Disfungsi Mitokondria Akibat Glukosa Dan Bukan Glukosa dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik Ⅱ

3. Disfungsi Mitokondria Akibat Glukosa dalam DKD

Dalam sel glomerular, glukosa diambil olehpengangkut glukosa(GLUTs) melalui pengangkutan resapan yang dipermudahkan. Corak ekspresi setiap ahli GLUT adalah khusus sel. Sel mesangial mengekspresikan GLUT1 dan 4, podosit mengekspresikan GLUT1, 4, dan 8 dan sel endothelial mengekspresikan GLUT1 [32]. Sebaliknya, sel tiub menyerap semula glukosa daripada turasan glomerular terutamanya melalui pengangkut glukosa bergantung natrium (SGLTs). Glukosa yang diserap semula oleh sel tubular dilesapkan merentasi GLUT dalam membran plasma basolateral dan meresap ke dalam interstitium. Sel tubular proksimal juga boleh menghasilkan glukosa melalui glukoneogenesis, yang meningkat dalamdiabetes jenis 2 [33]. Hiperglisemia adalah faktor patogenetik utama dan beberapa metabolit perantaraanmetabolisme glukosajuga telah terlibat dalam menyumbang kepadakecederaan sel dalam DKD. Dalam hipotesis penyatuan yang ditawarkan oleh Brownlee dan rakan sekerja pada tahun 2000, adalah dicadangkan bahawa pengeluaran berlebihan mtROS akibat peningkatan kemasukan ke OXPHOS mengaktifkanenzim pembaikan DNA nuklearpoli (ADP-ribose) polimerase (PARP), yang membawa kepada penurunan aktiviti gliseraldehid3-fosfat dehidrogenase(GAPDH) dan pengumpulan bahan perantara toksik seterusnyametabolisme glukosa [11]. Walau bagaimanapun, kajian kemudian telah mencadangkan bahawa mitokondria tidak berfungsi dan mekanisme lain, sebagai tambahan kepada peningkatan substrat semata-mata, menyumbang kepada peningkatan glikolisis dan pengumpulan metabolit toksik yang seterusnya.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI BUAH PINGGANG

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

3.1. Kesan Warburg

Secara umum, sel-sel kanser memaparkan glikolisis yang dipertingkatkan dan fosforilasi oksidatif terjejas. Walaupun peralihan masa yang singkat dan boleh balik proses metabolik ini dipanggil kesan Crabtree, pengaturcaraan semula metabolik jangka panjang dipanggil kesan Warburg [34].

Kesan Warburg ialah istilah yang asalnya digunakan untuk menggambarkan peralihan daripada OXPHOS kepada glikolisis aerobik (di mana laktat dihasilkan sebagai produk akhir daripada glukosa) dalam kanser [35]. Kajian terbaru telah menunjukkan bahawa peralihan ini juga berlaku dalam buah pinggang diabetes [9,19]. Mitokondria dalam tisu diabetes adalah tidak berfungsi, seperti yang dibincangkan di atas. Analisis fluks transkriptomik, metabolomik dan metabolit menunjukkan peningkatan metabolisme glukosa dan menurunfungsi mitokondriadalam korteks buah pinggang tikus db/db [9]. Analisis metabolomik sampel air kencing menunjukkan penurunan ketara sebanyak 13 metabolit pada pesakit dengan DKD berbanding kawalan sihat, 12 daripadanya dikaitkan dengan metabolisme mitokondria [19]. Sama ada disfungsi mitokondria menyebabkan peralihan kepada glikolisis atau jika peningkatan glikolisis menyebabkan disfungsi mitokondria masih perlu dipastikan [36].

