kanonik memberi isyarat melalui kompleks IκB, yang terdiri daripada IκB dan IκB . Pengalamatan ubiquitin-mediated kompleks IκB kepada proteasome oleh E3 ubiquitin ligase TRCP melepaskan kompleks NF-κB, membolehkan translokasinya ke dalam nukleus. Proses ini dihalang oleh pengikatan HEV-pORF2 ke ligase ubiquitin E3 TRCP71,72 (Rajah 2, titik # 15). Akhirnya, translokasi beberapa subunit NF-κB, terutamanya RelA (atau p65), kepada nukleus dihalang oleh HCV-core dan HCV-polyprotein, yang ditunjukkan dalam DCs73 manusia (Rajah 2, titik # 16).

Secara keseluruhannya, perencatan penderia (MAVS dan STING), molekul penyesuai (TRIF dan MyD88), atau laluan NF-κB, menyerlahkan pengaktifan suboptimum tindak balas imun apabila jangkitan virus hepatitis. Walaupun pengesahan pada pesakit hilang, mekanisme perencatan laluan isyarat NF-κB dan IRF ini boleh menyumbang kepada penurunan tahap mediator keradangan yang diperhatikan pada pesakit yang dijangkiti.

3.2.2|Isyarat hiliran reseptor IFN

IFN-I (IFN dan IFN ) dan IFN-II (IFN ) mengikat kepada reseptor masing-masing, IFNAR dan IFNGR, dan mengaktifkan isyarat hiliran. Selepas itu, gen yang dirangsang interferon (ISG) diinduksi, menggalakkan aktiviti anti-virus. Perlu diingat bahawa selain daripada mekanisme perencatan yang diterangkan, sesetengah virus mencetuskan pengeluaran IFN melalui pengiktirafan PRR terhadap asid nukleiknya, seperti pengesanan HCV oleh RIG-I dan pengesanan HDV oleh MDA-5. Walau bagaimanapun, beberapa bukti mencadangkan gangguan dengan laluan IFN, yang boleh melembapkan pengaktifan imun selanjutnya walaupun selepas pengiktirafan patogen berjaya.

Pertama, dalam sel hepatoma, ekspresi IFNAR atau pengaktifan dan isyaratnya melalui molekul penyesuai Tyk2 dihalang oleh HCV dan HDV, masing-masing 74,75 (Rajah 2, titik #17-18). Lebih jauh ke hilir, aktiviti faktor transkripsi STAT1/2 (transduser isyarat dan pengaktif transkripsi) dihalang oleh protein HBV-Pol dan HDV dengan menjejaskan fosforilasi dan/atau translokasi nuklearnya secara in vitro74,76 (Rajah 2, titik #19) . Perencatan pengantara HBV terhadap translokasi nuklear STAT1/2 telah disahkan dalam biopsi hati pesakit CHB. Walaupun kajian dalam pesakit HDV kurang, perencatan yang diperhatikan sebahagiannya boleh menyumbang kepada keberkesanan rendah rawatan IFN dalam pesakit HDV.76

Selain itu, beberapa bukti menunjuk ke arah perencatan langsung ekspresi ISG, yang membawa kepada penurunan pengeluaran pengesan anti-virus yang penting, seperti rintangan myxovirus A (MxA), hanya diperhatikan dalam Huh7 yang ditransmisikan HBV, dan protein tiga pihak motif 22 (TRIM22). , seperti yang dilihat dalam hepatosit manusia primer dan biopsi hati77,78 (Rajah 2, titik #20). Perencatan berganda ini (iaitu isyarat dan ekspresi efektor) boleh menjadi mekanisme evolusi untuk memastikan kawalan tindak balas imun anti-virus semasa jangkitan. Tambahan pula, secara in vitro, kajian menunjukkan pengurangan aktiviti promoter IFN-ß yang disebabkan oleh autophagy yang disebabkan oleh HCV dalam sel perumah.79

Ringkasnya, isyarat IFN, yang membawa kepada ekspresi ISG, adalah penting untuk mengawal jangkitan virus menjadikannya sasaran istimewa untuk HBV, HCV dan HDV untuk mengelakkan sistem imun dan menetapkan jangkitan berterusan.

