GluN2B DanGluN2A yang mengandungi NMDAR Terlibat Secara Berbeza dalam Ketidakstabilan Memori Kepupusan Dan Penstabilan Semula Semasa Penyatuan Semula

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

Makmal Penyelidikan 1Memori, Institut Otak, Universiti Persekutuan Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, Brazil.

2Edmond dan Lily Safra Institut Neurosains Antarabangsa, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brazil.

3Jabatan Fisiologi, Universiti Persekutuan Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064‑741, Brazil.

Memori kepupusan yang tidak stabil melalui penarikan semula distabilkan semula melalui penyatuan semula yang bergantung kepada mTOR dalam hippocampus, tetapi laluan huluan yang mengawal proses ini masih tidak diketahui. NMDAR Hippocampal memacu sintesis protein tempatan melalui isyarat mTOR dan mungkin mengawal penyelenggaraan memori aktif. Kami mendapati bahawa dalam tikus Wistar jantan dewasa, pentadbiran intra dorsal-CA1 bagi antagonis NMDAR selektif bukan subunit AP5 atau antagonis NMDAR yang mengandungi subunit GluN2A TCN201 selepas ingatan kepupusan penghindaran perencatan menurun (SDIA) mengingati pengekalan memori kepupusan terjejas dan menyebabkan Pemulihan memori SDIA. Sebaliknya, pentadbiran pra-panggil semula AP5 atau antagonis NMDAR yang mengandungi subunit GluN2B25-6981 tidak mempunyai kesan ke atas ingatan ingatan kepupusan atau pengekalan per se tetapi menghalang pemulihan tindak balas pengelakan yang disebabkan oleh intrapanggil semula selepas -CA1 infusi perencat mTOR rapamycin. Keputusan kami menunjukkan bahawa NMDAR yang mengandungi GluN2B diperlukan untuk ketidakstabilan ingatan kepupusan manakala NMDAR yang mengandungi GluN2A terlibat dalam penstabilan semulanya, dan mencadangkan bahawa modulasi farmakologi keadaan pengaktifan relatif subtipe reseptor ini sekitar saat ingatan ingatan kepupusan boleh mengawal dominasi. ingatan kepupusan atas jejak ingatan asal.

manfaat cistanche: meningkatkan daya ingatan

Ingat kembali mengaktifkan semula ingatan yang tidak aktif dan boleh menjejaskan kekuatan dan ketahanannya. Apabila dicetuskan oleh satu pembentangan semula ringkas rangsangan terkondisi tanpa adanya rangsangan tanpa syarat, penarikan semula boleh menjejaskan kestabilan ingatan yang disatukan dengan baik, yang kemudiannya mesti menjalani penyatuan semula bergantung kepada sintesis protein untuk berterusan. Sebaliknya, peristiwa ingat semula tidak diperkukuh berulang mungkin menyebabkan kepupusan, proses bergantung kepada sintesis protein yang menjana ingatan baharu yang menghalang ingatan asal daripada terus mengawal tingkah laku. Terutama, ingatan kepupusan juga mungkin memasuki semula fasa ketidakstabilan apabila dipanggil semula dan mesti disatukan semula untuk mengekalkan penguasaannya ke atas jejak asal yang telah dipadamkan1,2. Dalam kes pengelakan yang didorong oleh ketakutan, penyatuan semula ingatan kepupusan memerlukan ekspresi BDNF yang bergantung kepada mTOR dalam hippocampus dorsal3,4, tetapi laluan hulu yang mengawal proses ini masih tidak diketahui.

Reseptor asid N-metil-D-aspartik (NMDARs) ialah reseptor ionotropik heterotetramerik yang dibentuk oleh pemasangan bersama tujuh subunit (GluN1, GluN2A-D, dan GluN3A-B) yang mengantara komponen Ca2 tambah -telap neurotransmisi glutamatergik. Kebanyakan NMDAR asli mengandungi dua subunit GluN1 wajib dan dua subunit GluN2, yang memberikan saluran tersendiri, pengikat ligan dan sifat isyarat kepada subtipe NMDAR dan membolehkannya memenuhi fungsi fisiologi tertentu. Khususnya, NMDAR yang mengandungi GluN2A- dan GluN2B mengawal keplastikan sinaptik dua arah5, memainkan peranan penting dalam penyatuan dan kepupusan memori6,7, dan mendasari ketidakstabilan dan penstabilan semula jenis memori yang berbeza semasa penyatuan semula8–13. Di sini, kami menganalisis sama ada NMDAR hippocampal diperlukan untuk penyatuan semula ingatan kepupusan dengan menilai kesan pentadbiran CA1 intra-dorsal antagonis NMDAR bukan subunit-spesifik dan subunit-spesifik pada titik masa yang berbeza sekitar saat pengelakan perencatan step-down ( SDIA) ingatan ingatan kepupusan.

