Jangkitan Semula HIV-1/HBV Ramalan Berbilang Sasaran Tepat Menggunakan Model Ramalan Ensembel Berasaskan Rangkaian Neural Graf Ⅲ

3. Perbincangan

Kira-kira 2 bilion orang di seluruh dunia telah dijangkiti virus hepatitis B (HBV), di mana lebih daripada 350 juta orang menderitajangkitan kronik,dan antara 500,000dan 700,000 orang mati akibat jangkitan HBV setiap tahun. Selain itu, setakat 2019, dianggarkan 38 juta orang di seluruh dunia menghidap HIV, termasuk 1.8 juta kanak-kanak di bawah umur 15 tahun. Pada 2019, hampir 690,000 orang di seluruh dunia meninggal dunia akibat penyakit berkaitan AIDS. Oleh kerana laluan penularan HIV dan HBV yang sama, dua virus bawaan darah, insiden koinfeksi yang tinggi membawa kepada masalah kesihatan global yang besar. Berbeza dengan jangkitan tunggal virus ini, koinfeksi boleh membawa kepada pelbagai penyakit berkaitan hati, disfungsi organ bukan hati dan kematian. Rawatan pesakit bersama adalah rumit kerana kesan sampingan ubat antivirus, mengakibatkan rintangan dadah, ketoksikan hati, dan kekurangan tindak balas yang berkesan. Selain itu, individu yang dijangkiti bersama mesti dirawat dengan pelbagai ubat pada masa yang sama, yang mengakibatkandiagnosis yang kompleks, rawatan, dankawalan HIV dan HBVkoinfeksi. Oleh itu, penyelidikan dan pembangunandadah barudenganpelbagai sasaran adalah masalah yang mendesak.

Echinacoside in cistanche (8)

KLIK DI SINI UNTUK MENGENAL CISTANCHE UNTUK MENCEGAH JANGKITAN

Walau bagaimanapun, metodologi penemuan ubat tradisional menggunakan eksperimen untuk menyaring ubat calon adalah mahal dan memakan masa. Dengan pembangunan pembelajaran mesin dan algoritma pembelajaran mendalam, inovasi pantas dalam saringan maya telah direalisasikan. Salah satu prosedur yang paling penting untuk aplikasi model pembelajaran mesin untuk penapisan kompaun berskala besar ialah pengekstrakan ciri molekul. Rangkaian saraf graf (GNN) membuka penemuan untuk mempelajari sambungan interatom kerana keupayaan perwakilannya untuk struktur graf spatial molekul.

Dalam kajian ini, kami membandingkan tiga jenis rangkaian saraf graf untuk keupayaan mereka untuk mengekstrak ciri molekul dengan menggantikan lapisan output rangkaian saraf ini dengan satu algoritma pembelajaran seliaan optimum, GBDT. Model ensemble DMPNN ditambah GBDT telah dipilih untuk memancing berbilang sasaran HIV-1/HBV berdasarkan gabungan 12 pengelas binari. Kajian bukti prinsip menunjukkan bahawa penyepaduan DMPNN dan GBDT boleh meningkatkan prestasi ramalan dengan cekap mengenai sasaran HIV-1 dan HBV berbanding dengan pembelajaran mesin tunggal atau algoritma rangkaian saraf tunggal. Tambahan pula, 22 ubat HIV-1 yang diluluskan dan 8 ubat HBV yang diluluskan diramalkan mempunyai potensi berbilang sasaran, dengan 8 daripadanya disahkan melalui rujukan. Tambahan pula, untuk mengesahkan ramalan sasaran kami terhadap sepuluh sebatian baharu, simulasi dok molekul telah diterima pakai untuk menyediakan pemeriksaan terperinci tentang mod pengikatan bagi setiap sebatian, di mana enam sebatian diramalkan mempunyai hubungan berkembar dengan sasaran HIV dan HBV, yang telah disahkan. oleh algoritma dok molekul. Oleh itu, keputusan menunjukkan bahawa adalah mungkin untuk mereka bentuk perencat khusus yang menyasarkan HIV-1 dan HBV secara serentak. Di samping itu, model ensemble kami mempunyai kemungkinan untuk mengesan dengan berkesan ko-inhibitor berbilang sasaran koinfeksi HIV/HBV dan mempunyai aplikasi yang berpotensi untuk saringan maya ubat berbilang sasaran untuk rawatan penyakit kompleks lain.

