Betapa Pentingnya Sintesis Nitrik Oksida Kepada Buah Pinggang?

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Bahagian Ⅱ: Isyarat nitrik oksida dalam peraturan buah pinggang dan kesihatan kardiometabolik

Mattias Carlström

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ

Modulasi pengangkutan natrium oleh NO (Nitrik oksida)

Homeostasis natrium dan air terutamanya dikawal melalui tindakan hormon (iaitu, aldosteron dan vasopressin) dalambuah pinggangserta isyarat Ang II dan endothelin. Walau bagaimanapun, sebatian endogen lain yang tidak beredar pada tahap tinggi, seperti NO (Nitrik oksida), menyumbang dengan ketara kepada pengendalian buah pinggang natrium dan air melalui mekanisme yang berbeza. Secara amnya, TIDAK (Nitrik oksida)menghalang penyerapan semula natrium tiub di sepanjang nefron; bagaimanapun, tindakan akut dan kronik NO (Nitrik oksida)dalam segmen tiub tertentu semasa kesihatan dan penyakit memerlukan siasatan lanjut. Khususnya, kesan NO (Nitrik oksida) pada penyerapan semula natrium dan cecair dalam tubul proksimal dibahaskan kerana interaksi dengan Ang II dan kesan bifasa telah dilaporkan. Kesan yang berbeza ini boleh dijelaskan oleh tetapan eksperimen, model dan perbezaan spesies yang berbeza".

Memandangkan separuh hayat pendek NO (Nitrik oksida)dalam vivo, tindakannya kebanyakannya dianggap sebagai pengantara melalui isyarat autokrin atau paracrine. Walau bagaimanapun, TIDAK (Nitrik oksida)mungkin juga bertindak sebagai hormon endokrin, berpotensi melalui heme-NO (Nitrik oksida)memberi isyarat. Seperti yang dibincangkan di atas, TIDAK dalambuah pinggangbukan sahaja berasal dari eNOS (Nitrik oksida Sintesis)dalam vasculature tetapi juga dari nNOS epitelium tiub (Nitrik oksida Sintesis)dan berpotensi iNOS (Nitrik oksida Sintesis)semasa keadaan patologi yang berkaitan dengan keradangan. Kajian awal yang menggunakan pendekatan farmakologi untuk menyiasat peranan khusus NOS (Nitrik oksida Sintesis)-terdapat NO (Nitrik oksida)pada fungsi tiub kadangkala sukar untuk ditafsirkan kerana perencatan tidak selektif NO sistemik (Nitrik oksida)penjanaan meningkatkan tekanan darah, mengurangkan perfusi buah pinggang, dan mempengaruhi mekanisme autoregulasi buah pinggang. Walau bagaimanapun, kajian seterusnya menggunakan perencat farmakologi yang lebih selektif atau pendekatan kalah mati genetik menunjukkan bahawa NOS (Nitrik oksida Sintesis)perencatan boleh mengurangkan perkumuhan natrium dan cecair tanpa mendorong perubahan hemodinamik yang ketara*5.

Di sepanjang nefron, kira-kira 67 peratus daripada beban natrium yang ditapis diserap semula dalam tubul berbelit proksimal; 25 peratus dalam TAL gelung Henle;5 peratus dalam tubul berbelit distal, tubul penyambung dan tubul pengumpul awal; dan 3 peratus dalam saluran pengumpul medula dalam4.nNOS (Nitrik oksida Sintesis)dan/atau eNOS (Nitrik oksida Sintesis)-terdapat NO (Nitrik oksida)telah dilaporkan menghalang pam natrium-potassium basolateral (Nat/K tambah -ATPase) dalam tubul proksimal, penukar natrium/hidrogen apikal 3 (NHE3; juga dikenali sebagai SLC9A3) dalam tubul proksimal dan TAL gelung Henle , apikal NKCC2 dalam TAL gelung Henle dan saluran natrium epitelium apikal(ENaC) dalam saluran pengumpul kortikal19 (Rajah.4). Walaupun nNOS (Nitrik oksida Sintesis)dinyatakan dalam tubul distal, peranan potensinya dalam memodulasi pengangkut di bahagian nefron ini (contohnya, Nat/Cl-cotransporter (NCC; juga dikenali sebagai SLC12A3)) tidak jelas.