3.3|Memodulasi sel imun semula jadi

Virus hepatitis juga mampu memodulasi bilangan sel imun semula jadi dengan fungsi anti-virus, melalui (i) peningkatan sel imun penindas atau (ii) perencatan pembiakan/induksi apoptosis.

Sel Penekan Terhasil Myeloid (MDSCs), misalnya, memihak kepada persekitaran imunosupresif. Mereka didapati secara meluas direkrut ke hati dalam pesakit yang dijangkiti HBV80,81 serta meningkat dalam peredaran pesakit yang dijangkiti HCV82 (Rajah 3-A). Dalam pesakit CHB, peningkatan dalam MDSC juga telah dikaitkan dengan penurunan pengaktifan sel T.80,81 Daripada perhatian, peningkatan sel pro-radang juga boleh merosot patogenesis seperti yang diperhatikan dalam pesakit CHB, menunjukkan korelasi antara nombor ILC1 dan kerosakan hepatik10 (Rajah 3A).

Sebaliknya, pesakit HCV kronik menunjukkan bilangan sel NK hepatik yang lebih rendah, berikutan peningkatan ekspresi KLRG1 (reseptor perencatan bersama limfosit)83 (Rajah 3A). Tahap KLRG1 dikaitkan secara songsang dengan kapasiti sel NK untuk membiak dan menghasilkan IFN. Sel NKT invarian seperti semula jadi berkurangan dengan ketara dalam pesakit CHB, dan sel iNKT sisa menunjukkan pengaktifan menyimpang sebagai tindak balas kepada agonis spesifiknya 84 (Rajah 3A). Tambahan pula, sel MAIT berkurangan dalam darah pesakit dengan jangkitan HBV, HCV dan HDV kronik serta dalam jangkitan bersama HCV/HIV85 (Rajah 3A). Dalam pesakit HBV, bilangan sel MAIT hati berkorelasi songsang dengan fibrosis dan keradangan hati.11 Induksi apoptosis MAIT oleh virus ini, bagaimanapun, tidak ditunjukkan dan penurunan sel agak dijelaskan oleh pengaktifan imun yang berterusan semasa jangkitan kronik.

Sebagai tambahan kepada nombor sel, virus membangunkan strategi untuk mengganggu polarisasi sel imun (iaitu fenotip pro-radang vs. anti-radang) dan khususnya, profil rembesan sitokin, aspek utama fenotip sel imun. Sesungguhnya, meningkatkan rembesan anti-radang sambil menghalang rembesan pro-radang menawarkan persekitaran yang sangat bertoleransi yang sesuai untuk penubuhan dan penyelenggaraan jangkitan.

Sitokin pro-radang seperti IL-12 (stimulasi ex vivo) yang berasal dari PBMC dan/atau IFNy dan TNF yang berasal dari sel MAIT dikurangkan dalam pesakit HBV dan HCV kronik85,86 (Rajah {{6} }B, titik#1-2). Pengurangan sitokin lain seperti IL-1 , TNF , IL-6 atau IFN-I kebanyakannya diterangkan secara in vitro (cth KC manusia), menggunakan virion atau protein virus tertentu, tetapi juga boleh menyumbang kepada mengurangkan tindak balas pro-radang yang diperhatikan dalam pesakit HBV dan HCV8,87 (Rajah 3-B, titik#1,3).

Sebaliknya, sitokin anti-radang (IL-10, TGF- ) dan/atau penanda permukaan (CD163) dikawal selia pada pesakit dengan HBV8,86,88 (Rajah 3-B , titik#4-5) ​​serta sera pesakit dalam dan model in vitro jangkitan HCV (Rajah 3-B, titik#4).89

