Bagaimana Cistanche Membantu Dengan Pesakit Nefropati IgA?

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Analisis pra-ditentukan bagi ujian penyakit buah pinggang kronik DAPA menunjukkan kesan dapagliflozin pada kejadian buah pinggang yang teruk pada pesakit dengan nefropati IgA.

Kata kunci: IgA, nefropati, buah pinggang

Imunoglobulin A (IgA) nefropatiadalah bentuk umum glomerulonephritis, yang walaupun menggunakan penyekat sistem renin-angiotensin-aldosteron dan imunosupresan, sering berkembang menjadibuah pinggangkegagalan. Dalam Dapagliflflozin dan Pencegahan Hasil Buruk dalamPenyakit buah pinggang yang kronikpercubaan, dapagliflozin mengurangkan risikobuah pinggangkegagalan dan kelangsungan hidup yang berpanjangan dalam peserta denganpenyakit buah pinggang yang kronikdengan dan tanpa diabetes jenis 2, termasuk mereka yang menghidapIgAnefropati. Peserta dengan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) 25-75 mL/min/1.73m2 dan nisbah albumin-ke-kreatinin urin 200-5000 mg/g (22.6-565 mg/mol) adalah rawak kepada dapagliflozin 10mg atau plasebo, sebagai tambahan kepada penjagaan standard. Titik akhir komposit utama ialah penurunan berterusan dalam eGFR sebanyak 50 peratus atau lebih, peringkat akhirbuah pinggangpenyakit, atau kematian akibatbuah pinggangsebab berkaitan penyakit atau kardiovaskular. Daripada 270 peserta denganNefropati IgA(254 [94 peratus] disahkan oleh biopsi sebelumnya), 137 telah rawak kepada dapagliflozin dan 133 kepada plasebo dan diikuti selama median 2.1 tahun. Secara keseluruhan, umur purata ialah 51.2 tahun; min eGFR, 43.8 mL/min/1.73m2; dan nisbah albumin-ke-kreatinin urin median, 900 mg/g. Hasil utama berlaku dalam enam (4 peratus) peserta pada dapagliflozin dan 20 (15 peratus) pada plasebo (nisbah bahaya, 0.29; selang keyakinan 95 peratus, 0.12, 0.73). Kadar purata penurunan eGFR dengan dapagliflozin dan plasebo ialah L3.5 dan L4.7 mL/min/1.73m2/tahun, masing-masing. Dapagliflozin mengurangkan nisbah albumin-ke-kreatinin kencing sebanyak 26 peratus berbanding plasebo. Kejadian buruk yang membawa kepada penghentian kajian dadah adalah serupa dengan dapagliflozin dan plasebo. Terdapat lebih sedikit kesan buruk yang serius dengan dapagliflozin dan tiada penemuan keselamatan baharu dalam populasi ini. Oleh itu, dalam peserta denganNefropati IgA, dapagliflozin mengurangkan risikopenyakit buah pinggang yang kronikkemajuan dengan profil keselamatan yang menggalakkan.

Rawatan cistanchePenyakit buah pinggang yang kronikdengan berkesan

Nefropati IgAadalah penyakit glomerular primer yang paling biasa di seluruh dunia.1 Walaupun kemajuan dalam pemahaman kita tentang patogenesisnya, strategi rawatan telah berubah sedikit sepanjang 2 atau 3 dekad yang lalu.2 selama 4 hingga 15 tahun (min, 6.1 tahun), kira-kira 30 peratus pesakit denganNefropati IgAkemajuan kebuah pinggangkegagalan, dan faktor risiko kemerosotanbuah pinggangfungsi termasuk anggaran kadar penapisan glomerulus (eGFR) menurun, proteinuria berterusan, dan hipertensi.