Kajian awal yang menggunakan pentadbiran sistemik NOS (Nitrik oksida Sintesis)perencat menyokong kesan perencatan NO (Nitrik oksida)pada penyerapan semula natrium tiub proksimal67. Walau bagaimanapun, kajian 2014 menggunakan tubul proksimal manusia terpencil menunjukkan bahawa pengangkutan natrium tiub proksimal yang bergantung kepada dos Ang II (seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan aktiviti NHE3 dan Nat'-HCO, -cotransporter basolateral) melalui fosforilasi pengantara NO-CGMP ERK8 . Kajian ini juga menunjukkan bahawa rawatan dengan NO donor natrium nitroprusside mengurangkan aktiviti pengangkut natrium dalam tubul proksimal tikus dan tikus, tetapi mempunyai kesan yang bertentangan dalam tubul proksimal manusia. Penyiasatan lanjut diperlukan untuk memahami sebab percanggahan ini dan untuk menjelaskan sama ada fenomena serupa wujud untuk trans-porter lain dan dalam segmen lain nefron. Kesan NO pada penyerapan semula tiub berpotensi bergantung kepada kepekatan dan melibatkan interaksi dengan sistem hormon pengawalseliaan seperti RAAS. Walaupun kesan penyerapan semula tiub proksimal NOon diperdebatkan, NO jelas mempunyai peranan penting dalambuah pinggangfisiologi dan bioaktiviti NO terjejas dikaitkan denganbuah pinggangpenyakitdan gangguan kardiovaskular dan metabolik yang berkaitan7, s,9.

Klik untuk kedai vitamin Cistanche dan Cistanche untuk penyakit buah pinggang

Pengendalian tiub NO (Nitrik oksida)metabolit

Seperti yang dinyatakan di atas, TIDAK (Nitrik oksida)dimetabolismekan dengan cepat untuk membentuk nitrit dan nitrat, yang terutamanya dikumuhkan olehbuah pinggang. Walaupun perkumuhan NOx melalui kencing sering dilaporkan, pengukuran ini terutamanya mencerminkan nitrat, yang terdapat dalam plasma pada hampir 1,000-kali ganda kepekatan lebih tinggi dan mempunyai separuh hayat yang jauh lebih lama daripada nitrit(ty~6j berbanding,~30min ); Oleh itu, ia lebih stabil dalam air kencing. Memandangkan diet merupakan penyumbang utama kepada kumpulan nitrat dan nitrit yang beredar dalam badan, perkumuhan NOx terkumpul hanya boleh digunakan untuk menganggarkan NOS. (Nitrik oksida Sintesis)berfungsi semasa sekatan diet yang ketat. Lebih-lebih lagi,buah pinggangNOS (Nitrik oksida Sintesis)aktiviti mungkin mempengaruhi jumlah perkumuhan NOx, sekurang-kurangnya semasa pengambilan garam yang tinggi. Antara tikus yang diberi diet tinggi garam, tikus yang mengalami pemadaman nNOS (Nitrik oksida Sintesis)dalam saluran pengumpul mempunyai kira-kira 50 peratus perkumuhan NOx yang lebih rendah daripada kawalan dan mengembangkan hipertensi 2.

Kajian awal dalam sukarelawan muda yang sihat menunjukkan bahawa hanya 60 peratus daripada 15N-nitrat yang diberikan secara oral dikumuhkan dalam air kencing sebagai nitrat dalam masa 48 jam, dengan jumlah minimum (0.1 peratus ) dikumuhkan dalam najis. ,101. Sejumlah kecil nitrat berlabel 15N turut dikumuhkan sebagai ammonia atau urea dalam air kencing(2-4 peratus )dan najis (0.2 peratus ), tetapi pengendalian dan/atau penyingkiran dos yang tinggal (36-38 peratus )masih tidak jelas. Sesetengah nitrat mungkin diagihkan ke kumpulan otot dan penyingkiran dari badan melalui hembusan gas nitrogen juga mungkin.