Virus hepatitis melembapkan lagi tindak balas imun dengan modulasi reseptor permukaan dan ligannya yang menjejaskan pengaktifan, perencatan dan apoptosis sel imun. Malah, regulasi FasL diperhatikan dalam KC pesakit HBV, memihak kepada kematian sel90 (Rajah 3B, titik # 6). Daripada makluman, pemerhatian yang sama ditemui dengan jangkitan virus lain tetapi masih belum disahkan pada pesakit.87 Lebih jelas adalah ekspresi dipertingkatkan protein/reseptor pusat pemeriksaan yang menghalang, menjejaskan aktiviti sel T CD8 dan sel NK dan dengan itu tindak balas imun anti-virus. , yang ditunjukkan pada hati daripada pesakit CHB (iaitu PD-1) dan sel MAIT pesakit HBV dan HCV kronik (iaitu PD-1, CTLA-4). Profil ungkapan ini menunjukkan fenotip sel imun yang telah habis91-93 (Rajah 3B, titik#7). Pengaktifan sel NK juga secara langsung dihalang oleh penurunan regulasi reseptor pengaktif NKG2D dalam pesakit HCV89 dan CHB94 (Rajah 3B, titik # 8). Selain itu, HCV mengecilkan ekspresi reseptor pengaktifan NKp46 dan NKp30 in vitro 95 (Rajah 3B, titik # 9).

Akhirnya, pengaktifan dan penghijrahan DC ke arah organ limfoid, yang penting untuk induksi tindak balas imun adaptif, terjejas dalam pesakit yang dijangkiti HCV.73,96

Oleh itu, HBV, HCV dan HDV boleh memodulasi bilangan, fenotip dan tindak balas sel imun semula jadi untuk mewujudkan persekitaran tolerogenik di mana pengaktifan limfosit sangat terjejas. Akibatnya, virus ini boleh mengekalkan jangkitan kronik selama beberapa dekad, yang membawa kepada perkembangan penyakit yang tidak terkawal, seperti HCC.

4|KE ARAH MASA DEPAN RAWATAN VIRUS HEPATITIS

Spektrum besar rawatan sudah wujud terhadap virus hepatitis. Rawatan ini mungkin menyasarkan langkah berbeza kitaran hayat patogen, seperti kemasukan virus (bulevirtide terhadap HBV dan HDV…), replikasi (analogi nukleos(t)ides terhadap pelbagai virus…) dan keluar (Polymer Asid Nukleik terhadap HBV, HCV dan HDV ). Walau bagaimanapun, walaupun rawatan ini cekap untuk mengawal jangkitan, ia selalunya tidak mencukupi untuk menghapuskannya sepenuhnya dan/atau datang dengan kesan sampingan yang kuat. Oleh itu, pembangunan terapeutik baru masih diperlukan.

Satu usaha besar telah dibuat dalam dekad yang lalu untuk menghapuskan jangkitan hepatitis dan terutamanya jangkitan hepatik kronik. Baru-baru ini, rawatan yang membawa kepada kawalan dan penghapusan HCV telah dibangunkan. Glecaprevir dan pibrentasvir (MAVIRET) menyasarkan protein virus NS3/4A dan NS5A, yang, seperti yang diterangkan dalam ulasan ini, terlibat dalam beberapa mekanisme pelepasan imun dan telah menunjukkan kecekapan yang hebat dalam mengurangkan parameter virus, fenotip yang tahan lama.97 Walau bagaimanapun, kos rawatan ini mengehadkan aksesnya kepada semua pesakit yang dijangkiti HCV. Usaha yang sama telah dilakukan untuk mencari penawar bagi pesakit yang dijangkiti CHB dan HDV. Walaupun beberapa jenis DAA (cth Bulevirtide, Lonafarnib, modulator kapsid. …)98-100 sedang dalam penyiasatan untuk rawatan pesakit ini, tiada satu pun daripada mereka telah menunjukkan kesan kuratif dalam vivo lagi.

Walaupun usaha diteruskan untuk membangunkan DAA khusus untuk menyasarkan virus ini, satu lagi paksi terapeutik telah diteruskan, iaitu pemulihan dan/atau modulasi tindak balas imun semula jadi.

Rawatan sedemikian boleh digunakan sebagai mono- atau terapi bersama yang telah sedia ada molekul (iaitu DAA). Sesungguhnya, pengurangan tekanan virus pertama pada sistem imun semula jadi dengan DAA dan kemudian mengaktifkan tindak balas imun mungkin merupakan kunci yang hilang ke arah pembersihan virus hepatitis, seperti yang dicadangkan untuk penghapusan HBV.101 Terutamanya, laluan imun khusus yang diselaraskan oleh virus haruslah dipertimbangkan dalam pembangunan terapeutik. Malah, mereka boleh menjadi hasil daripada mekanisme evolusi untuk memastikan kelangsungan hidup virus, menonjolkan bahawa pengaktifan mereka boleh menghapuskan jangkitan.