Tiada terapi khusus penyakit yang tersedia secara komersial untukNefropati IgA,4 sebahagiannya kerana tiada ujian klinikal berskala besar dan rawak telah menunjukkan pengurangan dalam kematian atau kesan buruk utama.buah pinggangatau kejadian kardiovaskular dengan sebarang campur tangan terapeutik. Pendekatan rawatan yang telah ditetapkan untuk kebanyakan pesakit denganNefropati IgA is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) dalam garis panduan amalan klinikal global.6 Minyak ikan juga merupakan pilihan rawatan yang dicadangkan untukNefropati IgAberdasarkan data bercampur daripada ujian klinikal yang kurang berkuasa dan profil keselamatan yang menggalakkan.7 WalaupunNefropati IgAadalah penyakit pengantara imun, dengan mukosa yang berasalIgAmembentuk kompleks imun yang beredar yang memendap di mesangium,1 peranan terapi imunosupresif masih menjadi kontroversi dan biasanya dikhaskan untuk pesakit yang tidak bertindak balas terhadap langkah sokongan. Ramai pesakit ditawarkan terapi kortikosteroid, atau agen imunosupresif lain, seperti azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, atau rituximab, walaupun kekurangan konsensus sama ada faedah terapi ini melebihi risiko.

Dapagliflozin ialah perencat kotransporter natrium-glukosa-2 (SGLT2) yang mengurangkan penyerapan semula glukosa dalam tubul berbelit proksimalbuah pinggang, dengan itu meningkatkan perkumuhan glukosa dalam air kencing.8 Kerana mereka meningkatkan kawalan glisemik, perencat SGLT2 pada mulanya dibangunkan untuk rawatan diabetes jenis 2. Selepas itu, dalam ujian hasil kardiovaskular yang besar yang melibatkan peserta dengan diabetes jenis 2, empagliflozin, canagliflozin, dan dapagliflozin memperlahankan kadar penurunan eGFR dan mengurangkan albuminuria, dengan trend eGFR yang sama diperhatikan untuk ertugliflozin.9–12 Dalam diabetes jenis 1 dan jenis 2 , kajian klinikal telah menunjukkan bahawa pengurangan awal dan boleh balik dalam eGFR berlaku pada permulaan terapi perencat SGLT2, termasuk pada peserta yang mempunyai kawalan glisemik yang baik,13-15 menunjukkan bahawa perencat SGLT2 mengurangkan tekanan intraglomerular, yang mungkin mengekalkan jangka panjang.buah pinggangfungsi. Kesan yang sama ini juga diperhatikan pada pesakit dengan proteinurikpenyakit buah pinggang yang kroniktanpa diabetes,16 memberikan rasional untuk penggunaan agen ini sebagai terapi renoprotektif pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronikkerana punca selain diabetes.

Dapagliflflozin dan Pencegahan Hasil Buruk dalampenyakit buah pinggang yang kronikPercubaan (DAPA-penyakit buah pinggang yang kronik) menguji hipotesis bahawa pembekuan kerosakan adalah lebih baik daripada plasebo dalam mengurangkan risiko kesan buruk utamabuah pinggangdan kejadian kardiovaskular serta memanjangkan kemandirian keseluruhan dalam kumpulan luas individu dengan proteinurikpenyakit buah pinggang yang kronik.17 Keputusan utama menunjukkan bahawa pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik, tanpa mengira kehadiran atau ketiadaan diabetes jenis 2 dan tanpa mengirapenyakit buah pinggang yang kroniketiologi, dapagliflozin mengurangkan dengan ketara risiko hasil komposit utama dan hasil sekunder, termasuk kematian semua sebab, berbanding dengan plasebo.18 Seperti yang dilaporkan sebelum ini, DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikkajian termasuk 270 peserta dengan diagnosisNefropati IgA.19 Dalam analisis yang telah ditetapkan ini, kami menyiasat kesan dapagliflozin ke atas perkembanganpenyakit buah pinggang yang kronikdan lain-lain kesan buruk utamabuah pinggangdan kejadian kardiovaskular pada pesakit denganNefropati IgA.

KAEDAH

Reka bentuk percubaan dan peserta kajian

DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikadalah percubaan rawak berbilang pusat, dua buta, terkawal plasebo, yang dijalankan di 386 tapak kajian di 21 negara. Percubaan ini direka untuk menilai kesan dapagliflozin padabuah pinggangdan hasil kardiovaskular pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronik, dengan atau tanpa diabetes jenis 2, dan telah didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov sebagai NCT03036150. Perbicaraan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika di setiap pusat yang mengambil bahagian. Semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis sebelum memulakan sebarang prosedur khusus kajian. Jawatankuasa Pemantauan Data bebas menyediakan pengawasan. Protokol kajian, pelan analisis statistik, dan kriteria kelayakan pesakit telah diterbitkan sebelum ini, seperti juga artikel yang menerangkan reka bentuk percubaan, ciri asas, keputusan utama dan keputusan yang disusun mengikut status diabetes dan sejarah penyakit kardiovaskular.