Satu kajian klinikal kecil menunjukkan bahawa sukarelawan sihat dengan normalbuah pinggangfungsi(eGFR>60ml/min/1.73m2)mempunyai perkumuhan pecahan nitrat yang jauh lebih tinggi (median 16.3 peratus ;95 peratus CI8.7-22.8) berbanding pesakit CKD dan eGFR Kurang daripada atau sama dengan 30ml/min/1.73 m²（median 10.3 peratus ,95 peratus CI96.9-4.4)10.Pada pesakit CKD, pelepasan nitrat buah pinggang berkorelasi positif denganbuah pinggangfungsi. Pengurangan perkumuhan pecahan nitrat pada pesakit dengan pengurangan eGFR dikaitkan dengan peningkatan paras nitrat plasma. Penemuan ini mungkin dijelaskan oleh penapisan glomerular yang diubah dan pengendalian tiub nitrat semasapenyakit buah pinggang, tetapi juga boleh dikaitkan dengan pengurangan NOS (Nitrik oksida Sintesis)-bioaktiviti yang diperolehi pada pesakit dengan CKD, yang membawa kepada pengurangan pengeluaran NO teroksida (Nitrik oksida)metabolit dalam peredaran yangbuah pinggangmungkin menyesuaikan diri dengan menyerap semula lebih banyak atau merembeskan lebih sedikit nitrat.

Percubaan terkawal rawak yang menyiasat perbezaan jantina dalam pengendalian nitrat buah pinggang pada orang dewasa (n=231) dengan tekanan darah tinggi melaporkan bahawa semasa sekatan diet nitrat, kepekatan nitrat dalam air kencing, jumlah nitrat yang dikumuhkan, pembersihan nitrat buah pinggang dan perkumuhan pecahan nitrat adalah jauh lebih rendah pada wanita berbanding lelaki13. Walau bagaimanapun, TIDAK (Nitrik oksida)perkaitan diperhatikan antara kepekatan nitrat plasma atau perkumuhan pecahan nitrat dan GFR dalam kedua-dua jantina. Berikutan pengambilan nitrat diet yang tinggi selama 5 minggu, perkumuhan pecahan nitrat meningkat dengan ketara dan tiada perbezaan jantina dalam pengendalian buah pinggang nitrat diperhatikan. Kajian ini menunjukkan bahawa penyerapan semula nitrat tiub mungkin lebih tinggi pada wanita berbanding lelaki, tetapi mekanisme asas memerlukan siasatan lanjut.

Sekiranya tiada penjanaan intrarenal, perkumuhan pecahan nitrat berkorelasi secara linear dengan paras plasma dan telah dikira kira-kira 3-10 peratus dalam anjing dan tikus yang dibius, dengan penyerapan semula utama berlaku dalam tubulus proksimal4,105. Dalam sukarelawan yang sihat, perencatan karbonik anhidrase menggunakan acetazolamide merendahkan penyerapan semula tiub proksimal nitrit dan nitrat dan meningkatkan kandungannya dalam air kencing, mencadangkan peranan mekanisme bergantung anhidrase karbonik dalam penyerapan semula ini. Bukti menunjukkan bahawa penyerapan semula nitrat juga berlaku dalam segmen kemudian nefron; kajian pelepasan dan aliran henti pada anjing menunjukkan bahawa perencatan NKCC2 dengan furosemide mengurangkan penyerapan semula tiub nitrat daripada 97 peratus kepada 87 peratus semasa perencatan NOS intrarenal (Nitrik oksida Sintesis)dan daripada 90 peratus kepada 84 peratus tanpa NOS (Nitrik oksida Sintesis)perencatan1.

