Editorial: Penyelidikan, Pembangunan Dan Ujian Klinikal Untuk Vaksin Berasaskan Peptida

Daripada pembasmian cacar kepada tindak balas global terhadap pandemik-19 COVID, vaksin telah menjadi asas dalam memerangi penyakit berjangkit pada manusia dan ternakan sejak abad ke-18 (1). Walaupun vaksin terhadap COVID-19 tidak mungkin dapat membasmi penyakit ini seperti yang dilakukan oleh vaksin cacar, vaksin tersebut telah terbukti sangat berkesan dalam mencegah kematian dan kemasukan ke hospital, dengan manfaat sosial dan ekonomi yang besar (2). Kini terdapat banyak usaha penyelidikan yang dilaburkan dalam membina kejayaan vaksin profilaksis dalam mengawal penyakit berjangkit melalui pembangunan vaksin terapeutik untuk penyakit kronik seperti keradangan dan kanser. Pendekatan ini adalah berdasarkan tindak balas imun yang mengawal selia ke bawah atau ke atas untuk rawatan penyakit radang dan kanser masing-masing, melalui pilihan epitop, adjuvant dan cara paparan yang bijak kepada sistem imun. Walaupun vaksin terapeutik sedemikian telah menunjukkan beberapa janji awal, belum ada produk yang tersedia secara komersial.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Terdapat enam kategori vaksin yang sedang digunakan atau sedang dibangunkan: vaksin dilemahkan hidup, vaksin tidak aktif, vaksin subunit, vaksin toksoid, vaksin berasaskan vektor virus dan vaksin asid nukleik (DNA atau RNA) (3). Dalam setiap kes, terdapat beberapa contoh vaksin yang diluluskan untuk kegunaan manusia. Walaupun cara penyampaian muatan antigen yang berbeza dalam enam kelas ini, matlamat bersama mereka adalah untuk merangsang satu atau semua jenis tindak balas imun berikut: 1) imuniti semula jadi, 2) imuniti antibodi (humoral), dan 3) sel T imuniti.

Vaksin berasaskan peptida ialah sejenis vaksin subunit tertentu yang biasanya dicirikan oleh tumpuan pada jujukan pendek merangkumi epitop tunggal, biasanya dihasilkan oleh sintesis kimia. Vaksin peptida mempunyai beberapa kelebihan termasuk tindak balas imun yang lebih jelas dan lebih spesifik; profil keselamatan yang baik; pembuatan mudah dan pembangunan ubat yang agak cepat (4). Selain itu, urutan vaksin peptida boleh ditukar kepada asid nukleik, jadi ia mudah diubah menjadi vaksin nukleik atau vaksin berasaskan vektor. Untuk menjadikan vaksin peptida lebih berkesan dan sesuai untuk pembuatan industri, bentuk baharu vaksin berasaskan peptida dicadangkan melangkaui epitop tunggal dan sintesis kimia, contohnya, vaksin peptida panjang sintetik dan vaksin peptida bertindih rekombinan (5–7).

Dalam koleksi sebelas artikel untuk Frontiers dalam Imunologi bertajuk "Penyelidikan, Pembangunan, dan Ujian Klinikal untuk Vaksin Berasaskan Peptida" kami merangkumi aspek utama pembangunan vaksin peptida termasuk pemilihan epitop dan reka bentuk vaksin, kaedah konjugasi dan bahan pembantu, keseimbangan antara antibodi dan Imuniti sel T, dan reka bentuk ujian klinikal.

REKABENTUK VAKSIN PEPTIDA DAN PENGGUNAAN EPITOP

Titik permulaan utama untuk reka bentuk vaksin peptida ialah pilihan epitop yang merangsang imuniti humoral dan/atau sel T. Terdapat beberapa cara untuk mengenal pasti epitop.

Peptida Sintetik Bertindih

Jiang et al. menggunakan peptida sintetik bertindih yang meliputi jujukan sasaran sebagai perpustakaan untuk pemeriksaan. Dalam kes ini, mereka memperoleh antisera daripada babi atau tikus yang diimunisasi domain pengikat reseptor SARS-CoV-2 (RBD). Antisera telah diinkubasi dengan peptida bertindih yang meliputi RBD untuk mengenal pasti mereka yang membawa epitop sel B. Penulis kemudian menunjukkan bahawa peptida ini adalah imunogenik dalam hak mereka sendiri dan mampu merangsang antibodi peneutralan. Walau bagaimanapun, kaveat yang jelas dalam penggunaan pendekatan peptida bertindih ini ialah ia akan terlepas epitop konformasi tidak berurutan yang mungkin memainkan peranan penting dalam meneutralkan sasaran (8).

