GLP-1 Agonis Reseptor dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik: Bukti Semasa Dan Arah Masa Depan
Jul 14, 2023
Abstrak
Dengan kemunculan pelbagai kelas agen penurun glukosa darah, pemilihan ubat yang sesuai untuk setiap pesakit dititikberatkan dalam pengurusan diabetes. Antara ubat berasaskan incretin, agonis reseptor peptida 1 (GLP-1) seperti glukagon ialah pilihan terapeutik yang menjanjikan untuk pesakit dengan penyakit buah pinggang diabetik (DKD). Beberapa ujian hasil kardiovaskular telah menunjukkan bahawa agonis reseptor GLP-1 mempunyai kesan yang baik terhadap hasil kardiorenal melangkaui kesan penurunan glukosa darahnya pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 (T2DM). Kesan perlindungan buah pinggang agonis reseptor GLP-1 berkemungkinan disebabkan oleh tindakan langsungnya pada buah pinggang, sebagai tambahan kepada tindakan tidak langsung mereka yang meningkatkan faktor risiko konvensional untuk DKD, seperti mengurangkan tahap glukosa darah, tekanan darah dan berat badan . Perencatan tekanan oksidatif dan keradangan serta induksi natriuresis ialah mekanisme renoprotektif utama analog GLP{10}}. Bukti awal daripada pembangunan ejen gabungan dwi dan rangkap tiga menunjukkan bahawa agonis reseptor GLP{11}} mungkin akan menjadi pilihan rawatan yang popular untuk pesakit T2DM.
Kata kunci
Nefropati diabetes, peptida seperti glukagon 1, diabetes mellitus jenis 2
Klik di sini untuk membeli ekstrak Cistanche
pengenalan
Bilangan pesakit diabetes mellitus (DM) terus meningkat di seluruh dunia, dan DM adalah punca utama penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) [1]. Di Korea, prevalens diabetes adalah 13.8 peratus pada orang dewasa yang lebih tua daripada 30 tahun pada 2018 [2], dan ia diramalkan menjadi 29.2 peratus pada lelaki dan 19.7 peratus pada wanita menjelang 2030 [3]. Jumlah pesakit baharu yang memulakan terapi penggantian buah pinggang (RRT) untuk ESRD meningkat daripada 10,000 pada tahun 2011 kepada 18,642 pada tahun 2019 [4], dan perkadaran pesakit DM sebagai punca asas ESRD meningkat daripada 19.5 peratus pada tahun 1992 kepada 50.6 peratus pada tahun 2012 [5], menjadikan DM penyebab paling biasa ESRD di Korea [4]. Walaupun kemajuan dalam teknologi dan rawatan perubatan, keperluan untuk RRT semakin meningkat di seluruh dunia dan dijangka meningkat lebih daripada dua kali ganda menjelang 2030 berbanding dengan 2010 [6].
Penyakit buah pinggang diabetik (DKD) adalah punca utama morbiditi dan kematian dalam diabetes [7,8]. Oleh itu, menghalang permulaan dan perkembangan DKD, sebahagiannya dengan membangunkan pendekatan terapeutik untuk mencegah atau menangguhkannya, adalah kritikal. Mengawal gula darah dan tekanan darah menggunakan perencat enzim penukar angiotensin atau penyekat reseptor angiotensin ialah matlamat semasa dalam pengurusan DKD [9], dan tiada ubat khas atau pilihan terapeutik lain digunakan secara meluas untuk melambatkan perkembangan DKD. Walau bagaimanapun, beberapa ujian hasil kardiovaskular (CVOT) telah menunjukkan bahawa perencat natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) dan agonis reseptor peptida 1 (GLP-1) seperti glukagon mempunyai kesan yang baik terhadap hasil kardiorenal, terutamanya pada pesakit dengan jenis 2. DM (T2DM) yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular (CVD) [10–12]. Berdasarkan keputusan ujian klinikal, garis panduan semasa Persatuan Diabetes Amerika dan Persatuan Diabetes Korea mengesyorkan bahawa doktor mempertimbangkan untuk menetapkan perencat SGLT2 atau agonis reseptor GLP-1 selepas metformin sebagai sebahagian daripada rejimen penurun glukosa untuk pesakit T2DM. dan CKD [13,14]. Dalam artikel semakan ini, kami menumpukan pada agonis GLP-1 dan membincangkan bukti klinikal dan praklinikal untuk kesan nefroprotektifnya dan kemungkinan mekanisme yang mendasari kesan tersebut.
Fisiologi dan kesan metabolik peptida seperti glukagon 1
Pengambilan glukosa oral menyebabkan rembesan lebih banyak insulin daripada suntikan glukosa kerana kehadiran hormon usus yang dipanggil incretins [15]. Peptida gastrousus (GIP) dan GLP (GLP-1, GLP-2) ialah hormon incretin yang dihasilkan oleh sel-L enteroendokrin usus kecil distal dan kolon [16]. Pada manusia, kepekatan puasa bagi jumlah GLP-1 berjulat dari 5 hingga 10 pmol/L dan boleh meningkat kepada 40–50 pmol/L sebagai tindak balas kepada makanan [17]. Kepekatan plasma bagi GLP utuh yang aktif secara biologi-1 adalah jauh lebih rendah daripada itu (puasa,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].
Pelepasan GLP-1 selepas makan berlaku secara dwifasa. Peningkatan pesat awal dalam tahap GLP{1}} yang beredar berlaku 15 hingga 30 minit selepas makan, diikuti oleh puncak kecil kedua pada 90 hingga 120 minit [19,20]. Peningkatan pesat dalam rembesan GLP-1 selepas makan adalah berkaitan dengan gelung proksimal-distal yang dikawal oleh neurotransmitter seperti asetilkolin dan peptida pelepas gastrin [21]. Kemuncak kedua GLP{12}} kemudiannya dipercayai berlaku apabila nutrien yang tertelan bergerak ke bawah lumen dan berinteraksi secara langsung dengan sel-L distal [22,23].
GLP asli-1 mempunyai separuh hayat yang sangat singkat, kurang daripada 2 minit, disebabkan oleh pembelahan oleh enzim dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) dan penyingkiran buah pinggang [24].
Enzim DPP IV membelah bentuk aktif GLP-17-36 dan GLP-17-37 untuk menghasilkan GLP-19-36 atau GLP-19-37 tidak aktif, masing-masing, yang mempunyai pertalian rendah untuk GLP{{4 }} reseptor [25,26]. Hanya 10 peratus hingga 15 peratus daripada GLP yang dirembeskan-1 mencapai pankreas melalui peredaran sistemik [25] dan kedua-dua bentuk GLP yang aktif dan tidak aktif-1 disingkirkan dengan cepat daripada peredaran melalui buah pinggang. Walaupun degradasi awal pengantaraan DPP IV bagi GLP-1 tidak terjejas oleh kemerosotan dalam fungsi buah pinggang, pelepasan GLP-1 ditangguhkan pada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang [24]. Pada manusia, reseptor GLP-1 dinyatakan dalam pankreas, paru-paru, otak, buah pinggang, perut dan jantung tetapi tidak dalam hati, otot rangka atau tisu adiposa [27]. Pengikatan antara GLP-1 dan reseptornya mengaktifkan adenylate cyclase, yang diikuti dengan peningkatan tahap AMP kitaran dan Ca plus 2 sitoplasma yang mendorong rembesan insulin [28]. Sebagai tambahan kepada kesan jangka pendek GLP-1 untuk meningkatkan rangsangan rembesan insulin yang bergantung kepada glukosa, pengaktifan GLP-1 berterusan juga meningkatkan sintesis insulin [29], memodulasi percambahan sel-sel [30], dan menghalang apoptosis sel-sel [31] dan pembebasan glukagon [32]. Hormon incretin juga mengurangkan pengosongan gastrik [33], menghalang pengambilan makanan [34], dan meningkatkan natriuresis dan diuresis [35,36].
Cistanche tubulosa
Klasifikasi agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon
Agonis reseptor GLP-1 mempunyai dua struktur tulang belakang utama dan dikelaskan sebagai exendin-4- atau sebatian berasaskan GLP-1- manusia [37]. Mereka dibahagikan kepada agen bertindak pendek dan panjang, dan beberapa formulasi dicampur dengan insulin (Jadual 1). Exendin-4 ialah protein yang diasingkan pada tahun 1992 daripada air liur biawak raksasa Gila (Heloderma suspectum) [38]. Protein ini terdiri daripada 39 asid amino dan mempunyai 53 peratus persamaan dalam jujukan bes dengan GLP manusia asli-1. Exenatide dan lixisenatide adalah berdasarkan struktur exendin-4. Exenatide ialah bentuk rekombinan peptida exendin-4 dan merupakan agonis reseptor GLP-1 pertama yang dibangunkan untuk rawatan T2DM. Lixisenatide ialah analog exendin{17}} dengan enam lisin tambahan yang dilekatkan pada terminal-C, yang memberikannya separuh hayat yang lebih lama daripada exenatide. Ejen berasaskan exendin-4-ini mempunyai separuh hayat yang agak pendek (~3 jam) dan sangat menghalang pengosongan gastrik [39], yang boleh menyebabkan kesan sampingan gastrousus seperti loya. Tetapi mereka juga mempunyai kesan antihiperglisemik selepas makan yang teguh dan berpotensi menggantikan insulin masa makan yang bertindak pantas [39]. Ejen bertindak lebih pendek ini kurang berkesan dalam mengurangkan tahap glukosa puasa kerana separuh hayatnya yang pendek.
Ejen berasaskan GLP-1 Manusia lebih berstruktur serupa dengan GLP asli-1 berbanding dengan ejen berasaskan exendin-4. Mereka mempunyai 90 peratus hingga 97 peratus homologi asid amino kepada GLP manusia endogen-1 dan separuh hayat lanjutan yang diberikan oleh rintangan DPP IV dan pengikatan bukan kovalen kepada albumin serum. Ejen bertindak lebih lama ini membawa kepada pengurangan glukosa plasma puasa dan tahap hemoglobin A1c (HbA1c) yang lebih besar daripada agen bertindak lebih pendek [39,40]. Sebatian GLP{14}} manusia ialah liraglutide, albiglutide, dulaglutide dan liraglutide, yang kesemuanya adalah agen suntikan. Albiglutide dan dulaglutide ialah molekul besar yang terkonjugasi kepada protein besar, yang memanjangkan separuh hayatnya dan membolehkan pemberian sekali seminggu. Semaglutide boleh didapati dalam bentuk suntikan dan oral. Dengan penarikan albiglutide daripada pasaran atas sebab komersial, liraglutide, dulaglutide dan liraglutide (oral dan subkutaneus) kini tersedia, agonis reseptor GLP{17}} manusia yang diluluskan.
Jadual 1 menunjukkan penggunaan agonis reseptor GLP{1}} yang disyorkan mengikut anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR). GLP manusia-1–dulaglutide, liraglutide dan semaglutide yang diperolehi tidak dikumuhkan melalui buah pinggang dan boleh digunakan sehingga eGFR 15 mL/min/1.73 m2; terdapat pengalaman yang tidak mencukupi untuk mengesyorkan menggunakan ejen tersebut untuk nilai eGFR yang lebih rendah daripada itu [41]. Sebaliknya, exenatide dan lixisenatide, yang disingkirkan oleh buah pinggang, dikontraindikasikan di bawah eGFR 30 mL/min/1.73 m2 disebabkan oleh risiko pengumpulan dan ketoksikan [24]. Exenatide harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan eGFR 30-50 mL/min/1.73 m2 (Jadual 1).
Kesan buah pinggang agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2
Beberapa CVOT telah memeriksa agonis reseptor GLP-1; walau bagaimanapun, tiada satu pun yang memberi tumpuan kepada titik akhir utama kejadian buah pinggang; hasil buah pinggang telah dilaporkan sebagai hasil sekunder selepas hasil kardiovaskular primer. Bahagian ini memfokuskan pada hasil buah pinggang rawatan agonis reseptor GLP{1}} yang dilaporkan oleh ujian terkawal rawak (Jadual 2).
CVOT pertama untuk agonis reseptor GLP-1 ialah percubaan ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), yang hasilnya diterbitkan pada 2015 [42]. Sejumlah 6,068 peserta dengan T2DM, sejarah infarksi miokardium atau angina tidak stabil, purata garis dasar HbA1c sebanyak 7.7 peratus, dan median susulan selama 25 bulan telah didaftarkan. Walaupun kejadian buah pinggang tidak disiasat dalam percubaan ELIXA utama, analisis penerokaan hasil buah pinggang telah dilakukan [43]. Selepas median susulan selama 108 minggu, lixisenatide mengurangkan perkembangan nisbah albumin-ke-kreatinin (UACR) kencing dalam pesakit makroalbuminurik dan dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah untuk makroalbuminuria permulaan baru selepas pelarasan untuk HbA1c asas dan percubaan. dan faktor risiko buah pinggang tradisional yang lain. Tiada perbezaan ketara dalam penurunan eGFR dikenal pasti antara kumpulan rawatan. Kajian ini mempunyai tempoh susulan yang singkat selama 2 tahun, peratusan tinggi peserta terapi statin, dan pematuhan yang rendah terhadap ubat berbanding dengan ujian lain dalam Jadual 2.
Dalam percubaan LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) yang diterbitkan dalam 2016 [44], peserta dengan T2DM berumur sama ada 50 tahun atau lebih dengan sekurang-kurangnya satu keadaan kardiovaskular atau 60 tahun atau lebih dengan sekurang-kurangnya satu faktor risiko kardiovaskular. Sejumlah 9,340 peserta dengan median susulan selama 3.8 tahun telah didaftarkan, dan purata garis dasar HbA1c ialah 8.7 peratus. Kira-kira 23 peratus peserta mempunyai CKD sederhana hingga teruk, menunjukkan populasi yang sangat berisiko tinggi. Daripada nota, percubaan ini termasuk 220 individu dengan eGFR 15-30 mL/min/1.73 m2. Liraglutide mengurangkan risiko titik akhir buah pinggang komposit sekunder (makroalbuminuria onset baru, duplikasi kreatinin serum yang berterusan, permulaan RRT, atau kematian buah pinggang) sebanyak 22 peratus (nisbah bahaya, 0.78; selang keyakinan 95 peratus [CI], 0.67–0.92; p=0.003) [45]. Penemuan ini didorong terutamanya oleh pengurangan makroalbuminuria berterusan onset baru. Kajian itu adalah yang pertama menunjukkan bahawa agonis GLP{36}} mempunyai manfaat kardiovaskular, walaupun ia mungkin tidak digunakan pada pesakit yang mempunyai risiko kardiovaskular yang rendah.
SUSTAIN{{0}} (Percubaan untuk Menilai Kardiovaskular dan Hasil Jangka Panjang Lain dengan Semaglutide dalam Subjek dengan Diabetes Jenis 2) ialah CVOT seterusnya, juga diterbitkan dalam 2016 [46]. Sejumlah 3, 297 pesakit telah ditugaskan secara rawak, dan 3, 232 pesakit menyelesaikan percubaan selama tindak lanjut median selama 2.1 tahun. Lapan puluh tiga peratus peserta telah menubuhkan CVD, CKD, atau kedua-duanya, dan purata HbA1c daripada jumlah populasi kajian ialah 8.7 peratus . Semaglutide seminggu sekali menjejaskan pengurangan 36 peratus (HR, 0.64; 95 peratus CI, 0.46–0.88; p=0.005) dalam titik akhir buah pinggang gabungan sekunder (makroalbuminuria onset baharu, penggandaan kreatinin serum, eGFR daripada<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.
Percubaan seterusnya, yang diterbitkan pada 2017, ialah percubaan EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) untuk menilai kesan exenatide extended-release (ER) sekali seminggu pada hasil kardiovaskular pada peserta dengan T2DM [48]. Sejumlah 14,752 pesakit, di mana 73.1 peratus daripadanya mempunyai CVD sebelumnya, diikuti selama median 3.2 tahun. Exenatide ER tidak mempunyai kesan ketara ke atas hasil buah pinggang dalam analisis tambahan data percubaan EXSCEL [49]. Exenatide dua kali sehari juga tidak menjejaskan eGFR atau albuminuria berbanding glargine insulin sepanjang 52-tempoh kajian minggu [50].
Kesan kardiovaskular albiglutide dinilai pada pesakit dengan T2DM dan CVD dalam percubaan HARMONY (NCT02465515) [51], diterbitkan pada 2018. Sejumlah 9,463 peserta dengan HbA1c median sebanyak 8.7 peratus telah didaftarkan; ini adalah populasi yang agak berisiko tinggi dengan tahap glukosa asas yang tinggi. Selepas median 1.6 tahun susulan, albiglutide tidak memberikan manfaat yang ketara dalam memperlahankan kadar penurunan eGFR.
Hasil buah pinggang rawatan dulaglutide telah disiasat dalam dua ujian perwakilan. Kajian pertama ialah percubaan AWARD{{0}} (NCT01621178), diterbitkan dalam 2018 [52]. Lima ratus tujuh puluh tujuh peserta dengan T2DM dan CKD sederhana hingga teruk telah dimasukkan ke dalam percubaan ini. Suntikan dulaglutide sekali seminggu dikaitkan dengan penurunan ketara dalam eGFR berbanding glargine insulin selama 52 minggu. Purata penurunan eGFR dengan 1.5-mg dulaglutide ialah kira-kira 10 peratus daripada yang diperhatikan dengan glargine insulin (–0.5 mL/min/1.73 m2 dalam 1.{{ 19}}mg kumpulan dulaglutide berbanding dengan –5.5 mL/min/1.73 m2 dalam kumpulan glargine insulin). Perkaitan antara dulaglutide dan penurunan eGFR yang dikurangkan ini paling jelas pada peserta dengan makroalbuminuria. Satu lagi kajian tentang kesan dulaglutide suntikan pada hasil kardiovaskular dalam T2DM ialah percubaan REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], diterbitkan dalam 2019. Kajian ini direka untuk menunjukkan keunggulan, tidak seperti percubaan sebelumnya. Sejumlah 9,901 peserta dengan T2DM telah disusuli selama median 5.4 tahun, tempoh yang lebih lama berbanding percubaan sebelumnya. Percubaan ini adalah unik kerana peserta berisiko rendah, dengan purata HbA1c garis dasar sebanyak 7.2 peratus , eGFR median 74.9 mL/ min/1.73 m2, prevalens garis dasar CVD sebanyak 31.5 peratus dan prevalensi asas albuminuria sebanyak 35.{{ 60}} peratus . Hasil buah pinggang komposit berlaku dengan ketara kurang kerap dalam kumpulan dulaglutide berbanding kumpulan plasebo (HR, 0.85; 95 peratus CI, 0.77–0.93; p=0.0004), dan kesan terbesar adalah pengurangan dalam perkembangan makroalbuminuria dalam kumpulan dulaglutide (HR, 0.77; 95 peratus CI, 0.68-0.87; p <0.0001).
Percubaan PIONEER 6 (Inovasi Peptida untuk Rawatan Diabetes Awal) direka untuk menilai hasil kardiovaskular daripada semaglutide oral sekali sehari dalam pesakit T2DM yang berisiko kardiovaskular tinggi [55], dan hasilnya diterbitkan pada 2019. Kajian ini merekrut 3,183 peserta yang telah disusuli untuk median 15.9 bulan, yang merupakan tempoh terpendek bagi ujian yang disenaraikan dalam Jadual 2. Walau bagaimanapun, tiada titik akhir buah pinggang telah dipratakrifkan untuk penilaian dalam percubaan ini.
CVOT terbaharu untuk agonis GLP-1 ialah percubaan AMPLITUDE-O (Kesan Efpeglenatide pada Hasil Kardiovaskular) pada pesakit dengan T2DM dan sejarah sama ada CVD atau CKD [56]; keputusannya diterbitkan pada tahun 2021. Efpeglenatide suntikan sekali seminggu ialah agonis reseptor-4-berasaskan GLP-1 exendin baharu. Seramai 4,076 peserta telah didaftarkan dan disusuli untuk median 1.81 tahun. Berbanding dengan plasebo, efpeglenatide membawa kepada risiko 32 peratus lebih rendah untuk kejadian hasil buah pinggang komposit (insiden makroalbuminuria, peningkatan dalam UACR Lebih daripada atau sama dengan 30 peratus daripada garis dasar, penurunan berterusan dalam eGFR Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus , permulaan daripada RRT, atau eGFR yang berterusan daripada<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).
suplemen cistanche
Mekanisme nefroprotektif yang dicadangkan bagi agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon
1 Kesan tidak langsung dengan memperbaiki faktor risiko konvensional untuk penyakit buah pinggang diabetik
Hiperglisemia memainkan peranan penting dalam patogenesis DKD [57,58], dan agonis reseptor GLP-1 mempunyai kesan penurunan glukosa yang kuat [59–62]. Garis panduan amalan klinikal Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) 2020 mengesyorkan agonis reseptor GLP-1 sebagai pilihan terbaik untuk pesakit DKD yang belum mencapai sasaran glisemik mereka atau sebagai alternatif untuk pesakit yang tidak dapat bertolak ansur dengan metformin atau Perencat SGLT2 [63]. Walaupun mekanisme bebas glukosa turut ditekankan, kesan antihiperglisemik agonis reseptor GLP{11}} dianggap menyumbang kepada kesan nefroprotektifnya pada pesakit DKD. Tambahan pula, agonis reseptor GLP{12}} mendorong pengurangan berat badan, tekanan darah dan dislipidemia, yang juga boleh menyumbang kepada kesan antialbuminuriknya [64,65].
Dalam percubaan LEADER [44], kumpulan liraglutide menunjukkan 0.4 peratus pengurangan HbA1c berbanding dengan kumpulan plasebo. Penurunan berat badan adalah 2.3 kg lebih tinggi dan tekanan darah sistolik adalah 1.2 mmHg lebih rendah dalam kumpulan liraglutide berbanding kumpulan plasebo. Dalam percubaan REWIND [54], peserta dalam kumpulan dulaglutide 1.0mg sekali seminggu mempunyai 0.61 peratus lebih rendah HbA1c, 1.46 kg berat badan lebih rendah dan 1.7 mmHg tekanan darah sistolik lebih rendah daripada peserta dalam kumpulan plasebo. Dalam percubaan SUSTAIN-6 [46], purata tahap HbA1c ialah 1.0 mata peratusan lebih rendah, purata berat badan berkurangan sebanyak 4.3 kg lebih dan purata tekanan darah sistolik ialah 2.6 mmHg lebih rendah dalam kumpulan yang menerima 1.0 mg semaglutide sekali seminggu berbanding kumpulan plasebo. Dalam percubaan PIONEER 5 [55], semaglutide oral sekali sehari (14 mg) adalah lebih baik daripada plasebo dalam mengurangkan HbA1c dan berat badan pada pesakit dengan T2DM. Walau bagaimanapun, pembetulan statistik untuk tahap HbA1c dalam percubaan, perubahan tekanan darah dan penurunan berat badan tidak secara ketara mengubah penurunan yang diperhatikan dalam albuminuria yang disebabkan oleh agonis reseptor GLP-1 dalam beberapa CVOT [66], menunjukkan bahawa kesan perlindungan buah pinggang agonis reseptor GLP{40}} bukan sepenuhnya disebabkan oleh peningkatan dalam faktor risiko.
Selain tindakannya terhadap berat badan, tekanan darah dan glukosa, GLP-1 juga mengawal metabolisme lipid. Dislipidemia adalah faktor risiko yang kuat untuk CKD dan DKD. Kajian eksperimen telah menyediakan data untuk menyokong tanggapan bahawa keabnormalan lipid menyumbang kepada permulaan dan perkembangan penyakit glomerular [67]. Kajian sistematik dan meta-analisis terhadap 35 ujian menunjukkan bahawa agonis reseptor GLP-1 dikaitkan dengan pengurangan dalam jumlah dan tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah dan trigliserida [68]. GLP-1 menghalang rembesan lipase gastrik [69] dan lipoprotein usus serta pengeluaran kilomikron pada manusia [70]. Isyarat reseptor GLP{10}} mengurangkan kandungan trigliserida hepatik dan menjejaskan lipogenesis dalam hati dengan merangsang laluan kinase protein teraktif AMP [71,72]. Ia juga meningkatkan penggunaan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida melalui peningkatan pembakaran lemak dan pengaktifan fungsi tisu adiposa coklat [73,74]. Walau bagaimanapun, adalah tidak pasti sama ada tindakan tersebut menyumbang secara langsung kepada kesan nefroprotektif agonis reseptor GLP{17}}.
2 Mekanisme langsung yang berpotensi menyumbang kesan perlindungan buah pinggang agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon
Reseptor GLP-1 dinyatakan dalam korteks renal dan vasculature, serta sel tubular proksimal [75,76], walaupun ketidakpastian kekal mengenai penyetempatan reseptor dalam buah pinggang kerana kekurangan antibodi dengan kepekaan dan kekhususan yang tinggi. Perencatan tekanan oksidatif dan keradangan, induksi natriuresis dan pengurangan tekanan intraglomerular adalah mekanisme langsung yang berpotensi yang mendasari kesan perlindungan buah pinggang analog GLP-1 (Rajah 1). Tekanan oksidatif sistemik meningkatkan tahap permulaan DKD [77]. Satu kajian pada tikus diabetes mendedahkan bahawa GLP manusia rekombinan-1 melemahkan tekanan oksidatif dalam glomeruli dan sel endothelial mikrovaskular glomerular dengan menghalang protein kinase C dan mengaktifkan protein kinase A (PKA) [78]. Liraglutide juga mengurangkan tekanan oksidatif dan albuminuria dalam tikus DM jenis 1 yang disebabkan oleh streptozotocin melalui perencatan pengantaraan PKA bagi renal nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases [79]. Exendin-4 ditunjukkan untuk mengaktifkan laluan isyarat Nrf2, yang memainkan peranan penting dalam mencegah tekanan oksidatif dan mengekalkan homeostasis redoks, dalam sel otot licin vaskular [80,81].
Keradangan memainkan peranan penting dalam perkembangan DKD. Data percubaan terkumpul mencadangkan bahawa aktiviti anti-radang mendasari kesan nefroprotektif GLP-1. Agonis reseptor GLP-1 mengurangkan pengeluaran sitokin proinflamasi, molekul lekatan dan isyarat profibrotik [82–84]. Liraglutide menghalang faktor nekrosis tumor buah pinggang (TNF)- -pengantaraan faktor nuklear kappa B (NF-κB) dan pengaktifan laluan protein kinase yang diaktifkan mitogen dalam podosit glomerular model tetikus glomerulopati berkaitan obesiti [82]. Exendin{10}} melemahkan albuminuria, hiperfiltrasi glomerular, hipertrofi glomerular dan pengembangan matriks mesangial tanpa menurunkan tahap glukosa darah dalam tikus diabetes dengan menghalang tekanan oksidatif dan pengaktifan NF-κB [83]. Pada manusia, exenatide mengurangkan penjanaan spesies oksigen reaktif dan ekspresi NF-κB, TNF- , interleukin-1 , c-Jun N-terminal kinase-1, reseptor seperti tol-4 dan penindas isyarat sitokin 3 dalam pesakit obes dengan T2DM, bebas daripada penurunan berat badan [84]. Exenatide juga mengurangkan sensitiviti tinggi C-reaktif protein sebanyak 61 peratus [85] dan mengurangkan faktor pertumbuhan mengubah air kencing- 1 dan perkumuhan kolagen jenis IV pada pesakit dengan T2DM [86]. Rawatan liraglutide dikaitkan dengan penurunan tahap sitokin radang dan peningkatan tahap adiponektin serum pada pesakit obes dengan T2DM [87]. Liraglutide juga meningkatkan tekanan oksidatif dengan meningkatkan kepekatan glutation dan menurunkan paras hidroperoksida lipid serum dan heme oxygenase-1 dalam subjek dengan T2DM, bebas daripada kesan penurunan glukosanya [88].
Kesan natriuretik agonis reseptor GLP-1 telah dicadangkan untuk mendasari pengurangan tekanan darah akibat GLP-1 yang dilaporkan dalam CVOT besar. GLP-1–natriuresis dan diuresis pengantara nampaknya melibatkan pengagihan semula dan pengurangan aktiviti penukar Na plus /H plus 3 (NHE3), yang terletak di sempadan berus tubul proksimal buah pinggang [89]. Agonis reseptor GLP-1 memfosforilasi NHE3 di tapak konsensus PKA Ser552 dan Ser605, mengurangkan aktivitinya [36]. Agonis reseptor GLP{11}} juga meningkatkan natriuresis dan diuresis dengan meningkatkan aliran darah buah pinggang pada tikus [90]. Kajian manusia telah menunjukkan bahawa penyerapan GLP{13}} mengurangkan penyerapan semula natrium tiub proksimal dan mengurangkan kepekatan angiotensin II plasma [91]. Di samping itu, suntikan subkutaneus tunggal liraglutide meningkatkan perkumuhan natrium pada orang dengan T2DM [92]. Perencatan NHE3 oleh GLP{18}} juga boleh menjejaskan hemodinamik glomerular dengan mengaktifkan maklum balas tubuloglomerular. Peningkatan penghantaran natrium ke makula densa disebabkan oleh aktiviti NHE3 yang rendah mengakibatkan vasokonstriksi arteriolar aferen dan hiperfiltrasi dan tekanan glomerulus yang lebih rendah. Liraglutide dikaitkan dengan pengurangan akut dalam eGFR dan penstabilan seterusnya dari semasa ke semasa, menunjukkan bahawa GLP-1 mempunyai kesan hemodinamik buah pinggang [93].
Herba Cistanche
Kajian berterusan dan ubat calon dalam pembangunan
Percubaan FLOW (NCT03819153) untuk menilai kesan semaglutide sekali seminggu terhadap perkembangan kerosakan buah pinggang sedang dijalankan. Hasil buah pinggang utama terdiri daripada pengurangan lebih besar daripada atau sama dengan 50 peratus dalam eGFR atau eGFR yang berterusan<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.
Di samping itu, percubaan SOUL (NCT03914326) ialah CVOT yang sedang dijalankan untuk menilai hipotesis bahawa semaglutide oral mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular dalam pesakit T2DM berisiko tinggi untuk CVD. Dalam percubaan ini, titik akhir renal komposit ialah hasil sekunder yang terdiri daripada pengurangan berterusan Lebih besar daripada atau sama dengan 50 peratus dalam eGFR atau eGFR berterusan<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.
Polifarmakologi merujuk kepada gabungan beberapa hormon berkaitan struktur menjadi satu entiti. Rawatan dengan agonis dwi GLP-1/glukagon menghasilkan penurunan berat badan dan keberkesanan antihiperglisemik yang lebih baik daripada agonis terpilih GLP-1 sahaja pada tikus dengan obesiti akibat diet [94]. GLP-1 dan glukagon adalah sama dari segi struktur, dan glukagon juga bertindak pada reseptor GLP-1 [95], meningkatkan jangkaan bahawa gabungan kedua-dua ubat itu mungkin lebih mujarab daripada penggunaan mana-mana ubat padanya. sendiri. Beberapa ujian klinikal fasa 2 bagi agonis dwi GLP-1/glukagon sedang dijalankan. Selain itu, agonis dwi GLP-1/GIP telah memanjangkan separuh hayat disebabkan oleh asilasi lemak atau PEGylation. Agonis bersama GLP-1/GIP sekali seminggu, yang dinamakan tripeptida (LY3298176), adalah lebih baik daripada dulaglutide dari segi penurunan berat badan dan tahap HbA1c yang lebih baik dalam kajian fasa 2 pesakit dengan T2DM [96]. Ujian klinikal fasa 1 untuk ejen gabungan tiga GLP-1/glucagon/GIP telah dilakukan oleh Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) dan Novo Nordisk (NNC9204-1706).
Terapi gabungan berasaskan GLP-1-didapati menawarkan faedah metabolik yang lebih besar daripada yang dicapai melalui rawatan dengan salah satu kompaun sahaja. Berdasarkan peningkatan keberkesanan agonis bersama GLP-1/glukagon dan GLP-1/GIP, adalah munasabah untuk menentukan sama ada agonis dwi atau tiga kali ganda mungkin memberikan keberkesanan yang lebih tinggi daripada mono-agonis masing-masing. Pelbagai kombinasi yang mungkin adalah GLP-1 dengan GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptida YY [101], cholecystokinin [102], insulin [103 ], adrenomedullin [104], faktor pertumbuhan fibroblas 21 [105], estrogen [106], deksametason [107], antibodi proprotein convertase subtilisin/kexin jenis 9 [108], agonis melanocortin-4 [109], farnesoid -x [110], atau perencat SGLT2 [111]. Kajian masa depan diperlukan untuk menilai sama ada mana-mana gabungan ejen ini mempunyai kesan nefroprotektif yang lebih baik daripada mono-agonis GLP{27}} dalam pesakit DKD.
Cistanche standard
Kesimpulan dan perspektif masa depan
Agonis reseptor GLP-1 menjanjikan pilihan terapeutik untuk pesakit DKD, dengan faedah melebihi aktiviti penurunan glukosa darah mereka. Ejen-ejen ini nampaknya kebanyakannya menjejaskan makroalbuminuria, manakala kesannya pada titik akhir buah pinggang yang keras kurang jelas. Walaupun ejen ini boleh digunakan dalam pesakit CKD dengan eGFR hingga 15 mL/ min/1.73 m2, keselamatan agonis reseptor GLP-1 dalam pesakit DKD dengan CKD peringkat 5 perlu disiasat. Dari segi hala tuju penyelidikan masa hadapan, lebih banyak kajian yang serupa dengan percubaan FLOW yang sedang dijalankan harus dijalankan untuk menilai hasil utama buah pinggang rawatan agonis reseptor GLP-1. Di samping itu, adalah perlu untuk meneroka sama ada rawatan gabungan dengan agonis reseptor GLP-1 dan kelas agen lain yang mempunyai kesan berfaedah pada buah pinggang akan mempunyai kesan renoprotektif sinergistik pada pesakit DKD.
Rujukan
1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Penyakit buah pinggang kencing manis: cabaran, kemajuan, dan kemungkinan. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.
2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Lembaran fakta diabetes di Korea, 2020: penilaian status semasa. Diabetes Metab J 2021;45:1– 10.
3. Baik I. Unjuran prevalens diabetes di kalangan orang dewasa Korea untuk tahun 2030 menggunakan faktor risiko yang dikenal pasti daripada data negara. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.
4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Trend dalam ciri epidemiologi penyakit buah pinggang peringkat akhir daripada Sistem Data Renal Korea (KORDS) 2019. Amalan Klinik Res Buah Pinggang 2021;40:52–61.
5. Jin DC, Han JS. Terapi penggantian buah pinggang di Korea, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.
6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Akses seluruh dunia kepada rawatan untuk penyakit buah pinggang peringkat akhir: kajian sistematik. Lancet 2015;385:1975–1982.
7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabetes mellitus dan kematian khusus sebab: kajian berasaskan populasi. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.
8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Penyakit buah pinggang dan peningkatan risiko kematian dalam diabetes jenis 2. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.
9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Rawatan penyakit buah pinggang diabetes: semasa dan masa depan. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.
10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Hasil kardiovaskular, kematian dan buah pinggang dengan agonis reseptor GLP-1 pada pesakit diabetes jenis 2: kajian semula sistematik dan meta-analisis bagi ujian hasil kardiovaskular. Lancet Diabetes Endokrinol 2019;7:776–785.
11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. Inhibitor SGLT2 untuk pencegahan kegagalan buah pinggang pada pesakit dengan diabetes jenis 2: kajian sistematik dan meta-analisis. Lancet Diabetes Endokrinol 2019;7:845–854.
12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Perencat kotransporter natrium-glukosa-2 untuk pemeliharaan fungsi buah pinggang pada pesakit diabetes mellitus jenis 2: pernyataan konsensus Persatuan Diabetes Korea dan Persatuan Nefrologi Korea. Amalan Klinik Res Buah Pinggang 2020;39:269–283.
13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Garis panduan amalan klinikal untuk diabetes mellitus Persatuan Diabetes Korea. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.