Calon lain yang mungkin untuk penyerapan semula nitrat ialah pendrin penukar klorida-bikarbonat (juga dikenali sebagai SLC26A4), yang dinyatakan dalam sel berselang dalam tubul berbelit distal, tubul penghubung, dan saluran pengumpul kortikal8. Kajian in vitro telah menunjukkan bahawa ekspresi pendrin dikurangkan dalam saluran pengumpul kortikal tikus dan tubul penyambung dengan kehadiran NO. (Nitrik oksida)penderma, dan dikawal selia semasa perencatan NO (Nitrik oksida Sintesis)1.Sialin (juga dikenali sebagai SLC17A5) mengangkut nitrat daripada plasma ke dalam kelenjar air liur4. Ekspresi apikal isyarat yang tinggi telah dilaporkan dalam sel tubul distal1, menunjukkan bahawa pengangkut ini mungkin juga menyumbang kepada penyerapan semula buah pinggang nitrat.

Kebanyakan pengetahuan semasa mengenai pengendalian tiub nitrat dan nitrit adalah berdasarkan perkumuhan nitrat. Kedua-dua anion ini ditapis secara bebas dalam glomeruli tetapi sama ada mekanisme pengangkutan tiub yang serupa wujud untuk nitrat dan nitrit di sepanjang nefron tidak diketahui. Kajian lanjut diperlukan untuk mengenal pasti pengangkut nitrat dan nitrat dalam manusiabuah pinggang. Kajian sedemikian bukan sahaja akan memajukan pemahaman tentang nitrat-nitrit-NO (Nitrik oksida)laluan dalam kesihatan dan penyakit tetapi berpotensi membawa kepada strategi terapeutik baru.

Metabolisme NO (Nitric oxide) dalam buah pinggang

Pendekatan untuk memulihkan NO (Nitrik oksida)bioaktiviti

Walaupun beberapa dekad penyelidikan tertumpu pada pemahaman NO (Nitrik oksida)biologi dan membangunkan alat baru untuk meningkatkan bioaktiviti molekul isyarat ini dalam pelbagai gangguan, terutamanya dalam sistem kardiovaskular, bilangan aplikasi klinikal yang diluluskan adalah terhad. Empat pendekatan utama berpotensi meningkatkan NO (Nitrik oksida)bioaktiviti (GAMBAR.5). Pertama, meningkatkan atau memulihkan NOS endogen (Nitrik oksida Sintesis)aktiviti, contohnya, dengan suplemen dengan L-arginine, L-citrulline, atau BH; menghalang aktiviti arginase; menurunkan tahap endogen NOS (Nitrik oksida Sintesis)perencat; merangsang pembentukan hidrogen sulfida (H, S); atau menggunakan ubat seperti statin, pengaktif ACE2, jenis-2 agonis reseptor angiotensin II(AT,) dan agonis reseptor Mas yang mungkin melembapkan tekanan oksidatif dan memudahkan eNOS (Nitrik oksida Sintesis)pengaktifan. Kedua, memberi bahan yang secara langsung meningkatkan NO (Nitrik oksida)penjanaan bebas daripada NOS (Nitrik oksida Sintesis)sistem, sebagai contoh, menyedut NO (Nitrik oksida)gas atau nitrit tak organik, ubat hibrid yang melekatkan NO (Nitrik oksida)-melepaskan bahagian kepada agen farmakologi sedia ada, meningkatkan isyarat H, S, rawatan dengan nitrat organik, atau suplemen dengan nitrat atau nitrit tak organik. Ketiga, mengehadkan NO (Nitrik oksida)metabolisme, contohnya, dengan melembapkan tekanan oksidatif dan dengan itu menghalang penghapusan NO (Nitrik oksida), dan keempat, memudahkan laluan isyarat hiliran, contohnya, menggunakan perencat fosfodiesterase, perangsang sGC atau pengaktif sGC. Beberapa pendekatan masa depan yang sedia ada dan menjanjikan untuk meningkatkan NO (Nitrik oksida)penjanaan dan isyarat dibincangkan di bawah.