Secara ringkas, peserta yang layak mempunyai eGFR antara 25 dan 75 ml/min setiap 1.73 m2 dan nisbah albumin-ke-kreatinin (UACR) kencing antara 200 dan 5000 mg/g (22.6–565.6 mg/mmol) dan telah menerima dos yang stabil perencat enzim penukar angiotensin (ACEi) atau penyekat reseptor angiotensin (ARB) selama sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum pendaftaran ke dalam percubaan, melainkan dikontraindikasikan. Kriteria pengecualian termasuk pesakit yang menerima imunoterapi untuk primer atau sekunderbuah pinggangpenyakit dalam tempoh 6 bulan sebelum pendaftaran percubaan.

Pengkategorian garis dasar penyebabbuah pinggangpenyakit

Pada lawatan pemeriksaan, penyiasat merekodkan diagnosisbuah pinggangpenyakit dan diminta untuk menunjukkan sama ada diagnosis ini adalah berdasarkan maklumat yang diperoleh daripada sebelumnyabuah pinggangbiopsi.Nefropati IgAtelah dimasukkan sebagai kategori yang telah ditetapkan di kalangan peserta dengan glomerulonephritis.

Rawak dan prosedur kajian

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). Kakitangan kajian (kecuali Jawatankuasa Pemantauan Data Bebas) dan peserta dibutakan kepada peruntukan rawatan. Dadah dan plasebo dibungkus secara serupa, dengan penampilan tablet yang seragam, pelabelan dan jadual pentadbiran. Selepas rawak, lawatan sambil belajar berlaku pada 2 minggu, pada 2, 4, dan 8 bulan, dan 4-selang bulan selepas itu. Pada setiap lawatan, sampel darah dan air kencing dikumpul untuk penilaian makmal, tanda-tanda vital direkodkan, dan maklumat dikumpulkan tentang titik akhir kajian yang berpotensi, kejadian buruk, terapi bersamaan, dan kajian pematuhan dadah. Kajian itu dihentikan awal kerana keberkesanan yang jelas berikutan saranan oleh Jawatankuasa Pemantauan Data Bebas.

Analisis keselamatan termasuk semua peserta yang telah menjalani rawak dan menerima sekurang-kurangnya satu dos ubat kajian. Data kejadian buruk terpilih telah dikumpul semasa percubaan. Ini termasuk kejadian buruk yang serius, kejadian buruk yang membawa kepada pemberhentian ubat kajian, dan kejadian buruk yang menarik, termasuk hipoglikemia utama dan potensi ketoasidosis diabetes. Hipoglikemia utama ditakrifkan oleh kriteria berikut, disahkan oleh penyiasat: simptom kemerosotan teruk dalam kesedaran atau tingkah laku, keperluan untuk bantuan luar, campur tangan untuk merawat hipoglikemia, dan pemulihan segera daripada gejala akut selepas campur tangan.

Cistancheboleh bertambah baikbuah pinggangberfungsi dan merawatbuah pinggangpenyakit.

Hasil

Hasil utama percubaan adalah titik akhir komposit penurunan berterusan 50 peratus dalam eGFR (disahkan oleh kreatinin serum kedua selepas sekurang-kurangnya 28 hari), permulaan peringkat akhirbuah pinggangpenyakit (ESKD; ditakrifkan sebagai dialisis penyelenggaraan sekurang-kurangnya 28 hari,buah pinggangpemindahan, atau eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">buah pinggangsebab berkaitan penyakit atau kardiovaskular. Hasil sekunder, dalam susunan hierarki, adalah abuah pinggang-hasil khusus, serupa dengan hasil utama tetapi tidak termasuk kematian kardiovaskular; titik akhir komposit kematian kardiovaskular atau kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung; dan kematian semua sebab. Jawatankuasa adjudikasi acara bebas menilai semua titik akhir klinikal menggunakan definisi titik akhir yang telah ditetapkan ini.

Analisis statistik

Kami telah menetapkan analisis kesan dapagliflflozin pada titik akhir keberkesanan primer dan sekunder dalam peserta mengikut etiologibuah pinggangpenyakit, dengan kategori glomerulonephritis disubkategorikan lagi mengikut punca asas, termasukIgAnefropati. Kami memasukkan data daripada semua pesakit rawak mengikut prinsip niat untuk merawat. Data kajian dalam jadual dan teks dibentangkan sebagai min SD (atau min SE untuk data cerun), atau sebagai median dengan julat persentil ke-25 dan ke-75.

