Menyerlahkan Sistem Imun Dan Tekanan dalam Gangguan Kemurungan Utama, Parkinson dan Penyakit Alzheimer, Dengan Kaitan Dengan Serotonin Bahagian 1

Abstrak:

Terdapat pengiktirafan bahawa kedua-dua tekanan dan tindak balas imun adalah faktor penting dalam pelbagai gangguan neurologi. Selain itu, terdapat peranan penting beberapa neurotransmiter yang menghubungkan faktor-faktor ini kepada beberapa penyakit neurologi, dengan tumpuan khusus dalam kertas ini mengenai serotonin. Sehubungan itu, diketahui bahawa ketidakseimbangan dalam tekanan boleh menggalakkan pelbagai patologi neuropsikiatri atau neurodegeneratif.

Terdapat hubungan yang sangat rapat antara tindak balas imun dan ingatan. Sistem imun kita ialah mekanisme pertahanan badan yang melindungi kita daripada kuman, virus, bakteria dan patogen lain. Walau bagaimanapun, kajian terbaru menunjukkan bahawa sistem imun juga boleh menjejaskan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita.

Satu kajian mendapati hubungan kuat antara penurunan aktiviti sistem imun dan penurunan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Ini menunjukkan bahawa apabila usia kita meningkat, fungsi sistem imun kita mula merosot, yang boleh menyebabkan penurunan kognitif. Di samping itu, fenomena yang sama wujud pada sesetengah orang dengan penyakit autoimun. Pesakit ini mungkin mengalami gejala seperti gangguan kognitif dan kehilangan ingatan, yang mungkin disebabkan oleh sistem imun yang menyerang neuron dan sel imun dalam otak.

Walau bagaimanapun, kajian positif juga menunjukkan bahawa sistem imun juga boleh meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita. Satu kajian mendapati bahawa meningkatkan aktiviti sistem imun melalui imunisasi boleh meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif dengan ketara pada orang dewasa yang lebih tua. Ini disebabkan oleh pembebasan bahan oleh sistem imun yang mempunyai kesan anti-radang pada otak, dengan itu meningkatkan kesihatan neuron dan meningkatkan daya ingatan dan prestasi kognitif.

Oleh itu, terdapat hubungan yang kompleks dan halus antara tindak balas imun dan ingatan. Walaupun terdapat keadaan di mana sistem imun boleh menjejaskan ingatan secara negatif, terdapat keadaan lain di mana sistem imun juga boleh meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita. Oleh itu, kita perlu mengekalkan rehat dan senaman yang mencukupi, makan dengan betul, dan menguatkan aktiviti sistem imun melalui imunisasi dan kaedah lain. Dengan cara ini, kita dapat mengekalkan kemahiran kognitif dan ingatan yang cemerlang serta menghadapi pelbagai cabaran dan peluang. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh membantu kita meningkatkan daya ingatan kerana Cistanche ialah bahan perubatan tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan daging cincang berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid karboksilik, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai saluran.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Di sini, kami membincangkan beberapa fakta yang mengaitkan gangguan kemurungan utama, Alzheimer dan Parkinson kepada tekanan dan tindak balas imun, serta hubungan antara tindak balas ini dan isyarat serotonergik. Ini adalah topik penyiasatan penting yang mungkin membawa kepada rawatan baharu atau lebih baik, meningkatkan kualiti hidup pesakit yang mengalami keadaan ini.

Kata kunci:

Tekanan; sistem imun; gangguan kemurungan utama; Penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson; serotonin.

1. Pengenalan

Terdapat pengiktirafan yang semakin meningkat bahawa kedua-dua tekanan dan tindak balas imun adalah faktor penting dalam pelbagai gangguan neurologi yang, seterusnya, saling berkaitan dengan pelbagai pembolehubah, seperti bilangan neurotransmitter yang wujud dalam tubuh manusia, pada bila-bila masa [1,2]. ] (Rajah 1). Tindak balas yang berbeza terhadap tekanan wujud, bergantung kepada sama ada ia adalah akut atau kronik.

Yang pertama adalah tindak balas fisiologi, manakala yang kedua, secara amnya, berbahaya, mendisregulasi tindak balas tekanan biasa dan sihat. Oleh itu, tekanan kronik yang tidak terkawal boleh menggalakkan pelbagai perubahan dalam beberapa komponen sistem saraf pusat, gangguan neuropsikiatri dan neurodegeneratif [3,4].