Rajah 1. Sekatan NMDAR selepas penarikan semula menghalang memori kepupusan SDIA dan mendorong pemulihan memori SDIA. (a) Haiwan telah dilatih dalam SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) dan bermula 24 jam kemudian mereka diserahkan kepada satu percubaan latihan kepupusan harian selama 5 hari berturut-turut. Dua puluh empat jam selepas percubaan latihan kepupusan terakhir, memori kepupusan SDIA telah diaktifkan semula (RA) dan, 5 minit selepas itu, haiwan tersebut menerima suntikan CA1 intra-dorsal dua hala kenderaan (VEH; 1 peratus DMSO dalam salin) atau antagonis NMDAR AP5 (5 µg/sisi). Pengekalan dinilai 1 hari dan 7 hari kemudian (Ujian). (b) Haiwan telah dirawat seperti dalam A kecuali mereka menerima infus intra-CA1 VEH atau AP5 6 h selepas RA. (c) Haiwan diperlakukan seperti dalam A, kecuali RA telah ditinggalkan (Tiada RA). (d) Haiwan telah diperlakukan seperti dalam A, tetapi sekumpulan daripada mereka menerima VEH atau AP5 5 min selepas sesi kepupusan pseudo-reactivation (pRA) yang dijalankan dalam kotak latihan SDIA yang diubah suai menjadi tidak aversif (NA ) untuk haiwan terlatih SDIA (kependaman ujian dalam SDIA: Median=162 s; IQR=74–244.5 s; kependaman ujian dalam NA: Median: 10 s; IQR=7.5–17.5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA lwn NA dalam ujian Mann–Whitney). Kotak bukan aversif adalah sama dalam dimensi dengan radas latihan SDIA tetapi dicat kelabu dan platform tinggi diperbuat daripada kaca plexiglass lutsinar dan bukannya kayu. Data dinyatakan sebagai median±IQR. (***) hlm<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

manfaat cistanche tubulosa: meningkatkan daya ingatan

Keputusan

Pentadbiran intra-CA1 pasca-recall bagi antagonis NMDAR bukan subunit khusus AP5 menghalang memori kepupusan SDIA dan mendorong pembaharuan memori SDIA.

Untuk mengkaji peranan NMDAR hippocampal dalam penyatuan semula ingatan kepupusan, kami mula-mula melatih tikus Wistar jantan dewasa dalam pengelakan perencatan step-down satu percubaan (SDIA; 0.4 mA/2 s foot shock), satu pembelajaran tugas yang mendorong ingatan mengelakkan ketakutan yang bergantung kepada hippocampus yang tahan lama14,15 dan kemudian, bermula satu hari selepas latihan, kami mendedahkan semula haiwan kepada peralatan latihan SDIA jika tiada renjatan kaki sekali sehari selama 5 hari berturut-turut. Prosedur ini menjana memori kepupusan SDIA yang bergantung kepada hippocampus16–18 yang tahan kepada pemulihan spontan, pembaharuan dan pengembalian semula1,3. Dua puluh empat jam selepas percubaan latihan kepupusan terakhir, kami menyerahkan haiwan ke sesi pengaktifan semula ingatan kepupusan (RA), dan 5 minit atau 6 jam kemudian mereka menerima suntikan CA1 intra-dorsal dua hala (VEH; 1 peratus DMSO dalam salin) atau antagonis NMDAR khusus bukan subunit D(-)-2-Amino-5-asid phosphonopentanoic (AP5; 5 µg/side). Pengekalan dinilai dua kali, 1 hari dan 7 hari selepas RA. Kami mendapati AP5 menjejaskan pengekalan memori kepupusan SDIA dan memulihkan tindak balas SDIA apabila disuntik 5 minit tetapi tidak 6 jam selepas RA (Rajah 1a,b, 1 hari selepas RA: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Pra-ingat semula pentadbiran intra-CA1 antagonis NMDAR bukan subunit khusus AP5 tidak menjejaskan ekspresi atau pengekalan memori kepupusan SDIA tetapi menghalang kesan amnesik penyekat penyatuan semula.