Disedut NO (Nitrik oksida)gas

Sejak kelulusan FDA untuk menyedut NO (Nitrik oksida)untuk rawatan hipertensi pulmonari yang berterusan pada neonatus pada tahun 1999, pendekatan ini telah digunakan di luar label dalam pelbagai tetapan klinikal. Kebimbangan wujud mengenai penggunaan kronik NO yang disedut (Nitrik oksida), terutamanya pada pesakit yang mengalami kegagalan pelbagai organ, disebabkan oleh risiko pembentukan methemoglobin (disebabkan oleh pengikatan NO (Nitrik oksida)kepada hemoglobin, yang mengurangkan kapasiti pembawa oksigennya) dan perkembanganbuah pinggangdisfungsi. Kajian sistematik dan meta-analisis bagi percubaan rawak menunjukkan bahawa NO (Nitrik oksida)terapi penyedutan meningkatkan risikoakutbuah pinggangkecederaan(AKI) pada pesakit dengan sindrom kesusahan pernafasan akut (ARDS) tetapi bukan dalam populasi bukan ARDS13. Mekanisme asas mungkin melibatkan modulasi rintangan arteriolar pra dan pasca glomerular dan pengendalian tiub garam dan air yang diubah, yang disokong oleh kajian haiwan dan manusia sebelumnya13.buah pinggangfungsidan penanda AKI oleh itu hendaklah dipantau dengan teliti pada pesakit yang memerlukan NO yang disedut (Nitrik oksida)terapi.

Nitrat organik

Nitrogliserin (juga dikenali sebagai glyceryl trinitrate) melebarkan saluran kapasiti vena, aorta, arteri koronari sederhana hingga besar dan cagaran. Nitrat organik dan sebatian yang serupa dari segi struktur ini digunakan untuk merawat angina, infarksi miokardium akut, dan hipertensi yang teruk walaupun sebelum penemuan peranan NO. (Nitrik oksida)dalam fisiologi4. Penggunaan kronik nitrat organik telah dikaitkan dengan toleransi dan risiko kesan buruk, termasuk hipotensi dan disfungsi endothelial, yang mengehadkan aplikasi terapeutiknya.

Perencatan arginase

NOS (Nitrik oksida Sintesis)isoform bersaing untuk L-arginine dengan dua enzim lain, arginase, dan arginine methyltransferase, yang masing-masing menukar L-arginine kepada urea dan L-ornithine atau dimethylarginine(ADMA) asimetrik. ADMA pula menghalang NOS (Nitrik oksida Sintesis)aktiviti dengan bersaing secara langsung dengan L-arginine untuk mengikat NOS (Nitrik oksida Sintesis), membawa kepada NOS (Nitrik oksida Sintesis)uncouplingl5. Dua isozim arginase wujud; arginase 1 terletak terutamanya dalam sitoplasma hepatosit dan sel darah merah16, manakala arginase 2 terletak dalam mitokondria beberapa tisu dalam badan, dengan kelimpahan yang tinggi dalambuah pinggang(Atlas Protein Manusia). Peningkatan aktiviti arginase dan tahap ADMA yang tinggi, bersama-sama dengan pengurangan NO (Nitrik oksida)sintesis, telah dikaitkan dengan disfungsi endothelial dan peningkatan risiko kardiovaskular pada pesakit CKD (Penyakit buah pinggang yang kronik). Selain itu, perencatan arginase telah ditunjukkan dapat meningkatkan fungsi endothelial mikrovaskular pada pesakit dengan penyakit arteri koronari dan T2DM9,1x0.

Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa nitrat bukan organik pemakanan boleh mengurangkan ekspresi dan aktiviti arginase, yang mungkin menyumbang kepada kesan salutary nitrat dalam penyakit kardiovaskular dan metabolik21,122. Peningkatan ekspresi dan aktiviti arginase 2 telah dikaitkan denganbuah pinggangkegagalan, kencing manisbuah pinggangpenyakit(DKD), dan nefropati hipertensi, dan kesan baik perencatan arginase telah ditunjukkan dalam model penyakit buah pinggang,18. Kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat potensi manfaat klinikal melemahkan fungsi arginase pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit.