Kami memasangkan satu siri model regresi bahaya berkadar Cox, berstrata mengikut diabetes jenis 2 dan UACR dan diselaraskan untuk eGFR garis dasar untuk menganggarkan nisbah bahaya (HR) dan selang keyakinan 95 peratus (CI; dapagliflozin berbanding plasebo) untuk titik akhir komposit primer, sekunder titik akhir, dan titik akhir penerokaan yang telah ditetapkan. Kami juga menilai kesan dapagliflozin berbanding plasebo dalam subkumpulan mengikut garis dasar eGFR dan UACR. Ujian untuk heterogeniti dilakukan dengan menambah istilah interaksi antara eGFR atau UACR, dipasang sebagai pembolehubah berterusan, dan tugasan rawatan rawak kepada model Cox yang berkaitan. Analisis sensitiviti dihadkan kepada peserta dengan biopsi-terbuktiNefropati IgA.

Kesan dapagliflozin pada purata cerun eGFR semasa rawatan telah dianalisis dengan memasang 2-model splin linear kesan campuran cerun (dengan simpulan pada minggu 2) kepada nilai eGFR, dengan pintasan rawak dan cerun rawak untuk rawatan. Matriks varians-kovarian diandaikan tidak berstruktur (iaitu, bergantung kepada data semata-mata). Purata jumlah cerun dikira sebagai gabungan wajaran cerun jangka pendek dan panjang untuk menggambarkan kadar purata perubahan eGFR kepada lawatan terakhir semasa rawatan. Kami juga mempersembahkan secara visual corak perubahan dalam eGFR min menggunakan pendekatan langkah berulang kemungkinan maksimum terhad. Analisis ini termasuk kesan tetap, kategori bagi rawatan, lawatan, dan interaksi rawatan demi lawatan serta kovariat tetap yang berterusan bagi eGFR garis dasar dan interaksi eGFR demi lawatan. Pendekatan langkah berulang yang sama digunakan untuk menyesuaikan perubahan tekanan darah sistolik dan UACR dari semasa ke semasa. Semua analisis dilakukan menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute) atau R versi 4.0.2 (R-Foundation).

Peranan sumber pembiayaan

Penaja kajian terlibat dalam reka bentuk kajian, analisis, tafsiran data, penulisan laporan, dan keputusan untuk menyerahkan artikel untuk diterbitkan.

KEPUTUSAN

Perbicaraan itu melibatkan 270 peserta dengan laporan penyiasatNefropati IgA, di mana 254 (94 peratus ) mempunyai abuah pinggangbiopsi untuk mengesahkan diagnosis ini. Daripada 270 peserta ini, 137 telah rawak untuk dapagliflflozin dan 133 kepada plasebo. Peserta yang ditugaskan untuk dapagliflflozin atau plasebo mempunyai ciri asas yang sama (Jadual 1). Secara keseluruhan, umur purata ialah 51.2 tahun, 67.4 peratus adalah lelaki, 58.9 peratus adalah Asia, dan 14.1 peratus menghidap diabetes jenis 2. Purata eGFR (SD) ialah 43.8 (12.2) ml/min setiap 1.73 m2 dan median UACR (julat persentil ke-25-75) ialah 900 mg/g (540-1515 mg/g). Purata tekanan darah sistolik dan diastolik keseluruhan ialah 127 (15) dan 79 (11) mm Hg, masing-masing. Susulan median ialah 2.1 tahun (minimum-maksimum, 0.025-3.2 tahun).

Kesan dapagliflflozin pada komposit utama dan titik akhir lain

Hasil komposit utama berlaku dalam 6 (4 peratus ) peserta dalam kumpulan dapagliflflozin dan 20 (15 peratus ) peserta dalam kumpulan plasebo (HR, 0.29 [95 peratus CI, {{9 }}.12–0.73]; P ¼ 0.005; Rajah 1a dan 2). Perbezaan risiko mutlak ialah 10.7 peratus [95 peratus CI, 17.6 peratus hingga 3.7 peratus ]). Kami memerhatikan keputusan yang sama untuk menengahbuah pinggang-hasil khusus (HR, 0.24 [95 peratus CI, 0.09– 0.65; P ¼ 0.{{18 }}{{20}}2]; Rajah 1b dan 2). Lima peserta (4 peratus) dalam kumpulan dapagliflflozin dan 16 (12 peratus) dalam kumpulan plasebo membangunkan ESKD semasa percubaan (HR, 0.30 [95 peratus CI, 0.11- 0.83]; Tiada bukti bahawa kesan dapagli P ¼ 0.014; Rajah 2).