Untuk menilai kesan perencatan NMDAR hippocampal pra-recall pada memori kepupusan SDIA, kami menyerahkan haiwan terlatih SDIA kepada protokol kepupusan yang diterangkan di atas. Dua puluh empat jam selepas percubaan latihan kepupusan terakhir, haiwan menerima infusi CA1 intra-dorsal dua hala VEH atau AP5 dan 2{13}} min kemudian diserahkan kepada RA. Kami mendapati bahawa AP5 pra-RA tidak menjejaskan ingatan atau pengekalan memori kepupusan SDIA (Rajah 2a) tetapi menghalang pemulihan pengelakan yang disebabkan oleh pentadbiran rapamycin intra-CA1 pasca-RA (RAP; 0.02 µg/sisi), perencat sasaran mamalia RAP (mTOR), kinase yang mengawal sintesis protein sinaptik melalui fosforilasi faktor permulaan eukariotik 4E-mengikat protein 1 dan p70 ribosom S6 kinase19 dan diperlukan untuk penyatuan semula memori kepupusan SDIA dalam hippocampus4 (Rajah 2b, 1 hari). selepas RA: U=0, hlm<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

faedah suplemen cistanche:meningkatkan daya ingatan

Rajah 2. Sekatan NMDAR pra-panggil semula tidak menjejaskan memori kepupusan SDIA tetapi menghalang kesan amnesik perencatan penyatuan semula. (a) Haiwan telah dilatih dalam SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) dan bermula 24 jam kemudian mereka diserahkan kepada satu percubaan latihan kepupusan harian selama 5 hari berturut-turut. Sehari selepas percubaan latihan kepupusan terakhir, haiwan menerima infusi kenderaan intra-CA1 dua hala (VEH; 1 peratus DMSO dalam salin) atau antagonis NMDAR AP5 (5 µg/sisi) dan 20 min selepas itu, SDIA ingatan kepupusan telah diaktifkan semula (RA). Pengekalan dinilai 1 hari dan 7 hari kemudian (Ujian). (b) Haiwan telah dirawat seperti dalam A kecuali bahawa mereka menerima infus intra-CA1 VEH atau rapamycin (RAP; 0.02 μg / sisi), perencat sasaran mamalia RAP (mTOR) 5 minit selepas RA. (c) Haiwan telah dirawat seperti dalam A dan, 5 minit selepas RA, mereka menerima suntikan CA1 intra-dorsal dua hala VEH atau RAP. (d) Haiwan yang dilatih dalam SDIA menerima infus intra-CA1 dua hala VEH atau AP5 satu hari selepas latihan dan, 20 minit kemudian, telah diserahkan kepada ujian pengekalan memori SDIA. Data dinyatakan sebagai median±IQR. (**) hlm<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hippocampal GluN2B yang mengandungi NMDAR mengantara ketidakstabilan memori kepupusan SDIA semasa penarikan balik manakala NMDAR yang mengandungi GluN2A diperlukan untuk penyatuan memori kepupusan SDIA.

NMDAR yang mengandungi GluN2A dan GluN2B mengawal selia peristiwa selular yang berbeza dalam amigdala semasa penyatuan semula ingatan ketakutan, mengawal fasa penstabilan semula dan ketidakstabilan, masing-masing13,20. Oleh itu, kerana keputusan kami dengan AP5 adalah konsisten dengan peranan ganda NMDAR hippocampal dalam penyatuan semula memori kepupusan, kami menganalisis sama ada NMDAR yang mengandungi GluN2A dan NMDAR yang mengandungi GluN2B juga menengahi penstabilan semula memori kepupusan SDIA dan ketidakstabilan secara berbeza. Untuk menilai penglibatan kedua-dua subtipe NMDAR ini dalam penstabilan semula ingatan kepupusan, kami menyerahkan haiwan terlatih SDIA kepada protokol kepupusan SDIA, seperti yang diterangkan di atas. Sehari selepas sesi latihan kepupusan terakhir, memori kepupusan SDIA diaktifkan semula dan 5 minit kemudian haiwan menerima infusi CA1 intraoral dua hala VEH, antagonis NMDAR yang mengandungi GluN2B 25-6981 (RO; 2.5 µg/sisi), atau antagonis NMDAR yang mengandungi GluN2A TCN201 (TCN; 0.05 µg/sisi). Seperti yang dapat dilihat dalam Rajah 3, TCN, tetapi bukan RO, pengekalan ingatan kepupusan terjejas dan pemulihan memori SDIA teraruh 1 hari dan 7 hari selepas RA (Rajah 3a, 1 hari selepas RA: H=20.10 , hlm<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Haiwan terlatih SDIA. Kotak bukan aversif adalah sama dalam dimensi dengan radas latihan SDIA tetapi dicat kelabu dan platform tinggi diperbuat daripada kaca plexiglass lutsinar dan bukannya kayu. Data dinyatakan sebagai median±IQR. (***) hlm<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