Pertama sejajar dengan pendekatan sedemikian, antibodi peneutralan secara meluas (bNAbs) disiasat secara meluas, dengan kedua-dua aktiviti menghalang kemasukan dan meneutralkan.102 bNAb yang diasingkan daripada pesakit yang pulih HCV menunjukkan aktiviti peneutralan yang cekap terhadap HCV.103,104 Oleh itu, bNAb harus difikirkan sebagai pelengkap laluan melarikan diri (iaitu eHAV, eHEV dan HBV; Jadual 1). Walau bagaimanapun, peningkatan bergantung kepada antibodi (ADE) mewakili cabaran utama dalam pembangunan bNAbs. Sesetengah virus menyalahgunakan antibodi 'meneutralkan' (dengan aktiviti peneutralan yang lemah dan/atau kepekatan rendah dalam darah) untuk menjangkiti sel melalui mekanisme yang bergantung kepada FcR.105,106

Selain itu, keseimbangan rapuh antara tindak balas pro dan antiradang adalah penting untuk penghapusan patogen dan pencegahan kerosakan hati. Beberapa cara boleh difikirkan untuk mengatasi manipulasi patogen terhadap tindak balas keradangan.

Di satu pihak, peningkatan tindak balas pro-radang boleh dicapai melalui cara yang berbeza. Rawatan dengan agonis PRR telah banyak dipertimbangkan dalam dekad yang lalu kerana ia boleh (i) mendorong pengeluaran sitokin pro-radang dan molekul anti-patogen yang lain, (ii) meningkatkan melalui gelung maklum balas positif ekspresi penderia itu sendiri, ( iii) mengubah suai fenotip sel (anti- ke arah pro-radang) dan (iv) memihak kepada pengambilan sel imun yang lain. Pada masa kini, agonis PRR digunakan terutamanya sebagai adjuvant dalam vaksin, tetapi ia secara beransur-ansur dianggap sebagai agen kendiri. Beberapa ujian in vitro dan in vivo terhadap agonis ini sedang dijalankan dalam konteks jangkitan virus hepatitis, dan sesetengahnya sedang diuji dalam ujian klinikal107-116 (Jadual 1). Pelanjutan ujian ini kepada patogen yang diketahui mengisregulasi laluan yang diberikan harus dipertimbangkan, kerana agonis TLR3 terhadap jangkitan HBV, kerana HBV mengurangkan ekspresi TLR3 pada pesakit110 (Jadual 1).

Juga, pentadbiran sistemik langsung mediator keradangan telah digunakan selama beberapa dekad sebagai rawatan terhadap jangkitan virus (cth peg-IFN terhadap HBV dan HDV), tetapi keberkesanannya terhad (iaitu kadar penghapusan virus yang rendah) dan kesan sampingan yang kuat tidak menjadikannya sebagai agen yang menjanjikan untuk masa depan rawatan virus hepatitis. Selama beberapa dekad, mediator keradangan lain telah diuji untuk rawatan virus hepatitis tetapi telah menunjukkan keberkesanan yang terhad atau tiada faedah tambahan berbanding dengan terapi yang sedia ada (cth. IFN terhadap HBV). Mediator pro-radang lain dengan kesan anti-virus yang lebih kuat boleh dijangkakan (cth IL-1 , reseptor limfotoksin).117,118 Walau bagaimanapun, kuantiti dan masa rawatan ini perlu dipantau dengan rapi kerana keradangan tidak terkawal yang tepat pada masanya mungkin menyebabkan kepada kesan sampingan yang luar biasa seperti ribut sitokin.119,120 Satu lagi isu yang perlu dipertimbangkan ialah menangani hati yang sesuai dan pengambilan rawatan yang dicadangkan ini, yang kekal, sehingga kini, sebagai isu yang mencabar. Sesungguhnya, pentadbiran intravena adalah tidak munasabah untuk rawatan jangka panjang, terutamanya apabila mempertimbangkan agen pengaktif imun, manakala pentadbiran oral memerlukan penyeberangan yang cekap pada dinding usus.