Tiada bukti bahawa kesan kerosakan P ¼ 0.014; Rajah 2). beku pada titik akhir komposit utama berbeza merentas subkumpulan yang ditakrifkan oleh kategori eGFR dan UACR garis dasar yang telah ditetapkan (Rajah 3). Berbanding dengan peserta dengan eGFR 45 ml/ min setiap 1.73 m2 atau UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. Dalam subkumpulan berisiko tinggi ini, HR untuk hasil komposit utama ialah 0.41 (95 peratus CI, 0.15–1.14) dan 0.27 (95 peratus CI, 0.09–0.82). Perbezaan risiko mutlak untuk hasil komposit utama dalam peserta dengan eGFR garis dasar<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

ialah 9.2 peratus (95 peratus CI, 20.0 peratus kepada 1.5) dan 18.3 peratus (95 peratus CI, 31.0 peratus hingga 5.7 peratus ).

Analisis kepekaan untuk titik akhir utama Kesan dapagliflozin di kalangan peserta dengan biopsi-terbuktiNefropati IgAadalah konsisten dengan analisis keseluruhan; HR untuk titik akhir komposit utama ialah {{0}}.28 (95 peratus CI, 0.11–0.72; P ¼ 0.005) dan untuk sekunderbuah pinggang-titik akhir khusus ialah 0.23 (95 peratus CI, 0.09–0.63; P ¼ 0.002; Rajah 1c dan d).

Apabila kesan dapagliflozin pada titik akhir komposit utama telah disiasat pada peserta denganNefropati IgAberdasarkan status diabetes mereka pada peringkat awal, terdapat kesan yang konsisten pada mereka yang tidak mempunyai diabetes (HR [95 peratus CI], 0.32 [0.13–0.82]; P ¼ 0.013). Dalam 38 peserta denganNefropati IgAdan diabetes jenis 2 pada peringkat awal, terdapat hanya satu peristiwa (dalam peserta rawak kepada plasebo) dan oleh itu analisis yang lebih terperinci tidak dapat dilakukan.

Kesan dapagliflozin pada hasil yang berterusan

Purata purata cerun eGFR dari garis dasar hingga akhir rawatan dalam kumpulan dapagliflozin dan plasebo ialah 3.5 (SE, 0.5) dan 4.7 (SE, 0.5) ml/min setiap 1.73 m2 setiap tahun, masing-masing, menghasilkan perbezaan antara kumpulan sebanyak 1.2 ml/min setiap 1.73 m2 setahun (95 peratus CI, 0.12 hingga 2.51 ml/min setiap 1.73 m2 setahun; Rajah 4a). Dalam tempoh 2 minggu pertama, pengurangan eGFR adalah lebih besar dalam dapagliflozin berbanding kumpulan plasebo (3.4 [0.4] lwn. 0.5 [0.4] ml/ min setiap 1.73 m2). Selepas itu, purata perubahan eGFR tahunan adalah lebih kecil dengan dapagliflozin berbanding plasebo (masing-masing 2.2 [{{4{4}}.5] dan 4.6 [0.47]), menghasilkan perbezaan antara kumpulan sebanyak 2.4 ml/min setiap 1.73 m2 setahun (95 peratus CI, 1.08–3.71 ml/min setiap 1.73 m2 setahun).