RO mahupun TCN tidak menjejaskan pengekalan ingatan kepupusan apabila diberikan 24 jam selepas percubaan latihan kepupusan terakhir tanpa kehadiran RA (Rajah 3b) atau apabila diberikan 5 minit selepas sesi pseudo-RA dijalankan dalam kotak latihan bukan aversif (Rajah 3b). 3c, RA: H=19.30, hlm<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO tidak menjejaskan ingatan kepupusan ingatan 20 minit selepas suntikan sama ada tetapi tidak mempunyai kesan per se pada pengekalan dan menyekat pemulihan pengelakan yang disebabkan oleh pentadbiran RAP selepas RA (Rajah 4b, 1 hari selepas RA: H=21 .18, hlm<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

meningkatkan memori ekstrak cistanche

Perbincangan

Penemuan kami mengesahkan bahawa pembelajaran kepupusan tidak memadamkan memori SDIA tetapi mencipta jejak baharu yang bersaing dengannya untuk mengawal tingkah laku, dan mengesahkan bahawa memori kepupusan SDIA memasuki fasa ketidakstabilan apabila diingat semula dan mesti distabilkan semula melalui penyatuan semula untuk mengekalkan tindak balas pengelakan yang dipelajari dihalang. Yang penting, data kami menunjukkan bahawa ketidakstabilan memori kepupusan SDIA dan penstabilan semula memerlukan pengaktifan NMDAR hippocampal dan menunjukkan bahawa subtipe NMDAR yang mengandungi GluN2B- dan GluN2A, masing-masing, terlibat secara berbeza dalam proses ini.

Rajah 4. GluN2B-NMDAR diperlukan untuk ketidakstabilan memori kepupusan SDIA. (a) Haiwan telah dilatih dalam SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) dan, bermula 24 jam kemudian, mereka diserahkan kepada satu percubaan latihan kepupusan harian selama 5 hari berturut-turut. Sehari selepas percubaan latihan kepupusan terakhir, haiwan menerima infusi kenderaan intra-CA1 dua hala (VEH; {{10}}.1 peratus DMSO dalam salin) atau antagonis NMDAR yang mengandungi GluN2A TCN2{{20} }1 (TCN; 0.05 µg/side), dan 20 minit kemudian, memori kepupusan SDIA telah diaktifkan semula (RA). Lima minit selepas RA, tikus menerima suntikan CA1 intra-dorsal dua hala VEH atau rapamycin (RAP; 0.02 µg/side), perencat sasaran mamalia RAP (mTOR). Pengekalan dinilai 1 hari dan 7 hari kemudian (Ujian). (b) Haiwan telah dirawat seperti dalam A kecuali 20 minit sebelum RA mereka menerima infus intra-CA1 dua hala VEH atau antagonis NMDAR yang mengandungi GluN2B 25-6981 (RO; 2.5 µg/sisi). (c) Haiwan yang dilatih dalam SDIA menerima infus intra-CA1 dua hala VEH, RO, atau TCN satu hari selepas latihan dan, 20 minit kemudian, telah diserahkan kepada ujian pengekalan memori SDIA. (d) Haiwan menerima infusi CA1 intra-dorsal dua hala VEH, TCN, atau RO dan 20 minit kemudian diserahkan kepada sesi penerokaan arena padang terbuka selama 5 minit untuk menentukan aktiviti lokomotor. Jejak perwakilan menunjukkan aktiviti lokomotor daripada tikus yang menerima VEH, TCN atau RO. Data dinyatakan sebagai median±IQR atau min±SEM. (*) hlm<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Penegasan ini berdasarkan eksperimen yang menunjukkan bahawa infusi pasca ingat AP5 dan TCN, tetapi bukan RO, menjejaskan pengekalan ingatan kepupusan secara berpanjangan dan mendorong pemulihan pengelakan dalam cara yang bergantung pada masa manakala pentadbiran pra-ingat semula AP5 dan RO, tetapi bukan TCN, menjadikan kesan ingatan kepupusan yang diaktifkan semula tahan terhadap amnesia yang disebabkan oleh perencatan mTOR. Kesimpulan kami disokong lagi oleh fakta bahawa AP5 atau TCN tidak menjejaskan ingatan kepupusan apabila pengaktifannya ditinggalkan atau apabila ia diberikan selepas penerokaan persekitaran bukan aversif, serta hasil yang menunjukkan bahawa infusi pra-panggil semula AP5, TCN , dan RO tidak mempunyai kesan pada ekspresi memori SDIA.