Flavonoid (8)

4. Bahan dan Kaedah

4.1. Penyediaan Set Data

Pangkalan Data ChEMBL [35] (versi 32) dan Pangkalan Data Sasaran Terapeutik (TTD) digunakan untuk memilih sasaran klinikal yang berkaitan dengan HIV-1 dan HBV. Kata kunci "HIV-1", "Jenis Virus Kurang Daya Tahan Manusia-1", "HBV" dan "Virus Hepatitis B" telah digunakan sebagai syarat pengambilan semula. Kemudian, hasil carian ditapis selanjutnya jika bilangan sebatian yang berkaitan dengan sasaran adalah kurang daripada 30. Manakala, sebatian dengan ukuran kuantitatif aktiviti biologi (IC50, EC50, Ki, atau Kd) lebih rendah daripada atau sama dengan 10 µM adalah berlabel "aktif"; Sebaliknya, mereka yang mempunyai ukuran kuantitatif aktiviti biologi lebih tinggi daripada 10 µM dilabelkan "tidak aktif".

4.2. Pengekstrakan Ciri Molekul oleh Rangkaian Neural Graf

Sistem Kemasukan Talian Input Molekul Mudah56 (SMILES) [55] sebatian telah dimuat turun daripada pangkalan data ChEMBL, dan alat RDKit [56] digunakan untuk memproses sebatian pengekodan SMILES ini untuk mendapatkan graf molekul dan cap jari Morgan [34]. Kemudian, tiga model rangkaian saraf graf (GCN, GGNN, DMPNN) telah diterima pakai untuk mempelajari perwakilan struktur molekul, di mana setiap graf terdiri daripada nod dan tepi. Nod diterangkan mengikut jenis atom, unsur atom, bilangan atom tambahan, bilangan elektron valens, sifat aromatik dan sifat lain. Matriks bersebelahan mewakili keterkaitan antara pasangan atom, tanpa mengira ikatan tunggal atau berganda. Dalam rangkaian neural convolutional graf (GCN), keadaan nod graf dikemas kini menggunakan kaedah pembenaman: hi t=U(hi t−1 , mi t ), di mana nod ke-i telah dikemas kini oleh sebelumnya. keadaan nod hi t−1 dengan keadaan mesej mi t . Rangkaian saraf graf berpagar (GGNN) menggunakan unit berulang get (GRU) [57] dalam langkah perambatan. Tambahan pula, MPNN yang diarahkan mengandungi tiga operasi utama: penghantaran mesej, kemas kini nod dan pembacaan:

dengan Mt ialah fungsi mesej, Ut ialah fungsi kemas kini nod, dan N(i) ialah set jiran nod i dalam graf G. Fasa bacaan menggunakan fungsi baca R untuk mengira vektor ciri bagi keseluruhan graf:

Fungsi mesej, fungsi kemas kini dan fungsi bacaan semuanya boleh dibezakan. R beroperasi pada set keadaan nod dan tidak sensitif kepada susunan nod, yang membawa kepada invarian MPNN kepada isomorfisme graf. Daripada menggunakan mesej yang dikaitkan dengan bucu (atom) dalam MPNN generik, Directed MPNN (DMPNN) menggunakan mesej yang dikaitkan dengan tepi terarah (ikatan) dalam molekul, yang akan mengelakkan mesej menjadi goyah, iaitu, untuk mengelakkan gelung yang tidak perlu dalam lintasan penghantaran mesej [58]. Dalam kajian kami, DMPNN menunjukkan prestasi unggul dalam pengekstrakan harta molekul.

Cistanche tubulosa-Anti Fatigue

4.3. Model Ramalan Berbilang Sasaran

Dalam kajian ini, untuk menjana pengelas berbilang sasaran, tiga model ensembel berasaskan rangkaian saraf graf yang menyepadukan perwakilan graf dan perwakilan Morgan bagi struktur molekul telah dinilai dalam 12 set data pengelas binari. Lapisan keluaran asal bagi setiap GNN telah digantikan dengan pepohon keputusan penggalak kecerunan (GBDT), yang mencapai prestasi ramalan terbaik antara semua pelajar diselia yang lain: SVM, RF dan XGBoost. Kemudian, dengan menggabungkan 12 pengelas binari ini, peramal berbilang sasaran untuk mengenal pasti persatuan kompaun sasaran HIV-1/HBV telah dijana, yang dinamakan DMPNN ditambah GBDT.