Algoritma/Pangkalan Data Komputer

Epitope boleh diramalkan oleh perisian komputer. Gong et al. memilih epitop sel T yang disasarkan oleh HLA-DR1 berpotensi mereka dari Pangkalan Data Epitope Imun (IEDB, https:// www.iedb.org/) yang kemudiannya disahkan menggunakan ujian ELISPOT. Daripada menggunakan peptida terkumpul sebagai vaksin, mereka menghasilkan poli-epitope rekombinan di mana peptida yang berkaitan dicantumkan melalui penghubung fleksibel (GGGGS). Dalam tikus yang dimanusiakan, vaksin poli-epitope menjana imuniti selular yang kuat yang melindungi tikus daripada jangkitan TB. Kelebihan yang jelas untuk memautkan epitop dengan cara ini (berbanding penggunaan peptida terkumpul) ialah terdapat hanya satu produk, sangat memudahkan kawalan kualiti semasa pembuatan dan pematuhan peraturan.

Neoantigen: Penjujukan ditambah Algoritma Komputer

Vaksin terapeutik kanser bergantung pada pengenalpastian neoantigen khusus tumor yang boleh disasarkan dengan vaksin berasaskan peptida. Chen et al. menggabungkan penjujukan generasi akan datang (NGS) dengan bioinformatik dan algoritma ramalan epitope untuk mereka bentuk vaksin peptida yang diperibadikan. Vaksin yang direka bentuk sedemikian telah diuji dalam tujuh pesakit kanser pankreas dengan hasil yang menjanjikan (lihat bahagian kajian klinikal di bawah).

Patogen Diproses

Pendekatan pemetaan epitope novel diterangkan oleh D'haeseleer et al. Penulis memperoleh antisera daripada tikus yang telah diimunisasi dengan patogen. Antisera telah dikonjugasikan ke dalam manik yang diinkubasi dengan patogen tripsinized sebagai perpustakaan peptida. Peptida yang dikekalkan oleh manik kemudiannya dicairkan dan dikenal pasti melalui spektroskopi jisim. Mereka mengesahkan epitop yang dikenal pasti dengan cara ini untuk dua patogen bakteria (Francisella tularensis dan Burkholderia pseudomallei) dan menunjukkan bahawa ia adalah imunogenik. Menariknya, mereka membandingkan pendekatan mereka dengan pemetaan epitop berasaskan komputer dan mendapati bahawa ia lebih berkesan untuk mengenal pasti epitop yang disahkan secara eksperimen, walaupun beberapa epitop yang dipilih komputer memberikan skor dalam siliko yang lebih tinggi. Walau bagaimanapun, batasan pendekatan yang perlu ialah ia akan terlepas epitop yang membawa tapak belahan tryptic.

Peptida Bertindih Rekombinan

Zhang et al. menggunakan peptida bertindih rekombinan (ROP) daripada human papillomavirus (HPV) jenis 16 E7 (ROP-HPV16-E7) sebagai agen perangsang sel T. Peptida yang bertindih mengelakkan masalah sempadan dan oleh itu mesti mengandungi semua epitop sel T yang mungkin untuk fenotip MHC yang berbeza. Akibatnya, mereka merangsang imuniti sel T yang luas secara rambang. Memandangkan ROP dibuat sebagai produk protein tunggal dalam E.coli, ia mendapat manfaat daripada proses pembuatan yang mudah dan menawarkan laluan yang agak mudah daripada pembangunan praklinikal kepada kelulusan kawal selia.

SAMBUNGAN DAN AJUVAN VAKSIN PEPTIDA

Selain epitop yang mampu merangsang sel B, CD4 plus dan sel T CD8 plus, vaksin peptida memerlukan adjuvant yang kuat untuk merangsang imuniti semula jadi. Rossi et al. huraikan keputusan dengan vaksin berdasarkan peptida penembusan sel yang membawa epitop sel HPV atau ovalbumin (OVA) T digabungkan dengan perangsang agonis gen interferon-gamma (STINGa) sebagai adjuvant untuk menimbulkan tindak balas keradangan semula jadi yang kuat. Strategi ini merangsang tindak balas sel CD8 plus dan Th1 CD4 plus T sambil menghalang tindak balas Treg. Vaksin itu berkesan dalam memanjangkan kemandirian dalam TC-1 tikus yang disuntik tumor.

Calzas et al. huraikan formulasi vaksin yang mengandungi antigen yang lemah tetapi terpelihara daripada virus influenza digabungkan dengan nanoring yang terdiri daripada unsur-unsur daripada virus pernafasan syncytial. 'Nanoring' ini merangsang imuniti semula jadi - mungkin melalui TLR5. Vaksin diberikan melalui laluan mukosa dan mendorong tindak balas imun humoral dan selular yang kuat. Vaksin melindungi tikus (tetapi bukan ayam) daripada cabaran virus.

KAJIAN KLINIKAL VAKSIN PEPTID

Tiga daripada artikel di atas melibatkan kajian klinikal. Dua daripada ini menangani jangkitan HPV dan kedua-duanya menunjukkan kepentingan imuniti sel T dalam pemulihan dan pembersihan virus. Shibata et al. huraikan satu kes secara terperinci yang muncul daripada percubaan klinikal Fasa I vaksin peptida mereka (PepCan). Pesakit, yang mempunyai lesi intraepithelial skuamosa serviks gred tinggi, menerima empat dos vaksin peptida pada selang 4-minggu. Walaupun tahap sitokin Treg dan Th2 kekal tidak berubah, tahap sitokin Th1 telah dipertingkatkan dengan ketara. Pada dua belas minggu (akhir susulan), lesi intraepithelial telah hilang sepenuhnya, berpotensi disebabkan oleh tindak balas sel T yang dipertingkatkan ini. Selain itu, menggunakan penjujukan sel tunggal, penulis menunjukkan pengembangan klon sel CD3 ditambah T tertentu secara sistemik dan di tapak lesi.

Dalam kajian kohort klinikal berkaitan HPV kedua, Zhang et al. susulan 131 pesakit HPV16-yang dijangkiti selama 12 bulan dan mendapati bahawa imuniti sel T khusus HPV adalah penting untuk pembersihan virus.

Dalam laporan percubaan klinikal akhir, Chen et al. menyiasat keselamatan dan imunogenisiti vaksin berasaskan neoantigen dalam tujuh pesakit kanser pankreas. Penulis menunjukkan bahawa vaksin itu selamat dan mendorong tindak balas sel T CD4 plus dan CD8 plus. Seorang pesakit yang mempamerkan pengembangan ketara klon sel T reaktif bertahan selama 21 bulan, jauh lebih tinggi daripada jangkaan purata 6-bulan untuk pesakit yang mengalami tahap penyakit ini.

KESIMPULAN

Vaksin terhadap penyakit berjangkit setakat ini telah terbukti lebih berjaya daripada vaksin terhadap kanser, pada asasnya kerana patogen bukan diri dan membentangkan sasaran imunologi yang lebih besar yang merangsang imuniti semula jadi, humoral dan selular yang kuat. Namun begitu, kemajuan ketara telah dicapai dalam pengenalpastian antigen selain daripada patogen asing, contohnya, neoantigen dan antigen berkaitan tumor (TAA) yang boleh dieksploitasi oleh teknologi vaksin, terutamanya menggunakan vaksin peptida. Kemajuan ini, bersama-sama dengan perkembangan terkini dalam aplikasi klinikal ejen IO, menawarkan prospek terapi gabungan yang diperibadikan yang boleh menjadi transformatif dalam rawatan banyak kanser.

Ambil perhatian bahawa artikel penyelidikan yang dikumpul mengenai topik penyelidikan ini sangat tertumpu pada reka bentuk vaksin peptida. Untuk perspektif sempadan mengenai vaksin peptida terutamanya vaksin peptida kanser, lihat artikel ulasan oleh Stephens et al.

SUMBANGAN PENULIS

SJ, MG dan XNX mendraf artikel ini. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.

PEMBIAYAAN

Innovate UK dana SJ, nombor geran 104992 & 133783, dan melalui geran daripada CBI dan Oxford Vacmedix UK, Ltd. MG disokong oleh program Pembiayaan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (81771221, 81870967 dan 82071384). Pembiaya tidak terlibat dalam reka bentuk kajian, pengumpulan, analisis, tafsiran data, penulisan artikel ini, atau keputusan untuk menyerahkannya untuk penerbitan.

Konflik Kepentingan:

SJ dan XNX ialah pengasas atau perunding Oxford Vacmedix UK Ltd yang membangunkan vaksin berasaskan peptida.

Penulis selebihnya mengisytiharkan bahawa penyelidikan telah dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Nota Penerbit:

Semua tuntutan yang dinyatakan dalam artikel ini adalah semata-mata milik pengarang dan tidak semestinya mewakili dakwaan organisasi gabungan mereka, atau tuntutan penerbit, editor dan penyemak. Mana-mana produk yang mungkin dinilai dalam artikel ini, atau tuntutan yang mungkin dibuat oleh pengilangnya, tidak dijamin atau disahkan oleh penerbit.

For more information:1950477648nn@gmail.com