Sesungguhnya, penyelidikan dalam neuropsikiatri menunjukkan bahawa keabnormalan berkaitan tekanan mempunyai peranan yang relevan dalam patogenesis jenis penyakit ini. Kajian tambahan juga menyatakan bahawa ketidakseimbangan dalam tindak balas tekanan mempunyai peranan yang relevan dalam gangguan neurodegeneratif [4].

Isyarat serotonergik dalam otak dipengaruhi oleh beberapa aspek tindak balas tekanan, dan ubat-ubatan yang mengganggu laluan serotonergik boleh mempengaruhi kesan tekanan [5].

Contoh yang menggambarkan hubungan ini ialah eksperimen yang dijalankan dengan monyet cynomolgus yang dipisahkan oleh daya tahan mereka terhadap tekanan sebagai daya tahan tinggi, sederhana dan rendah.

Dalam kajian ini, haiwan yang lebih sensitif kepada tekanan menunjukkan kurang ekspresi dalam beberapa gen yang penting untuk fungsi normal sistem serotonergik.

Gen ini termasuk Plasmacytoma expressed transcript 1 (Pet-1), tryptophan hydroxylase (Tph2), serotonin transporter (SERT) dan serotonin 1A receptor (5-HT1A).

Semua protein ini penting untuk pembangunan sistem serotonergik otak, pengeluaran, pengangkutan, dan fungsi serotonin, masing-masing. Sebaliknya, dalam kajian yang sama ini, terdapat peningkatan dalam ekspresi hormon pelepas kortikotropin (CRH) pada haiwan yang lebih terdedah kepada tekanan berbanding dengan yang lebih berdaya tahan [6]. Oleh itu, semua data ini menunjukkan bahawa serotonin dan kepekaan terhadap tekanan terlibat.

Kesan tekanan pada sistem serotonergik ini boleh menjadi kronik dan melibatkan perubahan dalam ekspresi gen dan epigenetik, yang membawa kepada perubahan dalam sistem ini [7]. Selain itu, tekanan boleh meningkatkan atau menyekat fungsi imun. Sebilangan besar proses biologi, seperti tekanan, ingatan, tidur, dan pemakanan, dimodulasi oleh sitokin periferal, fakta yang menonjolkan kewujudan komunikasi antara sistem imun dan otak [2]. Perubahan keradangan dalam otak dikaitkan dengan demensia dan kemurungan, di mana serotonin juga mempunyai beberapa peranan yang relevan (Rajah 2).

Contoh yang terkenal ialah kemurungan yang dikaitkan dengan arthritis rheumatoid. Selain itu, banyak kajian klinikal telah membuktikan bahawa pesakit yang tertekan telah meningkatkan paras darah sitokin proinflamasi [8]. Tambahan pula, mengenai penyakit Parkinson, terdapat juga bukti yang disokong oleh kajian epidemiologi, farmakologi, dan genetik bahawa proses keradangan adalah penting untuk perkembangan penyakit [9].

Oleh itu, mengkaji proses keradangan, tindak balas tekanan, dan hubungannya antara satu sama lain dan proses neuron, adalah penting untuk pemahaman yang lebih mendalam tentang penyakit yang sangat relevan, Gangguan Kemurungan Utama (MDD), penyakit Parkinson (PD), dan penyakit Alzheimer (AD) .

Rajah 2. Serotonin, neurotransmitter dengan peranan penting dalam proses penghantaran neuron, juga merupakan pengantara penting dalam tekanan dan tindak balas imun dalam beberapa patologi, seperti MDD, AD, dan PD. Dalam angka ini, struktur kimia mewakili serotonin dan teks meringkaskan beberapa fungsi yang berkaitan neurotransmitter ini dalam konteks artikel ini. Dicipta dengan BioRender.com.

2. Pengaruh Tekanan

2.1. Dalam Gangguan Kemurungan Utama

Pelbagai sistem badan terlibat dalam tindak balas tekanan, perhatikan sistem saraf autonomi dan paksi hypothalamic-pituitari-adrenal (HPA). Pengaktifan paksi yang dinyatakan di atas mengakibatkan peningkatan paras glukokortikoid [4,10]. CRH terlibat dalam paksi HPA dengan cara yang merangsang hipofisis untuk melepaskan hormon adrenocorticotropin (ACTH) dan, akibatnya, mengawal pelepasan dan pengeluaran glukokortikoid.