4.4. Kaedah Pembelajaran Mesin

Untuk memilih kerjasama rangkaian saraf graf dalam duet yang bekerjasama, enam jenis algoritma pembelajaran mesin telah dinilai untuk prestasi tugas pengelasan sasaran binari: hutan rawak (RF), mesin vektor sokongan (SVM), Bayes naif (NB) , pepohon keputusan penggalak kecerunan (GBDT), dan algoritma penggalak kecerunan melampau (XGBoost). Penalaan hiperparameter bagi semua kaedah pembelajaran mesin telah dioptimumkan menggunakan {{0}}pengesahan silang lipat dalam carian menyeluruh atas ruang hiperparameter yang terhad. Dalam pengelasan RF, untuk sampel tertentu, setiap pepohon keputusan meramalkan label dan ramalan akhir sampel ialah label bagi kebanyakan ramalan pepohon, di mana bilangan pepohon keputusan telah ditetapkan kepada 10{{18 }}0. Klasifikasi SVM membina pemisahan terbaik dua kelas dengan memaksimumkan jarak (perduaan) antara kejadian yang tergolong dalam kelas yang berbeza. Untuk algoritma ini, hiperparameter "kos" yang digunakan untuk mengawal ralat telah dioptimumkan oleh nilai calon 0.{{30}}1, 0.1, 1, 10, dan 100. GBDT ialah ahli keluarga penggalak pembelajaran ensemble, yang berulang menggunakan algoritma pengedaran ke hadapan. Dengan mengandaikan pelajar kuat daripada lelaran sebelumnya ialah ft−1(x), fungsi kehilangan ialah L(y, ft−1(x)), dan matlamat lelaran ini adalah untuk mencari pelajar pokok keputusan ht(x), meminimumkan fungsi kehilangan L(y, ft(x))=L(y, ft−1(x) campur ht(x)). Untuk algoritma ini, bilangan pokok keputusan telah ditetapkan kepada 1000; kedalaman maksimum pokok keputusan dipilih daripada 3, 5,10; kadar pembelajaran telah diambil sampel daripada (0, 1); dan bilangan sampel minimum untuk membelah nod dalaman ialah calon daripada 2, 3, 4 dan 5. Akhirnya, 3 parameter XGBoost telah ditala, iaitu, kadar pembelajaran, kedalaman maksimum dan berat kanak-kanak minimum daripada 5 nilai calon 0.01 , 0.05, 0.1, 0.15 dan 0.2.

Anti fatigue Cistanche extract

4.5. Metrik Prestasi

Kajian ini menilai rangka kerja yang dicadangkan DMPNN ditambah GBDT dengan prestasi ramalan dengan dua lagi rangkaian saraf graf dalam pengesahan ramalan sasaran tunggal. Skor F1 dan AUC, telah diterima pakai untuk menilai prestasi setiap model. Skor F1 ialah min harmonik ketepatan (PPV) dan ingat semula (TPR), skor AUC ditakrifkan sebagai kawasan di bawah lengkung ciri pengendalian penerima (ROC) untuk metrik prestasi pengelasan. Keluk ROC ditakrifkan sebagai lengkung bersambung bagi mata kadar positif benar (TPR), dan kadar positif palsu (FPR).

di mana TP bermaksud positif benar, TN bermaksud negatif benar, FP bermaksud positif palsu, dan FN bermaksud negatif palsu, dengan positif dan negatif merujuk kepada label kompaun aktif dan tidak aktif, masing-masing.

Untuk menilai prestasi global pengelas berbilang sasaran kami digabungkan dengan 12 pengelas binari sasaran tunggal dalam tugas ramalan sasaran HIV{1}}/HBV, keupayaan untuk mengenal pasti sebatian aktif yang diketahui di kalangan persatuan sasaran kompaun yang diketahui NPV, TPR dan keupayaan tiada interaksi yang diketahui FNR digunakan sebagai metrik.

4.6. Ketidakseimbangan Data

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2, set data yang digunakan dalam kajian ini adalah tidak seimbang. Kami menggunakan kaedah pembelajaran sensitif kos untuk meningkatkan kepentingan kategori tertentu dalam tugas latihan klasifikasi dengan menghukum ralat klasifikasi dalam kategori ini terutamanya, dengan melaraskan parameter dalam kaedah pembelajaran mesin. Untuk XGBoost, parameter "skala_pos_berat" telah ditetapkan kepada nisbah bilangan kes negatif dan kes positif. Bagi SVM dan RF, parameter "kelas_berat" telah ditetapkan kepada "seimbang". Tiada parameter teknikal untuk mengimbangi data dalam algoritma NB. Walau bagaimanapun, untuk model pepohon keputusan, yang menggunakan peraturan partition berdasarkan pembolehubah kelas untuk mencipta pepohon klasifikasi, ia boleh mencapai prestasi yang baik dengan mengasingkan sampel daripada kategori berbeza secara paksa. Oleh itu, dalam GDBT, kami menetapkan parameter "sampel_berat" mengikut perkadaran sampel negatif dan sampel positif dalam set data yang berbeza, yang mengakibatkan mengurangkan kesan set sampel besar secara buatan.