Selain itu, data kami bersetuju dengan laporan bahawa pentadbiran pra-panggil semula antagonis NMDAR selektif bukan subunit atau GluN2B-selektif menghalang pengemaskinian memori ketakutan kontekstual10,21 dan lain-lain menunjukkan bahawa ingatan tidak stabil memerlukan pengawalseliaan NMDAR yang mengandungi GluN2A untuk mendapatkan semula kestabilan dan berterusan13,22, 23. Milton dan rakan sekerja13 mengaitkan penglibatan berbeza GluN2B dan GluN2A yang mengandungi NMDARs dalam ketidakstabilan dan penstabilan semula ingatan penyatuan semula kepada fakta bahawa GluN2B-NMDARs mengawal keadaan pengaktifan sistem degradasi protein yang memodulasi labiliti memori24 manakala GluN2A2-NMDARs dan fosfori menggalakkan potentiation jangka panjang26, yang dikaitkan dengan pengekodan semula memori dan penyelenggaraan27–29.

Intervensi psikoterapeutik berdasarkan kepupusan ingatan pada mulanya berkesan dalam mengurangkan ingatan yang lebih teruk kejadian traumatik yang menjejaskan pesakit gangguan tekanan selepas trauma (PTSD). Walau bagaimanapun, gejala PTSD biasanya kembali secara spontan, atau disebabkan oleh pencetus yang tidak dijangka, selepas tamat psikoterapi. Oleh itu, kebanyakan penyelidikan tentang psikofarmakologi kepupusan telah berkisar pada pencarian alat untuk meningkatkan pembelajaran kepupusan, berdasarkan premis bahawa ini boleh menghalang pemulihan ketakutan. Oleh kerana telah berulang kali ditunjukkan bahawa sekatan NMDAR menjejaskan pengekalan kepupusan manakala peningkatan fungsi NMDAR memudahkan ketakutan kepupusan dalam haiwan eksperimen30–33, NMDAR telah menjadi tumpuan utama dalam perusahaan ini. Dalam hal ini, telah dilaporkan bahawa agonis separa d-cycloserine (DCS) NMDAR meningkatkan kesan terapi pendedahan34-36, walaupun data yang ada tidak dapat disimpulkan37,38 dan haiwan eksperimen, serta manusia yang dirawat dengan DCS semasa pembelajaran kepupusan, menunjukkan pemulihan besar ketakutan yang dipelajari, menunjukkan bahawa DCS mungkin tidak menghalang PTSD berulang39–42. Kajian-kajian ini, bersama-sama dengan beberapa yang lain, mencadangkan bahawa kepupusan memang boleh dimodulasi oleh dadah, tetapi tidak berkekalan43–45.