Pyruvate kinase ialah enzim yang memangkinkan penukaran fosfoenolpiruvat kepada piruvat, langkah glikolisis yang terakhir dan tidak boleh diubah. Penurunan aktiviti piruvat kinase M2 dikenal pasti sebagai mekanisme kemungkinan kesan Warburg dalam DKD oleh Qi dan rakan sekerja [37]. Mereka mula-mula menjalankan analisis proteomik glomeruli yang diasingkan daripada pesakit diabetes jenis 1 yang tidak mengalami DKD selama lebih 50 tahun (dilindungi) dan mereka yang mempunyai pengesahan histologi DKD (tidak dilindungi). Beberapa enzim yang terlibat dalam metabolisme glukosa dan antioksidan didapati meningkat dalam glomeruli yang dilindungi, dan khususnya, ekspresi dan aktiviti piruvat kinase M2 (PKM2) telah dikawal selia. Dalam kajian mekanistik menggunakan podosit yang dirawat dengan glukosa tinggi dan tikus yang disuntik STZ, telah disahkan bahawa aktiviti PKM2 telah menurun dalam model tetikus DKD, bahawa PKM downregulation menyumbang kepada pemburukan DKD dan bahawa pengaktifan farmakologi PKM2 membalikkan ketinggian dalam metabolit glukosa toksik. dan disfungsi mitokondria. Begitu juga, penurunan dalam pengaktifan kinase piruvat menyebabkan kesan Warburg dalam kanser [38].

Faktor lain yang dipostulatkan untuk mendorong kesan Warburg dalam DKD termasuk pengumpulan sphingomyelin dan fumarate [39]. Pengimejan spektrometri jisim penyahsorpsian/pengionan laser bantuan matriks (MALDI-MSI) mendedahkan peningkatan ketara nisbah ATP/AMP dan spesies sphingomyelin tertentu (SM(d18:1/16:0)) dalam glomeruli tikus DKD [40]. In vitro, penambahan SM(d18:1/16:0) kepada sel mesangial mengaktifkan glikolisis. Fumarate dikenal pasti sebagai faktor yang menjadi pengantara kecederaan akibat Nox4-dalam DKD [41]. Induksi khusus Podocyte Nox4 in vivo direkapitulasi semula kecederaan glomerular akibat DKD, dan analisis metabolomik menunjukkan peningkatan fumarat, yang telah diterbalikkan dengan perencatan Nox1/Nox4. Fumarat boleh berfungsi sebagai penstabil faktor yang boleh menyebabkan hipoksia (HIF), yang boleh menyebabkan pengaktifan glikolisis dan penindasan OXPHOS.

3.2. Metabolit Toksik Metabolisme Glukosa

Empat laluan utama yang bercabang daripada glikolisis diketahui menghasilkan metabolit perantaraan toksik: laluan poliol, laluan hexosamine,produk akhir glikasi lanjutan(AGEs), dan laluan protein kinase C (PKC) [12] (Rajah 3). Perencatan setiap satu daripada laluan ini bertambah baikkecederaan akibat hiperglikemiadalam model praklinikal [42–45]. Terutamanya, pengaktifan mana-mana laluan ini boleh diterbalikkan serta-merta dengan pemulihan euglycemia.

Khususnya, tahap 3-deoxyglucosone (3DG) dan methylglyoxal (MGO), ahli spesies karbonil reaktif (RCS) yang dihasilkan oleh degradasi gliseraldehid dalam laluan AGE, ditingkatkan dengan pengaktifan glikolisis. RCS mempunyai kumpulan karbonil yang sangat reaktif dan boleh mengubah suai protein dan DNA. Protein yang digliskan oleh RCS membawa kepada pembentukan AGE. AGEs ekstraselular boleh meningkatkan penghubung silang matriks, yang membawa kepada pengerasan arteri [46]. AGE juga boleh mengikat reseptor untuk AGE (RAGE) dan memindahkan pelbagai isyarat ke dalam sel, termasuk pengaktifan faktor nuklear-κB (NF-κB) yang membawa kepada pembentukan ROS, keradangan dan fibrosis [47].

Rajah 3. Glikolisis dan laluan bercabang. Dalam persekitaran DKD dengan glukosa tinggi, glikolisis meningkat dan OXPHOS dikurangkan, membawa kepada pengumpulan metabolit toksik yang dihasilkan dalam laluan bercabang glikolisis. AGE, produk akhir glikasi lanjutan; DAG, diasilgliserol; GAPDH, gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenase; OXPHOS, fosforilasi oksidatif; PKC, protein kinase C; PKM, piruvat kinase M; Kitaran TCA, kitaran asid trikarboksilik; UDP-GlcNAc, uridin difosfat N-asetilglukosamin.