5. Kesimpulan

Dalam artikel ini, kami mencadangkan satu model ramalan berasaskan rangkaian saraf graf dengan menyepadukan satu algoritma pembelajaran diselia yang cekap yang merupakan pelaksanaan strategi peningkatan kecerunan, GBDT yang sangat baik. Dengan menggabungkan 12 set data klasifikasi optimum binari, 1 model ramalan sasaran berbilang telah dibina. Untuk menilai prestasi model ensembel ramalan berbilang sasaran kami, lima set data luaran telah dibina untuk penilaian ramalan, yang kesemuanya mencapai PPV dan TPR yang berpuas hati, bermakna ramalan yang agak tepat mengenai potensi sasaran HIV-1 dan HBV. Tambahan pula, penyelidikan kami memberi gambaran semula tentang ubat HIV-1 dan HBV yang diketahui untuk mengesan sasaran yang berkemungkinan, juga meneroka sebatian baharu untuk sasaran kembar HIV-1 dan HBV mereka, menghasilkan enam sebatian berpotensi baharu untuk merawat jangkitan bersama HIV-1 dan HBV. Kesimpulannya, model rangkaian saraf yang digunakan dalam kajian ini boleh mengenal pasti dengan berkesan perencat bersama untuk HIV-1 dan HBV dan mempunyai potensi aplikasi untuk pemeriksaan maya ubat berbilang sasaran untuk rawatan koinfeksi HIV/HBV.

Sumbangan Pengarang: LZ dan YW menyusun dan mereka bentuk model rangkaian graf dan melaksanakan kajian simulasi dan analisis set data sebenar; YL menulis kod untuk eksperimen; LZ, YW, dan XC menulis keseluruhan manuskrip. Semua pengarang telah mengambil bahagian secukupnya dalam kerja untuk bertanggungjawab ke atasnya. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini dibiayai oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (No. 3161194 dan No. 72271028).

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Tidak berkenaan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Tidak berkenaan.

Rujukan

1. UNAIDS. AIDSinfo 2020. Tersedia dalam talian:https://aidsinfo.unaids.org/(diakses pada 12 Januari 2022).

2. Bendavid, E.; Muda, SD; Katzenstein, DA; Bayoumi, AM; Sanders, GD; Owens, DK Keberkesanan Kos Pemantauan HIVStrategi dalam Tetapan Terhad Sumber: Analisis Afrika Selatan.Gerbang. Intern. Med.2008, 168, 1910–1918. [CrossRef] [PubMed]

3. Charles, M.; Boyle, BA Berlebihan dan Akses: Kontroversi Berterusan Berkenaan HIV dan Penjagaan Kesihatan di Afrika.AIDS Baca.2002, 12, 288–292. 4. Xia, H.; Wang, Y.; Matahari, HL; Gao, LY; Cao, Y.; Zaongo, SD; Zeng, RN; Wu, H.; Zhang, MJ; Ma, P. Keselamatan dan KeberkesananImunoterapi Sel Pembunuh Semulajadi Alogenik pada Virus Imunodefisiensi Manusia Jenis 1 Imunologi Bukan Balas: ALaporan Ringkas.Dagu. Med. J.2020, 133, 2803–2807. [CrossRef] [PubMed] 5. Zaongo, SD; Xia, H.; Ma, P. Strategi dan Keselamatan Terapi Gen HIV: Apa yang Kita Tahu Daripada Penerbitan Terkini?bantuanRev.2020, 23, 195–202. [CrossRef] [PubMed] 6. Falkenhagen, A.; Joshi, S. Strategi Genetik untuk Rawatan dan Pencegahan HIV.Mol. Di sana. Asid Nukleik2018, 13, 514–533. [CrossRef] 7. Janeway, CA, Jr.; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJImunobiologi: Sistem Imun dalam Kesihatan dan Penyakit, ed. ke-5;Sains Garland: New York, NY, Amerika Syarikat, 2001.8. Hoffmann, CJ; Thio, CL Implikasi Klinikal HIV dan Hepatitis B CoInfection di Asia dan Afrika.Jangkitan Lancet. Dis.2007, 7, 402–409. [CrossRef] 9. Singh, KP; Kren, M.; Audsley, J.; Avihingsanon, A.; Sasadeusz, J.; Lewin, SR HIV-Hepatitis B Virus Koinfeksi: Epidemiologi,Patogenesis, dan Rawatan.bantuan2017, 31, 2035–2052. [CrossRef] 10. Cheng, Z.; Lin, P.; Cheng, N. Koinfeksi HBV/HIV: Kesan terhadap Perkembangan dan Rawatan Klinikal Penyakit Hati.Depan.Med.2021, 8, 713981. [CrossRef]