Penemuan kami bahawa memori SDIA masih boleh mengawal tingkah laku selepas menjalani prosedur kepupusan yang menjana ingatan kepupusan yang tahan terhadap pemulihan spontan, pembaharuan dan pengembalian semula tetapi sensitif terhadap ketidakstabilan yang bergantung kepada GluN2B yang disebabkan oleh penarikan semula menunjukkan bahawa ini adalah ini. ketidakstabilan yang membolehkan kemunculan semula pengelakan, dan membawa kami untuk mencadangkan bahawa penyekat reseptor ini mungkin alat yang sesuai untuk mencegah PTSD berulang. Adalah penting untuk ditekankan di sini bahawa ketidakstabilan ingatan boleh mengakibatkan bukan sahaja daripada ingatan yang jelas tetapi juga daripada pendedahan kepada isyarat dan isyarat halus yang tidak dapat menimbulkan tindak balas tingkah laku yang boleh dilihat46. Di samping itu, adalah penting untuk mempertimbangkan bahawa kerana peraturan perumahan haiwan tempatan dan kekangan kemudahan eksperimen kami dijalankan secara eksklusif pada tikus jantan dewasa walaupun jantina dan perbezaan yang berkaitan dengan umur dalam modulasi endogen NMDAR dan komposisi subunit telah dilaporkan47-49, wanita adalah dua kali lebih berkemungkinan untuk membangunkan PTSD daripada lelaki50,51, dan pengurusan PTSD pada kanak-kanak mungkin memerlukan pendekatan terapeutik yang berbeza52,53.

suplemen cistanche: meningkatkan daya ingatan

Rujukan

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval mendorong penyatuan semula ingatan kepupusan ketakutan. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Penyertaan berbeza struktur temporal dalam penyatuan dan penyatuan semula kepupusan penolakan rasa. Eur. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. et al. Keperluan untuk BDNF dalam penyatuan semula kepupusan ketakutan. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. et al. Perencatan mTOR menjejaskan penyatuan semula ingatan kepupusan. Belajar. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Keplastikan sinaptik bergantung kepada aktiviti reseptor NMDA. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, reseptor RG NMDA dan pengekodan memori. Neuropharmacology 74, 32-40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. N-metil D-aspartat reseptor subunit memberi isyarat dalam ketakutan kepupusan. Psikofarmakologi 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Penyatuan semula ingatan selepas pengaktifannya semula. perangai. Otak Re. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Rawatan berulang dengan antagonis NMDA MK-801 mengganggu penyatuan semula ingatan untuk pilihan tempat berhawa dingin amphetamine. perangai. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. Reseptor NMDA adalah kritikal untuk melepaskan kenangan ketakutan pendengaran yang disatukan. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Pengambilan semula memori memerlukan sintesis protein yang berterusan dan pemerdagangan reseptor AMPA pengantara aktiviti reseptor NMDA. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Peranan mekanisme metaplastik dalam mengawal ketidakstabilan memori dan penyatuan semula. Neurosci. Biobehav. Wahyu 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL et al. Pemisahan dua kali keperluan untuk reseptor NMDA yang mengandungi GluN2B- dan GluN2A dalam ketidakstabilan dan penstabilan semula ingatan yang menyatukan semula. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Peningkatan khusus pembelajaran, bergantung pada masa [3H] phorbol butyrate yang mengikat protein kinase C di kawasan terpilih otak tikus. Otak Re. 685, 163–168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. Penglibatan isoform PKCbetaI hippocampal dalam fasa awal pembentukan ingatan pembelajaran mengelakkan perencatan. Otak Re. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. et al. Hubungan antara ingatan jangka pendek dan panjang serta kepupusan jangka pendek dan panjang. Neurobiol. Belajar. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI et al. Mengenai penyertaan kinase protein diaktifkan mitogen p38 hippocampal dalam kepupusan dan pemerolehan semula ingatan mengelakkan perencatan. Neurosains 143, 15-23 (2006).

18. Bonini, JS et al. Histamin memudahkan penyatuan ketakutan kepupusan. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Hulu dan hilir mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. Meningkatkan nisbah GluN2A/GluN2B dalam neuron amigdala basal dan sisi tetikus menghalang pengubahsuaian jejak ingatan ketakutan sedia ada. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. et al. Penyatuan semula membolehkan ingatan ketakutan dikemas kini ke tahap yang kurang agresif melalui penggabungan maklumat yang menarik. Neuropsychopharmacology 40, 315-326 (2015).

22. Wells, AM et al. Sumbangan laluan isyarat pengantara SFK dalam hippocampus dorsal kepada penyatuan semula ingatan kokain dalam tikus. Neuropsychopharmacology 41, 675-685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbic GluN2A yang mengandungi reseptor NMDA memodulasi penyatuan semula ingatan pentadbiran sendiri kokain. Neuropsychopharmacology 42, 1113-1125 (2017).