Selain meningkatkan pengesan pro-radang, mengurangkan tindak balas anti-radang mungkin mencukupi atau sekurang-kurangnya langkah pertama ke arah pengaktifan tindak balas imun semula jadi yang berfungsi. Perencatan langsung sitokin anti-radang (iaitu TGF-, IL-10) oleh sama ada molekul kecil atau antibodi peneutral, telah menunjukkan hasil yang hebat dalam rawatan beberapa jenis kanser dan harus diramalkan untuk patogen hati yang menyasarkan tindak balas ini (cth. HBV)121-123 (Jadual 1). Selain itu, beberapa molekul telah digunakan untuk menyasarkan fenotip antiradang yang sering ditunjukkan oleh makrofaj berkaitan tumor (TAM), seperti yang diterangkan secara meluas oleh orang lain.124 Modulator ini, yang sering menyasarkan penanda permukaan atau laluan metabolik utama (iaitu anti-CSF1R atau anti- CCR2 dan CB839 masing-masing), harus diuji dalam pengurusan jangkitan HBV dan HCV di mana makrofaj memaparkan fenotip yang sama (Jadual 1). MDSC, yang direkrut dalam jangkitan HBV dan HCV, mungkin juga menjadi sasaran terapeutik. Strategi, yang bertujuan sama ada untuk mengurangkan sel-sel ini atau menghalang pengambilan mereka sedang dibangunkan, seperti yang dicadangkan untuk beberapa jangkitan yang menggunakan agonis Gemcitabine atau LXR, antara lain.125 Pendekatan terapeutik lain ialah pembezaan MDSC kepada jenis sel bukan penindasan menggunakan, contohnya. , asid retinoik semua-trans, yang ditunjukkan untuk memulihkan tindak balas anti-virus dan mengehadkan replikasi virus dalam sel daripada pesakit yang dijangkiti HBV. Percubaan klinikal dengan sebatian ini untuk terapi anti-kanser sedang dijalankan tetapi data terhad tersedia setakat ini.126 Secara selari, meningkatkan pengambilan sel imun "positif" ke hati, terutamanya DC, akan membantu melaksanakan tindak balas imun yang kuat dan mengaktifkan. sel T tertentu. Meningkatkan kiraan DC dan/atau mengembalikan perencatan DC telah dikaji dalam patologi yang berbeza dan harus dipertimbangkan untuk jangkitan HCV, di mana modulasi yang sama diperhatikan127 (Jadual 1). Begitu juga, modulasi kiraan sel NK telah menunjukkan hasil yang memberangsangkan.128

Akhir sekali, modulasi reseptor perencatan telah digunakan dalam rawatan beberapa kanser dan boleh/harus digunakan semula untuk rawatan jangkitan hati. Rawatan anti-PD-1/PD-L1 telah pun diuji terhadap jangkitan HBV dan HCV yang meningkatkan pengaktifan tindak balas imun berfungsi129,130 ​​(Jadual 1). Namun, data daripada ujian klinikal dengan pesakit yang dijangkiti bebas kanser masih sukar difahami. Selain itu, sekatan reseptor perencatan lain telah menunjukkan hasil yang menggalakkan dalam jangkitan HBV, secara bersendirian atau digabungkan dengan anti-PD-1/PD-L1, dan oleh itu perlu dipertimbangkan juga.131 Kesemua strategi ini mendapat manfaat daripada terapi gabungan dengan DAA yang mengurangkan viremia, membuktikan keperluan dan kecekapan terapi bersama.

5|KESIMPULAN

Kajian ini menerangkan bagaimana virus hepatitis telah mengembangkan spektrum mekanisme yang luas untuk mengelakkan tindak balas imun semula jadi dan mengekalkan jangkitannya dalam hati. Selain itu, sementara kita hanya membincangkan kesan virus hepatitis pada tindak balas imun semula jadi hati, fenotip/mekanisme biasa boleh didapati dalam jangkitan patogen hati yang lain, iaitu virus, bakteria dan parasit lain. Menyasarkan secara terapeutik satu atau beberapa mekanisme ini boleh meningkatkan keberkesanan rawatan sedia ada atau membawa kepada pembangunan terapi baharu untuk menghapuskan virus hepatitis.

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis tidak mempunyai konflik kepentingan untuk diisytiharkan.

SUMBANGAN PENULIS

Kurasi data: MD, MDS dan SS. Penulisan manuskrip: MD, MDS, SS, MH, DD dan SFD. Penyediaan angka: MD.

PENYATA KESEDIAAN DATA

Angka-angka itu boleh didapati daripada pengarang yang sepadan, Dr Suzanne Faure-Dupuy, atas permintaan yang munasabah.

RUJUKAN

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Jangkitan bakteria pada hati. Dalam: Weber O, Protzer U, eds. Hepatitis Perbandingan. Birkhäuser; 2008. hlm. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Jangkitan kulat dan parasit pada hati. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Hepatitis virus: etiologi, epidemiologi, penghantaran, diagnostik, rawatan dan pencegahan. Jangkitan Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Hepatitis D kronik dan karsinoma hepatoselular: kajian sistematik dan meta-analisis kajian pemerhatian. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Jangkitan dan rawatan virus hepatitis E kronik. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Hati ialah organ imunologi. Hepatologi. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et al. Pencirian ekspresi dan kefungsian reseptor pengecaman corak dalam sel primer hati dan garisan sel terbitan. J Immun bawaan. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, et al. Modulasi yang disebabkan oleh virus Hepatitis B terhadap fungsi makrofaj hati menggalakkan jangkitan hepatosit. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Seni bina hati, fungsi sel, dan penyakit. Semin Immunopatol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Peranan sel limfoid semula jadi dalam penyakit hati pengantara imun. Imunol hadapan. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. Sel MAIT diaktifkan semasa jangkitan virus manusia. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. Fungsi PRR reseptor imun semula jadi sebagai pengiktirafan bakteria atau ligan bakteria. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, et al. Ekspresi dan kefungsian reseptor seperti Tol dan RIG dalam sel HepaRG. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Laluan pemprosesan antigen. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Sun SC. Laluan NF-κB bukan kanonik dalam imuniti dan keradangan. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Laluan isyarat Akt dalam pengaktifan makrofaj dan polarisasi M1/M2. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Penyahkodan jenis I dan III isyarat interferon semasa jangkitan virus. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et al. Sel endothelial sinusoidal hati: fisiologi dan peranan dalam penyakit hati. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Pengambilan virus hepatitis B melalui sel endothelial: konsep baru penyasaran hati mikroorganisma hepatotropik. Hepatologi. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, et al. Glikoprotein virus Hepatitis C berinteraksi dengan DC-SIGN dan DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, et al. DC-SIGNR, homolog DC-SIGN yang dinyatakan dalam sel endothelial, mengikat kepada virus immunodeficiency manusia dan simian dan mengaktifkan jangkitan dalam trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, et al. L-SIGN (CD 209L) ialah reseptor tangkapan khusus hati untuk virus hepatitis C. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, protein pengikat HIV khusus sel dendritik-1-yang meningkatkan transinfeksi sel T. sel. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, et al. Sitomegalovirus manusia yang mengikat DC-SIGN diperlukan untuk jangkitan sel dendritik dan jangkitan trans sel sasaran. Kekebalan. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Mekanisme pengelakan virus Hepatitis C daripada meneutralkan antibodi. Virus. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Mekanisme pengelakan yang digunakan oleh patogen untuk melarikan diri dari laluan pelengkap lektin. Mikrobiol hadapan. 2017;8:868.

27. Feng Z, Lemon SM. Peek-a-boo: rampasan membran dan patogenesis hepatitis virus. Trend Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Melengkapkan strategi pengelakan virus: gambaran keseluruhan. Mikrobiol hadapan. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Sistem pelengkap dalam jangkitan flavivirus. Mikrobiol hadapan. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: sasaran yang menjanjikan untuk imunoterapi tumor. Oncol masa depan. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com