MDD ialah penyakit mental yang serius, yang mempunyai beberapa hipotesis untuk menjelaskan patofisiologinya. Walau bagaimanapun, tahap serotonin yang rendah dalam sistem saraf pusat adalah salah satu hipotesis yang paling disokong oleh komuniti saintifik, walaupun memerlukan penjelasan [11]. Penyakit ini mempunyai satu set proses biologi yang kompleks dan kadangkala tidak jelas yang terlibat dalam etiologinya, termasuk tekanan psikologi; ciri melankolia dan atipikal, masing-masing, dikaitkan dengan hiperaktif sistem tekanan dan downregulation [2,12,13].

Bukti untuk interaksi penting antara sistem tekanan dan MDD muncul dalam beberapa aspek. Adalah diketahui bahawa antidepresan mengecilkan fungsi paksi HPA dan bahawa dengan menentang CRH, terdapat pengurangan tindak balas tekanan [2]. Menonjolkan peranan sistem tekanan dalam MDD, kira-kira 50% pesakit yang mengalami kemurungan menunjukkan disfungsi paksi HPA, mengakibatkan gangguan peraturan rembesan kortikosteroid. Di samping itu, ekspresi mRNA CRH yang tinggi dalam hipotalamus diperhatikan pada pesakit dengan MDD, serta peningkatan tahap dalam cecair serebrospinal [4].

Seperti yang dinyatakan di atas, dengan mencetuskan paksi HPA, tekanan membawa kepada pembebasan glukokortikoid. Dalam kajian pada tikus, pendedahan yang berpanjangan kepada kortikosteron (glukokortikoid pada tikus) mengakibatkan perubahan morfologi dalam dendrit neuron, menggalakkan atrofi [14,15]. Di samping itu, kehilangan sinaps dan kematian neuron oleh excitotoxicity glutamat diperhatikan [16-18].

Semua penemuan ini berkorelasi dengan penurunan kognitif, yang membawa kepada patologi seperti MDD. Terdapat juga bukti bahawa MDD berkaitan dengan pengurangan volum hippocampus dan korteks prefrontal, di mana tekanan kronik memainkan peranan penting. Malah, dalam kajian dengan model haiwan kemurungan yang disebabkan oleh tekanan, diperhatikan bahawa dalam setiap episod kemurungan, pengurangan otak yang lebih ketara diperhatikan [19]. Beberapa kajian eksperimen juga telah menunjukkan bahawa peningkatan tekanan pada tikus dikaitkan dengan penurunan dalam cara fungsian 5-reseptor HT1A, pengaktifan reseptor serotonin 2 (5-HT2) dan serotonin 1b reseptor (5-HT1B).

Oleh itu, adalah terkenal bahawa perubahan yang disebabkan oleh tekanan menjejaskan sistem serotonergik yang terlibat dalam kemurungan [20]. Di samping itu, dalam haiwan yang tertekan, diperhatikan bahawa kepekatan metabolit otak dalam vivo menurun, terutamanya N-asetil-aspartat (-13%), kreatin dan fosfokreatin (-15%), dan sebatian yang mengandungi kolin (-13%).

Kesan tekanan ini telah dihalang oleh pentadbiran tianeptine, ubat antidepresan [21]. Dalam kajian lain, MDD dikaitkan dengan tahap malondialdehid tekanan oksidatif yang lebih tinggi dan tahap zink dan asid urik yang lebih rendah, berbanding dengan kawalan sihat [22]. Kajian lain menunjukkan bahawa perubahan epigenetik yang berkaitan dengan tekanan dalam gen reseptor glukokortikoid manusia (NR3C1) [23,24], gen pengangkut serotonin manusia (SLC6A4) [25,26], gen faktor neurotropik yang berasal dari otak, (BDNF) [27]. ], gen pengikat protein 5 FK506 (FKBP5) [28], dan gen kompleks 2 yang berkaitan spindle dan kinetochore (SKA2) [29], didapati dikaitkan dengan diagnosis MDD. Soalan yang menonjol ialah sama ada disregulasi tekanan adalah punca atau akibat kemurungan [4]. Ini adalah fokus penyelidikan yang menarik dan menjanjikan.

Perubahan dalam sistem serotonergik yang berkaitan dengan gangguan mood dan kebimbangan, serta kereaktifan terhadap tekanan, telah dibincangkan secara meluas dan merupakan topik yang relevan. Beberapa kajian telah memberi tumpuan kepada hubungan antara perencat pengambilan semula serotonin terpilih (SSRI-ubat yang kerap digunakan dalam rawatan kemurungan, yang meningkatkan kepekatan ekstraselular serotonin) dan pelbagai komponen paksi HPA [5,30].

Beberapa cebisan bukti menunjukkan bahawa pentadbiran akut fluoxetine (SSRI yang paling ditetapkan secara klinikal untuk MDD) membawa kepada peningkatan yang ketara dalam kepekatan serotonin ekstraselular dalam hipotalamus, termasuk dalam nukleus nukleus paraventricular yang diperkaya dengan CRH-CRH yang mengandungi. neuron. Oleh itu, bukti menunjukkan bahawa pentadbiran akut ubat ini meningkatkan aktiviti paksi HPA, termasuk peningkatan tahap mRNA CRH, peningkatan ekspresi faktor transkripsi, dan peningkatan kepekatan ACTH dan kortikosteron dalam plasma.

Walau bagaimanapun, kajian yang sama ini telah menunjukkan bahawa serotonin boleh mengaktifkan/menghalang paksi HPA dalam cara yang bergantung kepada dos, tempoh tindakan, dan subjenis reseptor serotonergik yang terlibat. Contohnya, pemberian agonis 5-HT1A ke dalam nukleus paraventrikular menghalang aktiviti paksi HPA pada dos yang rendah, menyebabkan kesan sebaliknya pada dos yang tinggi [31].

Selain itu, beberapa bukti menunjukkan bahawa pentadbiran kronik SSRI mengurangkan aktiviti paksi HPA, dengan itu mengurangkan tahap plasma ACTH, dan mRNA CRH dalam nukleus paraventricular [32].

2.2. Dalam Penyakit Alzheimer

Tekanan kronik adalah satu faktor risiko yang dikaitkan dengan patogenesis AD [33,34]. Beberapa kajian melaporkan bahawa pelbagai tekanan meningkatkan tahap beberapa ciri patologi yang dikaitkan dengan AD, iaitu protein prekursor amiloid, peptida A, dan kusut neurofibrillary intraselular. Selain itu, kehilangan keplastikan sinaptik juga diperhatikan, serta peningkatan tau hiperfosforilasi, secara intraselular [33,35,36].

Walaupun paksi HPA diaktifkan pada tahap yang besar dalam MDD, dalam AD, ia hanya diaktifkan secara sederhana, yang boleh dijelaskan oleh kerosakan awal dalam hippocampus yang disebabkan oleh penyakit ini. Walaupun kortisol dan CRH boleh terlibat dalam MDD, tidak ada bukti konklusif mengenai sama ada mereka terlibat dalam kerosakan tidak dapat dipulihkan utama yang dialami oleh hippocampus semasa AD.

Itu tidak bermakna bahawa kortisol tidak memainkan peranan dalam AD kerana ia mempunyai interaksi yang kuat dengan tindak balas keradangan dalam AD [37]. Tahap kortisol dalam plasma meningkat dengan AD [37] dan tahap kortisol saliva dikaitkan dengan AD yang berterusan [38], menambah fakta bahawa terdapat hubungan linear antara tahap kortisol dalam plasma dan cecair serebrospinal (CSF). Di samping itu, kehilangan neuron ditemui dalam hippocampus tikus yang ditekankan / dirawat dengan kortikosteroid [39].

Dijangkakan bahawa, semasa tempoh tekanan yang panjang, pemberian glukokortikoid akan merosakkan hippocampus, terutamanya pada tikus yang lebih tua. Di bawah keadaan biasa, paksi HPA dihalang oleh hippocampus, jadi kerosakan yang dialami oleh hippocampus akan membawa kepada pengaktifan paksi ini, seterusnya membawa kepada pengeluaran tahap glukokortikoid yang lebih aktif, mengumpul kerosakan dalam hippocampus. Tahap di mana paksi HPA diaktifkan dikaitkan dengan kemerosotan kognitif dan atrofi hippocampal [40-42].

Sesungguhnya, kehilangan volum hippocampal pada pesakit dengan kemurungan unipolar telah dilaporkan [43], yang boleh menjadi akibat langsung daripada tempoh kemurungan yang berulang. Hippocampus dalam pesakit tertekan tidak menunjukkan kehilangan sel besar-besaran atau perubahan patologi seperti pada pesakit dengan AD [37]. Walau bagaimanapun, jumlah yang berkurangan dalam hippocampus tidak bermakna kehilangan sel kerana ia boleh diubah dalam kandungan air, seperti yang dicadangkan [44,45].

Selain itu, pengaktifan paksi HPA dan masalah kognisi dalam AD boleh dijelaskan oleh proses berterusan penyakit ini dalam hippocampus, tanpa kortisol menjadi faktor utama. Kajian lain menunjukkan bahawa, daripada model haiwan, patologi AD dipertingkatkan dengan pendedahan kepada kedua-dua tekanan dan tahap kortisol yang tinggi.

Sesungguhnya, rawatan dexamethasone meningkatkan tahap APP dan juga menggalakkan pembentukan plak amyloid serebrum [46]. Di samping itu, dalam tikus jenis liar, rawatan dengan glukokortikoid, serta pendedahan kepada tekanan kronik, disebabkan hiperfosforilasi tau, langkah awal dalam asal-usul kusut neurofibrillary [47]. Tekanan kronik juga boleh menyebabkan gangguan pada penghalang darah-otak (BBB) ​​dan meningkatkan keradangan saraf yang memburukkan lagi hasil AD. Disfungsi BBB ini menyebabkan kemasukan A dari otak ke peredaran darah berkurangan, membawa kepada pengumpulannya [48].

Satu lagi kajian, pada tikus, menunjukkan hubungan antara pendedahan tekanan dan tahap peptida A dalam otak. Sesungguhnya, tekanan kronik meningkatkan tahap peptida A sebanyak 84% [49]. Selain itu, dalam kajian dengan model haiwan AD APPV717I-CT100 (tikus transgenik), dilaporkan bahawa tekanan berterusan berkorelasi dengan masalah tingkah laku yang ketara, deposit amiloid secara ekstraselular, dan neurodegenerasi [50]. 

Satu lagi kajian mendedahkan bahawa selepas rawatan tikus triple transgenik A PP/PS1/MAPT dengan dexamethasone, peningkatan tahap biomarker AD seperti protein prekursor A (A PP) dan A diperhatikan [46].

Pada masa lalu, ia dianggap bahawa hanya disfungsi sistem kolinergik bertanggungjawab untuk gejala yang diperhatikan pada AD [51]. Walau bagaimanapun, peranan penting sistem monoaminergic dalam AD telah semakin dipertimbangkan oleh komuniti saintifik, disokong oleh beberapa penerbitan. Khususnya, sistem serotonergik nampaknya memainkan peranan penting dalam kedua-dua pembelajaran dan pengekalan ingatan melalui interaksi dengan sistem neurotransmitter lain, seperti sistem kolinergik, GABAergik, dopaminergik, dan glutaminergic [52,53].

Dengan penekanan khusus, antidepresan serotonergik yang dibangunkan baru-baru ini seperti vortioxetine, selain menghalang pengangkutan serotonin, adalah antagonis reseptor serotonergik yang penting untuk peningkatan fungsi kognitif, seperti dalam kes reseptor serotonin 7 (5-HT7). Oleh itu, pada pesakit yang mengalami kemurungan dan AD ringan, ubat ini menunjukkan peningkatan yang ketara dalam fungsi kognitif berbanding dengan SSRI tradisional, dengan itu menjadi topik kajian yang sangat menjanjikan [54]. Secara keseluruhan, terdapat pengaruh penting sistem serotonergik pada AD.

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, tekanan mempengaruhi beberapa aspek isyarat serotonergik dalam otak dan ubat serotonergik boleh memodulasi kesan tekanan. Ini membawa kepada kepentingan menyiasat isu ini: kajian tentang bagaimana serotonin mempengaruhi tindak balas tekanan dalam AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com