4. Disfungsi Mitokondria Tanpa Glukosa di DKD

Walaupun hiperglikemia adalah faktor utama dalam perkembangan DKD, faktor lain yang terlibat dalam DKD juga boleh menyumbang kepada disfungsi mitokondria. Dislipidemia dan kelebihan lipid adalah komplikasi biasa dalam DKD, dan hipoksia dalam tubulointerstium berlaku tanpa mengira punca penyakit buah pinggang kronik (CKD) [48]. Endothelin-1 (Edn1) mula-mula dikenal pasti sebagai faktor hiliran mengubah faktor pertumbuhan- (TGF- ) dalam model glomerulosklerosis segmental fokus (FSGS) dan ditunjukkan untuk mendorong albuminuria melalui mtROS dalam sel endothelial glomerular. Kemudian, laluan isyarat yang sama juga didapati dikawal dalam DKD [49,50]. Dalam bahagian ini, kita membincangkan peranan faktor-faktor ini dalam pembangunan dan perkembangan DKD dalam disfungsi mitokondria.

4.1. Lipotoksisiti

Dalam biopsi buah pinggang pesakit dengan DKD, pengumpulan titisan lipid yang meluas diperhatikan oleh mikroskop elektron dalam sel endothelial glomerular, podosit, dan sel tiub berbanding dengan rakan sejawat yang sihat [51,52]. Analisis genetik sampel ini mendedahkan penurunan regulasi gen berkaitan pengoksidaan asid lemak (FAO) termasuk reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR)-, carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), asil-CoA oksidase, dan L-FABP; regulasi reseptor kolesterol termasuk reseptor lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), reseptor LDL teroksida, dan reseptor LDL asetilasi; dan downregulation gen berkaitan kolesterol-efflux termasuk ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), ATP-binding cassette transporter G1 (ABCG1), dan apolipoprotein (APOE) [51]. Walaupun penurunan regulasi gen berkaitan FAO mencadangkan penurunan metabolisme lipid mitokondria sebagai punca pengumpulan lipid, pengumpulan lipid itu sendiri boleh menyebabkan disfungsi mitokondria. Kami sebelum ini menunjukkan bahawa podosit manusia yang dirawat dengan serum pesakit dengan DKD menunjukkan peningkatan ekspresi faktor nekrosis tumor (TNF) dan TNF tempatan dan bukannya sistemik menyebabkan pengumpulan dan kecederaan kolesterol bebas melalui penindasan ABCA1 dalam podosit [53,54]. Terutamanya, penindasan ABCA1 menyebabkan pengumpulan kardiolipin dan peroksidasi dalam mitokondria, mepekakan podosit kepada kecederaan [55]. Ekspresi berlebihan ABCA1 atau perencatan peroksidasi kardiolipin oleh kecederaan podosit yang diselamatkan oleh elamipretide dalam DKD eksperimen.

Sel tubular memerlukan sejumlah besar ATP untuk penyerapan semula zat terlarut dan bergantung kepada FAO kerana asid lemak menghasilkan lebih ATP per gram berbanding sumber tenaga lain [56]. Pada peringkat awal diabetes, FAO meningkat dengan peningkatan fluks FA, dan pengeluaran ROS dikaitkan dengan FAO, terutamanya kepada kebocoran elektron pada flavoprotein pemindahan elektron yang mengangkut elektron daripada acyl-CoA dehydrogenases kepada koenzim Q [57]. Walau bagaimanapun, FAO akhirnya berkurangan dalam diabetes yang telah ditetapkan seperti yang diterangkan sebelum ini [51,58].