Pada garis dasar, median UACR (julat persentil ke-25–75) dalam kumpulan dapagliflozin dan plasebo ialah 890 (558–1472) mg/g dan 903 (501– 1633) mg/g, masing-masing. Perbezaan peratusan purata dalam UACR antara pembekuan kerosakan dan plasebo pada bulan 4 ialah 35.0 peratus (95 peratus CI, 51.0 peratus kepada 18.9 peratus ; P < 0.001="" ).="" perbezaan="" dalam="" uacr="" ini="" dikekalkan="" sepanjang="" susulan,="" menghasilkan="" perbezaan="" min="" kuasa="" dua="" terkecil="" dalam="" perubahan="" daripada="" garis="" dasar="" dalam="" uacr="" antara="" dapagliflozin="" dan="" plasebo="" semasa="" susulan="" sebanyak="" 26="" peratus="" (95="" peratus="" ci,="" 37.0="" peratus="" hingga="" 14.0="" peratus="" ;="" p=""><0.001 ;="" rajah="">

Pada peringkat awal, purata paras tekanan darah sistolik dan diastolik dalam kumpulan dapagliflozin dan plasebo ialah 127.7 mm Hg dan 127.0 mm Hg, dan 78.7 mm Hg dan 79.5 mm Hg, masing-masing. Semasa susulan, tekanan darah lebih rendah pada pesakit rawak kepada dapagliflozin. Perbezaan purata tekanan darah sistolik dan diastolik antara kumpulan dapagliflozin dan plasebo ialah 3.5 (95 peratus CI, 5.7 1.3; P ¼ 0.002) dan 2.2 (95 peratus CI, 3.70.8 P ¼ 0.003) mm Hg, masing-masing (Rajah 4c dan d).

Keselamatan

Secara keseluruhannya, kesan buruk yang membawa kepada pemberhentian ubat kajian adalah serupa dalam kumpulan dapagliflozin dan plasebo. Terdapat lebih sedikit kesan buruk yang serius dengan dapagliflozin berbanding plasebo (Jadual 2). Tiada peserta yang mengalami hipoglikemia utama. Tiada kejadian ketoasidosis diabetik.

PERBINCANGAN

DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikkajian menilai kesan dapagliflozin, 10 mg, pada pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronikdisebabkan oleh beberapa etiologi asas yang berbeza, semuanya mempunyai albuminuria. Punca yang dilaporkan oleh penyiasatpenyakit buah pinggang yang kroniktelah dikumpulkan pada masa pendaftaran peserta. Selepas kencing manisnefropatidan iskemia/hipertensinefropati, peserta denganNefropati IgA(n ¼ 270) terdiri daripada kumpulan ketiga terbesar dengan spesifik tunggalbuah pinggangpenyakit.19 Diagnosis IgAnefropatiadalah berdasarkan abuah pinggangbiopsi dalam 94 peratus daripada peserta ini. Dalam analisis yang telah ditetapkan ini, kami menunjukkan bahawa, di kalangan peserta denganNefropati IgA, dapagliflozin mengurangkan risiko hasil komposit utama sebanyak 71 peratus dan yang keduabuah pinggang-hasil khusus sebanyak 75 peratus . Menerima bahawa kajian ini termasuk subkumpulan kecil DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikpeserta dan bahawa bilangan acara juga kecil, tiada percubaan awal mana-mana agen terapeutik dalamNefropati IgAtelah menunjukkan kesan sebesar ini.

Kriteria kemasukan untuk DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikmemerlukan peserta untuk menerima dos stabil ACEi atau ARB selama sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum pendaftaran kajian melainkan ubat-ubatan ini dikontraindikasikan. Garis panduan antarabangsa semasa mengesyorkan penggunaan ACEi/ARB pada pesakit denganNefropati IgAand proteinuria (>1 g/d) dengan pentitratan naik bergantung pada tekanan darah.6 Bukti penggunaan terapi ACEi/ ARB dalamNefropati IgAadalah berdasarkan sebahagian besarnya pada percubaan kecil dalam tempoh singkat yang menunjukkan perubahan yang menggalakkan dalam parameter biokimia, tanpa kajian menunjukkan pengurangan dalam perkembangan kepadabuah pinggangkegagalan.22–24 Faedah terapi ACEi/ARB juga disokong oleh data yang diekstrapolasi daripada kajian yang lebih besar yang merangkumi julat yang lebih luas pesakit dengan bukan diabetes.buah pinggangpenyakit dan albuminuria.25,26 Memandangkan kekurangan ujian yang didorong oleh peristiwa dalamNefropati IgA, doktor dan pesakit berkemungkinan mengalu-alukan pendekatan terapeutik baru yang boleh digunakan sebagai tambahan kepada rawatan ACEi/ARB (atau jika rawatan ACEi/ARB dikontraindikasikan).

DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikkajian mengecualikan peserta yang menerima imunoterapi untuk peringkat rendah atau menengahbuah pinggangpenyakit dalam tempoh 6 bulan sebelum pendaftaran. Beberapa ujian klinikal diNefropati IgAtelah menilai rejimen imunosupresif. Meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 2012 mencadangkan bahawa manfaat terhasil daripada penggunaan terapi kortikosteroid, tetapi telah diperhatikan bahawa ujian yang termasuk dalam meta-analisis adalah kecil dan berkualiti rendah, dengan hasil buruk tidak dilaporkan sepenuhnya.27 Sejak itu, lebih besar ujian klinikal telah menangani peranan steroid dalam pengurusanNefropati IgA. Penilaian Terapeutik Steroid dalamIgANefropatiPercubaan Global (UJIAN) merekrut 262 peserta dengan eGFR 20 hingga 120 ml/min setiap 1.73 m2 dan proteinuria, rawak kepada metilprednisolone oral (0.6–0.8 mg/kg sehari) atau padanan plasebo selama 2 bulan, sebelum bercerai susu selama 4 hingga 6 bulan.28 Titik akhir komposit utama ialah ESKD atau penurunan 40 peratus dalam eGFR, yang tidak dapat dinilai sepenuhnya kerana percubaan telah ditamatkan awal disebabkan oleh lebihan kejadian buruk serius yang berlaku dalam peserta rawak kepada methylprednisolone. Pengambilan telah dimulakan semula dengan rejimen steroid yang diubah suai (ClinicalTrials.gov NCT01560052). Terapi Progresif Menyokong Versus ImunosupresifIgA Nefropati (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 peratus ) selepas sehingga 10 tahun susulan.

Pendekatan alternatif kepada imunosupresi ialah penggunaan rumusan budesonide glukokortikoid yang menyasarkan tisu limfoid yang berkaitan dengan mukosa dalam usus. Dalam percubaan fasa 2b yang mendaftarkan 150 pesakit, Kesan Nefecon dalam Pesakit Dengan PrimerIgA NefropatiKajian Risiko Membangunkan Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir (NEFIGAN), budesonide mengurangkan nisbah protein-ke-kreatinin kencing dan penurunan eGFR yang stabil berbanding dengan plasebo pada pesakit yang sudah menerima ACEi/ARB.31 Ubat itu kini dinilai dalam fasa 3 yang berterusan percubaan (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT03643965).32 Pendekatan terapeutik yang berpotensi lain, sebahagian daripadanya sedang dinilai dalam percubaan yang sedang dijalankan, termasuk perencatan endothelin-1 (NCT04663204 dan NCT04573478), perencatan dan pengaktifan pelengkap perencat proteasom.

Penemuan kami dalamNefropati IgAsubkumpulan DAPApenyakit buah pinggang yang kronikadalah konsisten dengan penemuan daripada ujian mekanistik lain yang lebih kecil bagi perencat SGLT2 pada pesakit tanpa diabetes.16 Dalam kajian kecil, crossover termasuk pesakit dengan proteinurikpenyakit buah pinggang yang kroniktetapi tanpa diabetes, yang mana hampir 50 peratus menghidapnyaNefropati IgA, 10 mg dapagliflozin membawa kepada jangka pendek tetapi pengurangan boleh balik dalam kadar penapisan glomerular yang diukur, menunjukkan bahawa dapagliflozin mengurangkan tekanan intraglomerular selaras dengan pemerhatian pada pesakit diabetes. Di samping itu, kajian menunjukkan bahawa dapagliflozin mengurangkan berat badan dan meningkatkan hematokrit, mencadangkan peningkatan glikosuria dan natriuresis.16 Perubahan fisiologi ini dipercayai dapat mengekalkan jangka panjang.buah pinggangberfungsi pada pesakit dengan dan tanpa diabetes jenis 2, seperti yang diperhatikan dalam kajian semasa. Walaupun mekanisme yang melindungi perencat SGLT2buah pinggangfungsi tidak difahami sepenuhnya, laluan lain yang dicadangkan termasuk penindasan keradangan dan fibrosis, mungkin melalui perencatan sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan pengurangan iskemia dalambuah pinggang.

Penemuan kami mempunyai implikasi klinikal untuk pengurusan pesakit denganNefropati IgAyang berkongsi ciri-ciri klinikal peserta percubaan dan yang sudah pun menjalani terapi penghalang sistem renin-angiotensin-aldosteron.

DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikialah percubaan pertama yang dipacu peristiwa bagi perencat SGLT2 untuk memasukkan pesakit denganpenyakit buah pinggang yang kronikdisebabkan oleh pelbagai etiologi asas, termasuk pesakit denganNefropati IgA, dan untuk menunjukkan kesan berfaedah ke atas kesan buruk utamabuah pinggangperistiwa. Kami menunjukkan perbezaan risiko mutlak yang ketara dalam hasil komposit utama percubaan, yang dilanjutkan kepada mereka yang mempunyai eGFR garis dasar yang lebih rendah dan albuminuria garis dasar yang lebih tinggi. Dapagliflozin diterima dengan baik dalamNefropati IgApopulasi, mengesahkan profil keselamatannya yang telah ditetapkan. Pakar klinik akan yakin dengan fakta bahawa tiada kes ketoasidosis diabetik atau hipoglikemia utama dalam peserta denganNefropati IgAmenerima dapagliflozin. Walaupun keputusan ini menggalakkan, EMPA yang berterusanBUAH PINGGANGpercubaan (The Study of Heart andbuah pinggangPerlindungan Dengan Empagliflflozin; ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT03594110) telah merekrut lebih ramai populasipenyakit buah pinggang yang kronikpesakit dan berkemungkinan memberi lebih banyak penerangan tentang keselamatan perencat SGLT2 pada pesakit denganNefropati IgA.

Cistancheboleh berurusan denganIgAnefropatidan melindungibuah pinggang.

Mengenai batasan, DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikkajian tidak direka khusus untuk menguji hipotesis kami pada pesakit denganIgA nefropati(cth, kami tidak mempunyai data tersedia pada skor MEST-C), dan saiz sampel yang agak kecil dalam subkumpulan ini mengehadkan ketepatan anggaran kesan rawatan pada titik akhir kajian. Walau bagaimanapun, analisis yang dibentangkan di sini telah dimasukkan ke dalam reka bentuk kajian asal, tanpa mengetahui secara priori jumlah pesertaNefropati IgAakhirnya akan didaftarkan. Kami hanya mengetahui selepas pengambilan selesai bahawa bilangan terbesar peserta dengan penyakit glomerular mempunyai diagnosisNefropati IgA. Batasan lain ialah 6 peratus (16) IgAnefropatipeserta belum menjalani abuah pinggangbiopsi. Diagnosis bagiNefropati IgAdalam peserta ini adalah berdasarkan ketajaman klinikal penyiasat, dan sesetengah atau semua mempunyai glomerular ataubuah pinggangpenyakit. Tidak termasuk 16 pesakit ini tidak mengubah kesimpulan kami. Tambahan pula, walaupun kami ingin menilai mortaliti dan titik akhir kardiovaskular dalam peserta denganNefropati IgA, hanya 3 peserta meninggal dunia (2 penyakit kardiovaskular) dan hanya 1 peserta dimasukkan ke hospital kerana kegagalan jantung. Oleh itu, sebilangan kecil peristiwa menghalang keupayaan kami untuk menilai kesan dapagliflozin pada titik akhir ini dalamNefropati IgAkumpulan kecil. Batasan lain ialah data eGFR tidak dikumpul selepas pemberhentian ubat kajian. Oleh itu, kami tidak dapat menentukan sama ada pengurangan awal dalam eGFR boleh diterbalikkan selepas pemberhentian dapagliflozin. Akhir sekali, walaupun penemuan dalam subkumpulan khusus ini peserta denganNefropati IgAadalah teguh, kami tidak menyiasat kesan dapagliflozin pada pesakit dengan normoalbuminuria atau kadar penapisan glomerular normal, dan oleh itu kebolehgunaan data semasa kepada populasi yang lebih luas mungkin terhad.

Kesimpulan

Kesimpulannya, analisis yang telah ditetapkan ini terhadap DAPA-penyakit buah pinggang yang kronikkajian menunjukkan bahawa pada pesakit denganNefropati IgA, apabila ditambah kepada terapi ACEi/ARB, dapagliflozin secara signifikan dan ketara mengurangkan risikokronikpenyakit buah pinggangkemajuan dengan profil keselamatan yang menggalakkan.

RUJUKAN

David C. Wheeler, Jabatan Perubatan Renal, Kolej Universiti London, London, UK dan lain-lain;buah pinggangAntarabangsa (2021) 100, 215–224;