Hubungan antara penyakit buah pinggang kronik dan sintesis Nitrik oksida

Pembentukan dan isyarat H, S

Molekul isyarat H, S mempunyai banyak persamaan dengan NO (Nitrik oksida)dan menjejaskan pelbagai fungsi fisiologi, termasuk modulasi sistem kardiovaskular, buah pinggang dan metabolik23-12. H, S terbentuk secara endogen dalam kebanyakan organ, termasukbuah pinggang, melalui tindak balas enzim dan bukan enzim24. Rangsangan pengeluaran H, S mungkin meningkatkan NO (Nitrik oksida)-sGC-cGMP-PKGpathway dengan meningkatkan pengeluaran NO dan isyarat hilirannya. H, S juga boleh meningkatkan eNOS (Nitrik oksida Sintesis)pengaktifan melalui mekanisme yang melibatkan mobilisasi Ca2 plus intraselular dan promosi fosforilasi26127. Di samping itu, H, S mungkin meningkatkan NO (Nitrik oksida)pengeluaran bebas daripada NOS (Nitrik oksida Sintesis)melalui rangsangan pengurangan nitrit yang bergantung kepada XOR kepada NO128.H, Shas juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan sGC dan/atau secara langsung meningkatkan tahap cGMP melalui perencatan fosfodiesterase. Interaksi dan crosstalk yang berlaku antara sistem isyarat NO dan H, S adalah kompleks dan melibatkan pembentukan spesies S/N-hibrid. Rawatan dengan penderma H, S yang melepaskan perlahan dikaitkan dengan kesan perlindungan dalam model haiwan kardiovaskular,buah pinggang, dan penyakit metabolik2-12, tetapi keputusan ini menunggu terjemahan klinikal selanjutnya.

Perencatan fosfodiesterase

cGMP dihidrolisiskan kepada guanosin monofosfat (GMP) oleh fosfodiesterase. Sehingga kini, fosfodiesterase 5(PDE5), yang dinyatakan dalam pelbagai tisu termasuk sistem kardiovaskular dan buah pinggang, telah menjadi tumpuan utama penyelidikan, tetapi isozim fosfodiesterase lain juga telah dicadangkan untuk memodulasi NO. (Nitrik oksida)-pengantara isyarat bergantung dan bebas cGMP.

Perencat PDE5 menyekat pecahan cGMP dan dengan itu membawa kepada peningkatan atau berpanjangan NO (Nitrik oksida)memberi isyarat. Sebatian ini telah terbukti dapat menurunkan tekanan darah dalam kajian praklinikal dan klinikal serta berkesanbuah pinggangdan kesan perlindungan kardiovaskular dalam pelbagai model eksperimen IRI, kegagalan jantung], CKD dan DKD12. PDE5 sangat dinyatakan dalambuah pinggang(dalam glomeruli, sel mesangial, tubulus kortikal, dan saluran pengumpul medula dalam) danbuah pinggang-kesan perlindungan perencat PDE5 dianggap melangkaui kesan antihipertensinya3.Dalam 5/6 tikus yang dinefrektomi, 8 minggu rawatan dengan perencat PDE5 dimulakan serta-merta selepas nefrektomi menghalang perkembangan hipertensi dan membaikibuah pinggangkecederaandan proteinuria3. Walau bagaimanapun, ini mendalambuah pinggangperlindungan hilang jika perencatan PDE5 dimulakan pada peringkat kemudian (iaitu, 4 minggu selepas nefrektomi) apabila proteinuria sudah jelas.

Perencat PDE5 kini diluluskan secara klinikal untuk rawatan hipertensi pulmonari, disfungsi erektil, dan gejala saluran kencing yang lebih rendah. Walau bagaimanapun, penemuan klinikal praklinikal dan awal yang menjanjikan menunjukkan bahawa petunjuk terapeutik tambahan boleh dilakukan pada masa hadapan. Sebagai contoh, percubaan fasa II menunjukkan bahawa rawatan sekali sehari dengan perencat PDE5 yang bertindak bersama selama 12 minggu mengurangkan albuminuria dalam 256 pesakit dengan T2DM dan nefropati yang jelas5. Yang penting, inibuah pinggang-pelindungkesantelah diperhatikan walaupun rawatan serentak dengan penyekat RAAS dan bebas daripada sebarang perubahan dalam tekanan darah atau GFR.

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅲