Menjadi Mikro dalam Penyakit Buah Pinggang Leptospirosis

Abstrak:Leptospirosis adalah penyakit zoonosis dan bawaan air di seluruh dunia. Ia adalah terabaipenyakit berjangkitdisebabkan olehLeptospiraspp., serta penyakit yang muncul semula dan masalah kesihatan awam global mengenai morbiditi dan kematian pada manusia dan haiwan. Leptospirosis muncul sebagai penerajupunca penyakit demam akutbersama dengankecederaan hepatorenaldi banyak negara, termasuk Thailand. Walaupun kebanyakan orang yang terjejas adalah bergejala dalam penyakit akut, yang sentiasa sukar untuk dibezakan daripada penyakit tropika lain, terdapat bukti yang semakin meningkat tentang manifestasi halus yang menyebabkan gejala kronik yang tidak diketahui. Buah pinggang adalah salah satu organ yang biasa terkena Leptospires. Walaupun kecederaan buah pinggang akut dalam spektrum nefritis interstisial adalah ciri leptospirosis teruk yang diterangkan dengan baik,penyakit buah pinggang yang kronikdaripada leptospirosis dibincangkan secara meluas. Pengiktirafan awal leptospirosis teruk membawa kepadamorbiditi dan kematian dikurangkan. Oleh itu, dalam ulasan ini, kami menyerlahkanspektrum ciriterlibat dalampenyakit buah pinggang leptospirosisdan penggunaan serologi dankaedah molekul, serta rawatan leptospirosis teruk.

Kata kunci:kecederaan buah pinggang akut;tindak balas imun; nefritis celahan; leptospirosis

BERAPA LAMA UNTUK CISTANCHE BERFUNGSI UNTUK PESAKIT SAKIT BUAH PINGGANG?

1. Pengenalan

Leptospirosis adalah penyakit zoonosis di kawasan tropika dan subtropika. Penyebaran jangkitan leptospirosis kebanyakannya berlaku di kawasan wabak semasa musim hujan dan banjir. Leptospirosis kekal sebagai masalah kesihatan awam global yang besar dengan peningkatan kelaziman akibat pemanasan global dan perubahan iklim. Aktiviti luar, seperti berakit, berkanu, triatlon, atau mandi di perairan semula jadi, telah dilaporkan sebagai faktor risiko jangkitan leptospirosis [1,2], manakala risiko pekerjaan dikaitkan dengan beberapa kerjaya, termasuk kerja ladang, perubatan veterinar, tentera, penyelidikan kerja lapangan, dan tinggal berhampiran ladang pokok getah [2,3]. Penularan penyakit leptospirosis kebanyakannya berlaku daripada sentuhan langsung (terutamanya dengan penghalang kulit yang tidak utuh perumah) dengan rembesan berjangkit (air kencing) daripada haiwan yang dijangkiti atau pembawa serta pencemar alam sekitar, seperti air dan tanah, di mana Leptospira patogenik. boleh bertahan selama beberapa minggu [2]. Beberapa haiwan liar telah dilaporkan sebagai perumah takungan, tetapi tikus coklat (Rattus norvegicus) adalah takungan paling penting yang dilaporkan di banyak wilayah di seluruh dunia [4]. Walaupun patogenesis leptospirosis yang tidak dapat disimpulkan, interaksi antara tindak balas imun perumah dan spirochete (strain Leptospira) diiktiraf sebagai kritikal untuk pembentangan penyakit dalam fasa akut atau kronik.

Buah pinggang adalah sasaran utama Leptospira dalam kedua-dua fasa jangkitan akut dan kronik. Kursus klinikal leptospirosis teruk adalah ciri bifasik [1–4]. Pertama, leptospira menembusi halangan mukokutan perumah yang membawa kepada fasa imun yang menyebabkan pengeluaran antibodi yang berlebihan serta pembuangan air kencing. Kemudian, dalam fasa imun, leptospira disingkirkan daripada organ sistemik tetapi bukan buah pinggang [2]. Oleh itu, taburan leptospira dalam buah pinggang semasa fasa akut boleh menjejaskan kemerosotan fungsi buah pinggang semasa fasa kronik. Kecederaan buah pinggang akut (AKI) berikutan leptospirosis dicirikan oleh nefritis tubulointerstitial akut daripada tindak balas imun terhadap molekul mikrob atau faktor lain (seperti hiperbilirubinemiamia atau myoglobinuria yang disebabkan oleh rhabdomyolysis), disertai dengan arahan mikro tiub buah pinggang. Persembahan subakut dan kronik leptospira dalam tubul proksimal buah pinggang dalam keadaan pembawa boleh berkembang menjadi nefritis tubulointerstitial kronik (CTIN) dan fibrosis [5]. Akibatnya, memanipulasi tindak balas imun perumah kepada patogen mungkin menghalang penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kerosakan berbilang organ daripada leptospirosis. Atas sebab ini, penyakit buah pinggang leptospirosis tanpa gejala perlu dipertimbangkan untuk diagnosis pembezaan fibrosis buah pinggang dan CKD yang tidak diketahui puncanya, terutamanya bagi pesakit yang tinggal di kawasan wabak.

Buah pinggang adalah sasaran utama Leptospira dalam kedua-dua fasa jangkitan akut dan kronik. Kursus klinikal leptospirosis teruk adalah ciri bifasik [1–4]. Pertama, leptospira menembusi halangan mukokutan perumah yang membawa kepada fasa imun yang menyebabkan pengeluaran antibodi yang berlebihan serta pembuangan air kencing. Kemudian, dalam fasa imun, leptospira disingkirkan daripada organ sistemik tetapi bukan buah pinggang [2]. Oleh itu, taburan leptospira dalam buah pinggang semasa fasa akut boleh menjejaskan kemerosotan fungsi buah pinggang semasa fasa kronik. Kecederaan buah pinggang akut (AKI) berikutan leptospirosis dicirikan oleh nefritis tubulointerstitial akut daripada sama ada tindak balas imun terhadap molekul mikrob atau faktor lain (seperti hiperbilirubinemiamia atau myoglobinuria yang disebabkan oleh rhabdomyolysis), disertai oleh mikroobstruksi tiub buah pinggang. Persembahan subakut dan kronik leptospira dalam tubul proksimal buah pinggang dalam keadaan pembawa boleh berkembang menjadi nefritis tubulointerstitial kronik (CTIN) dan fibrosis [5]. Akibatnya, manipulasi tindak balas imun perumah kepada patogen mungkin menghalang penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kerosakan berbilang organ daripada leptospirosis. Atas sebab ini, penyakit buah pinggang leptospirosis tanpa gejala perlu dipertimbangkan untuk diagnosis pembezaan fibrosis buah pinggang dan CKD yang tidak diketahui puncanya, terutamanya bagi pesakit yang tinggal di kawasan wabak.

Diagnosis leptospirosis juga merupakan langkah utama ke arah hasil yang lebih baik. Walaupun beberapa ujian diagnostik yang pantas dan lebih baik untuk leptospirosis kini tersedia [6], keputusan negatif tidak boleh dipertimbangkan untuk mengecualikan leptospirosis, terutamanya dalam kes yang sangat mencurigakan. Terapi empirikal harus dimulakan serentak dengan syak wasangka diagnosis leptospirosis kerana pentadbiran terapi antimikrob awal boleh menghalang pesakit daripada berkembang kepada bentuk penyakit yang lebih teruk.

2. Epidemiologi

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% daripada beban taun global sebagai anggaran 2010 Global Burden of Disease (GBD) laporan [10]. Oleh itu, leptospirosis nampaknya merupakan beban penyakit kesihatan berkaitan zoonosis terbesar [7]. Tambahan pula, dengan peningkatan kekerapan banjir akibat pemanasan global di negara maju dan membangun, leptospirosis tidak terhad kepada negara tropika. Satu lagi aspek masalah adalah isu semantik atau epistemologi kerana lebih 50% pesakit leptospirosis dengan atau tanpa penglibatan buah pinggang adalah asimtomatik atau menunjukkan simptom ringan [11]. Oleh itu, adalah penting untuk mempertimbangkan kadar leptospirosis pada pesakit dengan jangkitan dengan penglibatan AKI atau mereka yang mempunyai CKD etiologi yang tidak pasti, kerana leptospirosis boleh menyumbang kepada patogenesis yang tidak diiktiraf. Komplikasi leptospirosis boleh merangkumi pelbagai kerosakan organ dalam 5-10% daripada jumlah kes yang dijangkiti [12]. Lebih-lebih lagi, leptospirosis menyebabkan AKI, pada kadar berbeza dari 10-88% bergantung pada definisi AKI [13,14]. Garis panduan amalan klinikal Penyakit Buah Pinggang Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) untuk AKI pada tahun 2012 mentakrifkan AKI sebagai perubahan sama ada kreatinin serum (SCr) melebihi 0.3 mg/dL dalam masa 48 jam atau peningkatan SCr kepada 1.5 kali nilai asas dalam tempoh sebelumnya. satu minggu bersama-sama dengan penurunan pengeluaran air kencing (Rajah 1). Dalam kajian retrospektif Teles et al. [14] terhadap 205 pesakit leptospirosis dengan AKI, 55.1% pesakit dengan AKI diklasifikasikan sebagai KDIGO 3, manakala 16.1% diklasifikasikan sebagai KDIGO 1 dan 17.6% sebagai KDIGO 2. Walau bagaimanapun, yang diperhatikan data nampaknya menunjukkan prevalens AKI yang tinggi seperti yang ditakrifkan oleh kriteria KDIGO walaupun ekspresi ringan leptospirosis. Ini mungkin disebabkan oleh terlalu sensitif terhadap kriteria KDIGO, atau insiden AKI yang tinggi dalam leptospirosis tanpa mengira tahap keterukan. Pengesahan yang kukuh tentang kejadian sebenar AKI dalam leptospirosis dengan definisi yang pelbagai diperlukan. Faktor risiko leptospirosis berbeza-beza berdasarkan negara dan kawasan kajian dan boleh diklasifikasikan sebagai faktor risiko pekerjaan, tingkah laku dan persekitaran. Kamath et al. [15] menjalankan kajian kawalan kes berasaskan populasi di India Selatan di mana faktor pekerjaan, seperti aktiviti luar (nisbah odds [OR] 3.95) atau kehadiran luka atau luka pada bahagian badan semasa bekerja (OR: 4.88) , dan faktor persekitaran, seperti sentuhan dengan tikus melalui pencemaran makanan (ATAU: 4.29) atau sentuhan dengan tanah atau air yang tercemar dengan air kencing tikus (ATAU: 4.58), didapati dikaitkan dengan leptospirosis. Sementara itu, kajian retrospektif dari Thailand mendedahkan bahawa tinggal berhampiran ladang pokok getah serta mandi dalam badan air semula jadi dua minggu sebelum penyakit itu dikaitkan dengan peningkatan risiko leptospirosis teruk berbanding leptospirosis tidak teruk (ATAU: 12.{ {45}} dan 7.25, masing-masing). Terutama, kebanyakan pesakit terdedah semasa mandi di dalam air bertakung (41.9%), air yang mengalir perlahan (29.0%), dan lumpur (29.0%) [2]. Selain itu, kes leptospirosis semakin meningkat dari segi jangkitan berkaitan perjalanan. Anggaran insiden tahunan leptospirosis berkaitan perjalanan di rantau Asia Tenggara adalah lebih kurang 1.78 setiap 100,000 pengembara setahun berbanding dengan kejadian kes endemik sebanyak 0.06 setiap 100,000 penduduk setahun (risiko nisbah [RR] 29.6), yang kebanyakannya berkaitan dengan aktiviti berkaitan air [16].

Mekanisme kecacatan tubular proksimal yang disebabkan oleh Leptospira spp. (A) Ilustrasi fisiologi normal dan saluran penting yang terlibat dalam pengawalan bikarbonat intraluminal, fosfat, sulfat, glukosa, dan asid amino melalui saluran aquaporin (AQP)-1, penukar natrium–hidrogen (NHE) 3 ( atau antiporter natrium–hidrogen 3), dan kotransporter natrium/fosfat (Na/Pi). (B) Leptospira menyebabkan kecederaan di sepanjang tubul proksimal, yang membawa kepada perubahan peraturan saluran pintu luminal ini dalam kedua-dua membran apikal dan basolateral, contohnya, pengurangan dalam saluran NHE3, AQP1 dan penurunan ekspresi -Na+ /K{{7} }ATPase di sepanjang membran apikal dan basolateral, masing-masing. Oleh itu, di bahagian luminal, terdapat pengumpulan air bebas (menyebabkan poliuria), pembaziran natrium, dan ciri-ciri disfungsi tiub Fanconi, termasuk bikarbonaturia, hyperphosphaturia, dan glukosa

3. Patofisiologi

3.1. Kecederaan Buah Pinggang Akut dalam Leptospirosis

AKI adalah manifestasi biasa leptospirosis. Penglibatan buah pinggang dalam leptospirosis berbeza daripada keabnormalan kencing tanpa gejala kepada AKI teruk yang memerlukan dialisis sokongan. Patologi buah pinggang yang paling biasa dalam leptospirosis ialah nefritis tubulointerstitial akut (ATIN), manakala hipokalemia dan pembaziran natrium adalah penemuan makmal yang biasa. Menariknya, AKI yang disebabkan oleh leptospirosis biasanya bukan oligourik, dan hipokalemia menyumbang 45-50% daripada semua kes AKI [17]. ATIN daripada leptospirosis dicirikan oleh edema interstisial meresap dan penyusupan sel mononuklear. Terutama, penglibatan glomerular dalam leptospirosis adalah kurang biasa. Vaskulitis yang disebabkan oleh Leptospirosis jarang berlaku, dengan hasil buah pinggang yang tidak menguntungkan yang boleh dilemahkan oleh pentadbiran kortikosteroid [18-21]. Mekanisme yang berbeza telah dicadangkan untuk AKI bukan oligurik, hipokalemik dalam leptospirosis (dibincangkan di bawah).

Disfungsi Tubular dan Gangguan Elektrolit Berkaitan

Beberapa kecacatan tiub juga telah dilaporkan, seperti bicarbonaturia, glukosuria menurunkan penyerapan semula natrium tubul proksimal, dan perkumuhan fosfat dan asid urik yang tinggi, juga dikenali sebagai sindrom Fanconi [11,22,23]. Pengurangan dalam isoform 3 (NHE3) ex-changer natrium–hidrogen, yang dinyatakan bersama aquaporin 1 (AQP1) dalam membran apikal tubul proksimal, dan penurunan dalam -Na+/K+–ATPase [24] menyebabkan beberapa komplikasi. Hiponatremia dalam leptospirosis dikaitkan dengan beberapa punca, termasuk peningkatan kehilangan natrium dalam air kencing, pengeluaran selular natrium daripada kecacatan Na+/K+–ATPase, peningkatan tahap hormon antidiuretik (ADH), dan penetapan semula osmoreceptor [25]. Sehubungan itu, gabungan petunjuk klinikal hiponatremia, hipokalemia, dan AKI bukan oligourik (atau poliuria) adalah ciri unik nefropati leptospirosis.

Di samping itu, pengurangan pengawalseliaan natrium-potassium-2-klorida pengangkut bersama (NKCC2) dalam anggota badan menaik tebal medula (mTAL) gelung Henle juga mungkin menjelaskan kehilangan natrium dan kalium dalam air kencing [24, 26,27] (Rajah 2). Poliuria atau AKI bukan oligourik yang berlaku semasa peringkat pertama leptospirosis mungkin merupakan satu lagi gejala yang berkaitan dengan pengurangan ekspresi aquaporin 2 (AQP2) dan kecacatan kepekatan air kencing akibat rintangan saluran pengumpul medula dalam kepada vasopressin. Semasa fasa pemulihan AKI, ekspresi AQP2 meningkat sebagai mekanisme pampasan [24].

Hypomagnesemia juga biasa berlaku pada pesakit leptospirosis dengan AKI daripada pembaziran magnesium [28]. Satu kajian eksperimen juga melaporkan pembaziran magnesium buah pinggang sekunder kepada penurunan NKCC2 pada membran apikal mTAL [27] (Rajah 2). Sehubungan itu, hypomagnesemia dan hypophosphatemia yang disebabkan oleh hypermagnesuria dan hyperphosphaturia, masing-masing, perlu dipantau dengan teliti semasa jangkitan leptospirosis. Hypomagnesemia daripada disfungsi tubular dalam leptospirosis boleh menyebabkan perubahan dramatik dalam homeostasis magnesium, yang memerlukan sejumlah besar penggantian magnesium, terutamanya pada pesakit dengan myalgia, kelesuan dan aritmia. Sebaliknya, pembetulan cepat hipomagnesemia mungkin secara tidak sengaja meningkatkan tahap magnesium yang beredar kerana leptospirosis boleh menyumbang kepada AKI, yang mungkin mengurangkan pelepasan magnesium. Begitu juga, hipofosfatemia teruk (ditakrifkan sebagai serum fosfat<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Menariknya, AKI berkaitan leptospirosis kadangkala memerlukan terapi penggantian buah pinggang yang menyokong dalam fasa jangkitan akut. Buah pinggang mungkin pulih sepenuhnya selepas terapi antimikrob awal yang lengkap. Rawatan berkesan leptospirosis disfungsi tiub terbalik dalam kajian in vitro [27]. Pesakit leptospirosis juga mempunyai hasil yang lebih baik dengan bukan oliguri berbanding dengan AKI oligurik [17].

Rajah 2. Ilustrasi patogenesis hipokalemia, hipomagnesemia, dan hipokalsemia dalam penyakit buah pinggang leptospirosis. (A) Kotransporter natrium-kalium-2 klorida (kotransporter berganding Cl kation khusus buah pinggang, NKCC2) ialah kotransporter penting yang mengekalkan homeostasis kation dan anion intraluminal. (B) NKCC2 berfungsi dengan saluran kalium (ROMK) dan saluran protein terpilih Paracelliar magnesium (utama) dan kalsium (minor), dipanggil claudin 16 dan 19, untuk mengekalkan cas elektrik positif intraluminal. (C) Sama seperti perencatan farmakologi NKCC2 oleh furosemide, kehilangan kawalan NKCC2 akibat kecederaan tiub yang disebabkan oleh Leptospira, membawa kepada kehilangan cas elektrik positif intraluminal, yang menyebabkan penurunan penyerapan semula magnesium dan kalsium. Oleh itu, tahap rendah magnesium (hipomagnesemia) dan kalsium (hipokalsemia) dalam edaran, seterusnya, memberikan maklum balas positif (anak panah hijau) dan meningkatkan perkumuhan kalium ke dalam lumen untuk mengekalkan homeostasis. Reseptor Ca/Mg terletak di membran basolateral setakat ini dipanggil reseptor pengesan kalsium (CaSR), yang merupakan pemain molekul utama yang terlibat dalam pengangkutan natrium, kalium, dan klorida oleh anggota badan menaik yang tebal. Semasa hipokalsemia dan/atau hipomagnesemia, ketidakaktifan CaSR basolateral meningkatkan ROMK. Akhirnya, sejumlah besar kalium akan hilang dalam air kencing

3.2. Leptospirosis dengan Sindrom Tindak Balas Radang Sistemik (SIRS)

Leptospirosis yang teruk adalah rumit oleh sepsis dan kejutan septik [29,30]. Pada fasa awal, leptospirosis berkait dengan pengaktifan besar inflammasom dan sitokin proinflamasi, menyebabkan keradangan buah pinggang dan kerosakan seterusnya. Leptospira boleh didapati dalam sel tubular proksimal pada hari ke-10 jangkitan, dan ia kemudiannya boleh ditemui dalam lumen tubular pada hari ke-14 jangkitan [31]. Antigennya juga terdapat dalam sel tubular proksimal, makrofaj, dan interstitium [32].

Protein membran luar (OMP) Leptospira mengandungi sebatian antigen dan virulen, termasuk lipoprotein, lipopolisakarida (LPS), dan peptidoglikan, yang menentukan tindak balas perumah. Dalam model haiwan sepsis, LPS atau endotoksin menyebabkan kesan buruk pada tuan rumah [33,34]. Leptospira LPS, yang terletak di OMP, nampaknya merupakan antigen utama yang menjejaskan imuniti terhadap Leptospira, dan percaya fungsinya adalah berkaitan dengan interaksi hos-patogen yang menentukan virulensi dan patogenesis. Untuk menjelaskan mekanisme kecederaan tubul-interstitial yang disebabkan oleh Leptospira, OMP Leptospiral telah diekstrak daripada sel epitelium buah pinggang tikus berbudaya, yang menunjukkan ekspresi pelbagai gen yang berkaitan dengan kecederaan dan keradangan sel tiub [35]. OMP Leptospiral mengaktifkan faktor transkripsi nuklear kappa B (NF-KB), protein pengaktif-1, dan beberapa gen hiliran yang dinyatakan dalam sel anggota badan menaik tebal medulla [35]. LipL32, lipoprotein patogenik utama pada OMP, mendorong ekspresi gen pengantara nefritis tubulointerstitial dalam sel tubular proksimal tetikus dan merupakan imunogen yang menonjol semasa jangkitan leptospirosis pada manusia [36]. Selain itu, LipL32 ialah hemolysin yang menyebabkan hemolisis eritrosit semasa jangkitan Leptospira [37], dan ia secara langsung menjejaskan sel tubular proksimal dengan meningkatkan ekspresi gen dan protein beberapa sitokin pro-radang, termasuk inducible nitric oxide (iNOS), monosit. protein chemoattractant-1 (MCP-1), dan tumor necrosis factor- (TNF- ). Oleh itu, pengenalpastian OMP novel Leptospira harus kekal sebagai fokus utama untuk meningkatkan pengetahuan tentang patogenesis dan rawatan leptospirosis.

Reseptor seperti tol (TLR) ialah protein yang mengenali corak molekul tertentu patogen dan mewakili barisan pertama mekanisme pertahanan imun dalam tindak balas imun semula jadi. Kesan TLR dinilai untuk menentukan sama ada TLR boleh menengahi tindak balas keradangan yang disebabkan oleh Leptospiral OMP dalam sel tubular proksimal buah pinggang. Menariknya, hanya TLR2 tetapi bukan TLR4 meningkatkan ekspresi iNOS dan MCP-1. Sehubungan itu, penemuan menunjukkan bahawa rangsangan iNOS dan MCP-1 yang disebabkan oleh OMP Leptospiral patogenik, khususnya LipL32, dalam sel tubular proksimal memerlukan TLR2 (biasanya diekspresikan bersama TLR1) untuk tindak balas keradangan awal [5].

Kemudian, lata keradangan diaktifkan dalam sel tubular renal, kerana leptospirosis mendorong rembesan interleukin (IL)-1 dan IL-18 daripada sel makrofaj manusia melalui spesies oksigen reaktif dan pengaktifan inflammasom pengantara kathepsin B-NLRP3. [38]. Sitokin dan kemokin peredaran darah lain, termasuk IL-6, IL-10, protein chemoattractant monocyte-1 (MCP-1), dan TNF- [39], juga dihasilkan semasa leptospirosis jangkitan. Lonjakan sitokin dan kemokin akut yang berlaku pada pesakit leptospirosis boleh menyebabkan sindrom memudaratkan sepsis dan sepsis teruk akibat ketidakseimbangan antara tindak balas pro dan anti-radang. Peningkatan tahap MCP-1, IL-11 dan sitokin A2 yang boleh diinduksi kecil berlaku semasa leptospirosis dengan trombositopenia [40]. Penemuan ini membuat kesimpulan peranan pengeluaran sitokin dan kemokin semasa fasa akut dan subakut jangkitan leptospirosis. Sebaliknya, pengaktifan inflammasom kronik mungkin merupakan laluan yang membawa kepada fibrosis parenkim buah pinggang atau CKD [41].

AKI berikutan leptospirosis mungkin timbul akibat nekrosis tubular akut (ATN) daripada iskemia dan perfusi tisu buah pinggang yang lemah akibat sepsis dan kejutan septik. Di samping itu, AKI berkaitan sepsis (sepsis-AKI) dalam leptospirosis juga mungkin, terutamanya pada pesakit dengan episod tekanan darah rendah. Bukti daripada kedua-dua kajian eksperimen dan klinikal menunjukkan bahawa kejutan septik berkembang menjadi keadaan imunosupresi berkaitan sepsis, yang membawa kepada kematian perumah kerana gangguan imuniti semula jadi dan adaptif [42]. Oleh itu, sitokin dan kemokin yang beredar boleh mengganggu tindak balas imun dalam leptospirosis yang teruk; sebagai contoh, tahap neutrofil yang beredar rendah mungkin dikaitkan dengan aktiviti antimikrob yang terjejas [43-45].

3.3. Penyakit Buah Pinggang Kronik dalam Leptospirosis

Akibat ATIN yang disebabkan oleh jangkitan leptospirosis termasuk atrofi tiub dan nefritis interstitial sekiranya rawatan tidak berjaya atau pemulihan yang tidak lengkap. Dalam usaha untuk menjelaskan hubungan sebab akibat antara Leptospira dan fibrosis buah pinggang, kesan OMP daripada Leptospira patogenik pada pengeluaran dan pengumpulan matriks ekstraselular telah diterokai [46]. Pengikatan OMP Leptospiral pada sel tubular proksimal, sel HK-2, membawa kepada peningkatan kolagen jenis I dan jenis IV dalam cara yang bergantung kepada dos. Begitu juga, rembesan faktor pertumbuhan berubah aktif (TGF)- 1 meningkat dua kali selepas penambahan Leptospira OMP, manakala antibodi peneutral- 1-anti-TGF melemahkan pengeluaran kolagen jenis I dan jenis IV yang meningkat, menunjukkan penyertaan TGF- 1 dalam lata. Fenomena ini telah disahkan oleh peningkatan translokasi nuklear SMAD3 selepas pentadbiran Leptospiral OMP, dan overexpression SMAD3 dominan-negatif menghalang peningkatan pengeluaran kolagen jenis I dan IV yang disebabkan oleh Leptospiral OMP tanpa sebarang kesan ke atas aktiviti metalloproteinase [46]. Ini menunjukkan kesan OMP Leptospiral dari segi mempertingkatkan sintesis matriks ekstraselular yang dimediasi oleh laluan TGF- 1/SMAD.

Walaupun data daripada kedua-dua kajian in vitro dan in vivo menunjukkan kemungkinan CKD dan fibrosis buah pinggang akibat jangkitan leptospirosis [46-48], keputusan daripada kedua-dua meta-analisis [49] dan jangka panjang, tiga tahun susulan- kajian adalah tidak konsisten, kerana tiada pesakit lepleptospirosis dengan pergantungan dialisis dilaporkan [50]. Nefritis tubulointerstitial kronik (CTIN) ialah lesi biasa yang dikaitkan dengan leptospirosis lama yang boleh membawa kepada CKD etiologi yang tidak diketahui dan kegagalan buah pinggang seterusnya. Penyusupan limfosit tubulointerstitial yang berterusan mungkin menjadi faktor utama yang mengakibatkan perkembangan kepada CKD [50]. Mungkin, TLR mungkin terlibat dalam kontinum AKI-CKD dalam leptospirosis kerana TLR dikenali sebagai faktor utama dalam tindak balas utama kepada kedua-dua imuniti semula jadi dan adaptif [47] serta kecederaan reperfusi iskemia, glomerulonephritis, dan sepsis-AKI . Oleh itu, kajian lanjut harus berusaha untuk mengenal pasti faktor molekul yang mungkin bertindak sebagai isyarat bahaya dengan mencetuskan tindak balas keradangan kepada rangsangan berbahaya eksogen dan endogen yang berbeza.