24. Lee, JL Penyatuan semula ingatan menjadi pengantara pengukuhan ingatan dengan pembelajaran tambahan. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Gandingan reseptor NMDA ekstrasinaptik kepada laluan tutup CREB dikawal secara pembangunan. Biochim. Biophys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et al. Peranan subtipe reseptor NMDA dalam mengawal arah keplastikan sinaptik hippocampal. Sains 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. et al. Pengaktifan ekspresi gen khusus rantau otak diperlukan untuk penyatuan semula dan kepupusan ingatan ketakutan kontekstual. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Pengubahsuaian plastik yang disebabkan oleh pemprosesan memori pengecaman objek. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Rangsangan khusus frekuensi mendorong penyatuan semula potensi jangka panjang dalam tikus yang bergerak bebas. Mol. Otak 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Kepupusan kejutan yang berpotensi ketakutan: sekatan melalui penyerapan antagonis NMDA ke dalam amygdala. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Penyatuan kepupusan ketakutan memerlukan letupan yang bergantung kepada reseptor NMDA dalam korteks prefrontal ventromedial. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Penyatuan semula dan kepupusan ketakutan terkondisi: perencatan dan potensiasi. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Memudahkan kepupusan ketakutan terkondisi oleh pentadbiran sistemik atau infusi intra amygdala D-cycloserine seperti yang dinilai dengan kejutan yang berpotensi ketakutan pada tikus. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Percubaan terkawal plasebo bagi D-cycloserine ditambah kepada neuroleptik konvensional, olanzapine, atau risperidone dalam skizofrenia. Am. J. Psik. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. Penambahan D-cycloserine terapi pendedahan untuk gangguan tekanan selepas trauma: percubaan klinikal rawak perintis. Neuropsychopharmacology 39, 1052-1058 (2014).

36. Rodrigues, H. et al. Adakah D-cycloserine meningkatkan terapi pendedahan untuk gangguan kecemasan pada manusia? Satu meta-analisis. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA reseptor dan ketakutan kepupusan: implikasi untuk terapi tingkah laku kognitif. Dialog Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD et al. Peningkatan terapi pendedahan dengan pentadbiran pasca sesi D-cycloserine. J. Psikiatri. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cycloserine memudahkan kepupusan tetapi tidak menghapuskan pembaharuan tindak balas emosi yang terkondisi. perangai. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA percubaan terkawal rawak kesan D-cycloserine terhadap kepupusan dan penyaman ketakutan pada manusia. perangai. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA et al. Pendedahan akut, tetapi bukan kronik, kepada d-cycloserine memudahkan kepupusan dan memodulasi pemulihan spontan keengganan rasa terkondisi. Fisiol. perangai. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG et al. Kesan d-cycloserine pada latihan kepupusan ketakutan pada orang dewasa dengan gangguan kecemasan sosial. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Bolehkah ketakutan kepupusan dipertingkatkan? Kajian semula penemuan farmakologi dan tingkah laku. Otak Re. lembu jantan. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Kepupusan selepas ketakutan pengaktifan semula ingatan gagal menghapuskan pembaharuan pada tikus. Neurobiol. Belajar. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. Tiada pengecilan berterusan ingatan ketakutan pada manusia: Replikasi berdaftar kesan pengaktifan-kepupusan. Korteks 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Kesan pengaktifan semula memori bebas daripada penyatuan semula. Belajar. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Perbezaan jantina dalam tindak balas pengantara reseptor NMDA dalam tikus. Otak Re. 620, 167–170 (1993).

48. Zhao, X. et al. Kesan penuaan pada subunit reseptor N-metil-D-aspartat dalam membran sinaptik dan hubungan dengan memori spatial jangka panjang. Neurosains 162, 933-945 (2009).

49. Magnusson, KR Penurunan dalam ekspresi mRNA subunit yang berbeza mungkin menyumbang kepada kesan pembezaan penuaan pada agonis dan antagonis yang mengikat kepada reseptor NMDA. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Perbezaan jantina dalam trauma dan gangguan tekanan posttraumatic: kajian kuantitatif selama 25 tahun penyelidikan. Psikol. lembu jantan. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Perbezaan jantina dalam ketakutan kepupusan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 103, 81–108 (2019).