Sel tubular pada pesakit DKD berkemungkinan terdedah kepada albumin terikat asid lemak kerana dislipidemia dan proteinuria sering mengiringi diabetes mellitus. Walaupun albumin itu sendiri boleh menyebabkan kerosakan sel tiub pada penyerapan semulanya, albumin terikat FA ditunjukkan untuk menyebabkan kerosakan tiub yang lebih teruk [59,60]. Sitotoksisiti yang disebabkan oleh FA atau albumin terglikasi ditunjukkan sebagai pengantara oleh pengambilan melalui kelompok protein pembezaan 36/FA translocase (CD36/FAT) dalam sempadan berus pada manusia, berbeza dengan penyerapan semula albu min biasa melalui kompleks megalin, cubilin dan tanpa amnion [61]. Sebagai tambahan kepada penyerapan semula, sintesis FA juga dikawal selia [62,63]. FA diesterifikasi oleh sintetase acyl-CoA (LC-CoA) rantai panjang (ACSL), yang dikawal dalam kedua-dua model db/db tetikus dan sampel buah pinggang DKD manusia [64,65]. LC-CoA dipindahkan ke mitokondria melalui CPT1 dan CPT2 untuk menghasilkan ATP melalui FAO dan LC-CoA yang tidak dimetabolismekan dibelah atau disimpan dalam titisan lipid untuk mengelakkan lipotoksisiti. Apabila keupayaan penimbalan tepu, LC-CoA berfungsi sebagai perencat penukar Na+/H+ 1 (NHE1) dan fosfatidillinositol 4,5-bifosfat [PI(4,5)P2] yang mengikat untuk menyebabkan apoptosis dalam tiub proksimal. sel [66].

Peningkatan genetik dan farmakologi FAO boleh mewakili strategi rawatan terapeutik baru untuk pesakit DKD. Ekspresi transgenik PCG1 dan rawatan fenofibrate memperbaiki apoptosis sel tiub melalui pemulihan CPT dan/atau asil-CoA oksidase [58,67].

4.2. Hipoksia

Hipoksia tubulointerstitial dikenali sebagai laluan umum terakhir perkembangan CKD [48]. Tanpa mengira punca penyakit, hipoksia boleh berlaku disebabkan oleh penurunan bekalan oksigen melalui aliran darah kerana vasodilatasi terjejas, kehilangan vaskular, fibrosis, anemia, peningkatan permintaan oksigen akibat peningkatan penyerapan semula zat terlarut, dan pengeluaran ATP yang tidak cekap kerana pembongkaran mitokondria, yang merupakan mekanisme yang dikongsi dalam CKD.

Baru-baru ini, mekanisme di mana hipoksia akut menyebabkan pengeluaran mtROS dalam ETC telah didedahkan [68]. Hipoksia akut mendorong anjakan konformasi dalam Kompleks I, yang membawa kepada pengaktifan penukar Na+/Ca2+ dalam membran mitokondria dalam. Na+ yang diimport ke dalam matriks kemudian berinteraksi dengan fosfolipid untuk mengurangkan kecairan membran, mengakibatkan ketidakupayaan ubiquinon bebas untuk bergerak antara Kompleks II dan Kompleks III. Oleh itu, Kompleks III menghasilkan ROS.

Hipoksia telah lama dianggap sebagai penindas langsung OXPHOS kerana oksigen sangat diperlukan sebagai penerima elektron dalam ETC. Walau bagaimanapun, untuk menyahpecutan OXPHOS secara akut dan langsung, kepekatan oksigen mestilah serendah 0.3% [69]. Dalam hipoksia yang lebih ringan dan berpanjangan, HIF1 bertindak sebagai mediator untuk menyekat OXPHOS dan meningkatkan glikolisis untuk menghalang pengeluaran ROS. HIF1 mengubah suai kompleks ETC dan menggalakkan anjakan metabolik daripada OXPHOS aerobik kepada glikolisis anaerobik [69]. Namun begitu, dalam hipoksia kronik, perubahan ini mengehadkan keupayaan mitokondria untuk menghasilkan ATP dan boleh menyebabkan kekurangan ATP, mungkin membawa kepada sitotoksisiti.

4.3. Isyarat Endothelin-1 (Edn1)/Edn1 Reseptor Jenis A (Endra)

Endothelin-1 (Edn1) pertama kali dicirikan sebagai molekul isyarat yang dikeluarkan oleh podosit dalam TGF- -FSGS teraruh [49]. Yang menghairankan, Edn1 menyebabkan mtROS, mengurangkan kapasiti pernafasan simpanan dan menyebabkan kerosakan mtDNA dalam sel endothelial melalui pengaktifan reseptor Edn1 jenis A (Ednra), tetapi ini tidak dilihat dalam podosit. Laluan ini mendorong degradasi glikosaminoglikan dalam lapisan permukaan endothelial, yang membawa kepada kehilangan fenestrasi [70]. Menariknya, pengaktifan EDNRA dalam sel endothelial juga diperlukan untuk pembersihan proses kaki podosit dan apoptosis [49].

Peranan serupa mtROS dan EDNRA dalam sel endothelial dan Edn1 juga diterangkan dalam DKD [50]. Edn1 yang beredar telah meningkat pada manusia dan tikus diabetes [50,71]. Terutama, Ednra tidak dapat dikesan dalam glomeruli buah pinggang manusia yang sihat atau tikus C57BL/6J yang tahan DKD tetapi terdapat pada buah pinggang DKD manusia dan tikus DBA/2J diabetes. Ednra boleh diinduksi dalam podosit yang dirawat dengan glukosa tinggi, tetapi podosit ini tidak menyatakan Edn1, yang melibatkan jenis sel atau rangsangan lain dalam lata isyarat ini [50]. Oleh itu, isyarat Edn1 / Ednra adalah kritikal dalam crosstalk timbal balik antara podosit dan sel endothelial melalui disfungsi mitokondria dalam FSGS dan DKD.

Satu lagi laluan vasoaktif, sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), juga diketahui mengambil bahagian dalam perkembangan CKD, termasuk dalam DKD. Selain daripada kesan buruk peningkatan tekanan darah sistemik dan intraglomerular, rawatan angiotensin II didapati memburukkan lagi pengeluaran mtROS dan pemecahan mitokondria dalam podosit kedua-dua in vivo dan in vitro, yang boleh diterbalikkan oleh mitoquinone, antioksidan yang disasarkan mitokondria [72].

5. Kesimpulan

Disfungsi mitokondria memainkan peranan penting dalam perkembangan dan perkembangan DKD. Oleh itu, menyasarkan disfungsi mitokondria dalam DKD boleh mewakili strategi terapeutik baru untuk pesakit dengan DKD. Walau bagaimanapun, seperti yang boleh dipelajari daripada kajian yang menyiasat kesan berfaedah pentadbiran antioksidan sistemik sebagai rawatan untuk DKD, nampaknya campur tangan dalam disfungsi mitokondria mestilah jenis sel dan khusus konteks. Perspektif lain yang menarik ialah perbezaan umur dan jantina dalam disfungsi mitokondria dalam DKD. Walaupun umur adalah faktor penting yang mempengaruhi fungsi mitokondria dan perkembangan dan perkembangan DKD, tidak banyak yang diketahui tentang mekanisme yang tepat. Dari segi jantina, banyak perbezaan diperhatikan antara lelaki dan perempuan dalam mitokondria tisu tertentu, dan estrogen dan mungkin testosteron boleh menjadi pengantara bioenergetik mitokondria buah pinggang [73]. Penyiasatan lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme tepat yang membawa kepada disfungsi mitokondria dalam DKD, sehingga tahap penemuan boleh digunakan secara klinikal kepada pesakit dan mengubah prognosis mereka.

Sumbangan Pengarang:Pengkonsepan, MI, MZG dan AF; penyediaan draf penulisan-asal, MI; semakan-tulisan dan penyuntingan, MI, SM, dan AF Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:MI disokong oleh Yayasan Diabetes Manpei Suzuki. AF dan SM disokong oleh geran Institut Kesihatan Nasional R01DK117599, R01DK104753 dan R01CA227493. AF juga disokong oleh U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 dan UL1TR000460 (Institut Sains Translasi Klinikal Miami).

Penyata Lembaga Semakan Institusi:Tidak berkaitan

.IPenyata Persetujuan yang telah dibentuk:Tidak berkaitan.

Penyata Ketersediaan Data:Tidak berkaitan.