14. Persatuan Diabetes Amerika. 9. Pendekatan farmakologi untuk rawatan glisemik: piawaian penjagaan perubatan dalam diabetes-2021. Penjagaan Diabetes 2021;44(Bekalan 1): S111–S124.
15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Tindak balas insulin plasma kepada pentadbiran glukosa oral dan intravena. J Clin Endokrinol Metab 1964;24:1076–1082.
16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Sel peptida seperti glukagon-1 dalam saluran gastrousus dan pankreas tikus, babi dan lelaki. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.
17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Rembesan hormon incretin peptida seperti glukagon-1 dan polipeptida perencatan gastrik berkorelasi dengan rembesan insulin pada lelaki normal sepanjang hari. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.
18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Pengukuran hormon incretin: peptida seperti glukagon-1 dan peptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa. J Komplikasi Diabetes 2015;29:445–450.
19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Tindak balas incretin terjejas selepas makan campuran dikaitkan dengan rintangan insulin pada lelaki tanpa diabetes. Penjagaan Diabetes 2001;24:1640–1645.
20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Peptida seperti glukagon-1 (7-36)amida dan rembesan polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa sebagai tindak balas kepada pengambilan nutrien dalam lelaki: corak rembesan selepas makan dan 24-h akut. J Endokrinol 1993;138:159–166.
21.Roberge JN, Brubaker PL. Peraturan rembesan peptida yang berasal dari proglukagon usus oleh peptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa dalam gelung enteroendokrin baru. Endokrinologi 1993;133:233–240.
22. Lim GE, Brubaker PL. Rembesan peptida 1 seperti glukagon oleh sel L: pandangan dari dalam. Diabetes 2006;55(Bekalan_2):S70– S77.
23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Kawal selia rembesan peptida seperti glukagon-1-(7-36) oleh neurotransmitter dan hormon usus dalam kolon tikus yang terpencil secara vaskular. Endokrinologi 1994;135:2398–2403.
24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Rembesan, degradasi, dan penyingkiran peptida 1 seperti glukagon dan polipeptida perencatan gastrik pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang kronik dan subjek kawalan yang sihat. Diabetes 2004;53:654–662.
25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradasi peptida seperti glukagon-1 oleh plasma manusia secara in vitro menghasilkan peptida terpotong N-terminal yang merupakan metabolit endogen utama dalam vivo. J Clin Endokrinol Metab 1995;80:952–957.
26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradasi polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa dan peptida 1 seperti glukagon terpotong secara in vitro dan in vivo oleh dipeptidyl peptidase IV. Endokrinologi 1995;136:3585–3596.
27. Wei Y, Mojsov S. Ekspresi khusus tisu bagi reseptor manusia untuk peptida-I seperti glukagon: otak, jantung dan bentuk pankreas mempunyai jujukan asid amino yang sama. FEBS Lett 1995;358:219–224.
28. Doyle ME, Egan JM. Mekanisme tindakan peptida 1 seperti glukagon dalam pankreas. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.
29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Peptida seperti glukagon-1 menjejaskan transkripsi gen dan kestabilan asid ribonukleik utusan komponen sistem rembesan insulin dalam RIN {{ 4}} sel. Endokrinologi 1995;136:4910–4917.
30. Isyarat reseptor Buteau J. GLP-1: kesan pada percambahan dan kemandirian sel beta pankreas. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.
31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Isyarat reseptor peptida seperti glukagon-1 memodulasi apoptosis sel beta. J Biol Chem 2003;278:471–478.
32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Keupayaan menghalang GLP-1 yang terpelihara pada rembesan glukagon dalam diabetes mellitus jenis 2. J Clin Endokrinol Metab 2009;94:4679–4687.
33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Kesan peptida seperti glukagon intravena-1 pada pengosongan gastrik dan pengedaran intragastrik dalam subjek yang sihat: hubungan dengan tindak balas glisemik dan insulinemik selepas makan. J Clin Endokrinol Metab 2006;91:1916–1923.
34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Infusi subkutaneus berterusan peptida 1 seperti glukagon merendahkan glukosa plasma dan mengurangkan selera makan pada pesakit diabetes jenis 2. Penjagaan Diabetes 1999;22:1137–1143.
35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Pengembangan isipadu cecair ekstraselular mendedahkan tindakan natriuretik GLP-1: GLP-1-paksi buah pinggang berfungsi dalam manusia. J Clin Endokrinol Metab 2019;104:2509–2519.
36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mekanisme pengantara tindakan diuretik dan natriuretik hormon incretin seperti peptida glukagon-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.
37. Trujillo JM, Nuffer W. GLP-1 agonis reseptor untuk diabetes mellitus jenis 2: perkembangan terkini dan ejen yang muncul. Farmakoterapi 2014;34:1174–1186.
38. Drucker DJ, Nauck MA. Sistem incretin: agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 dan perencat dipeptidyl peptidase-4 dalam diabetes jenis 2. Lancet 2006;368:1696–1705.
39. Meier JJ. Agonis reseptor GLP{1}} untuk rawatan individu diabetes mellitus jenis 2. Nat Rev Endokrinol 2012;8:728–742.
40. Neumiller JJ. Farmakologi Incretin: kajian semula kesan incretin dan terapi berasaskan incretin semasa. Ejen Hematol Cardiovasc Med Chem 2012;10:276–288.
41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1 agonis untuk diabetes jenis 2: pertimbangan farmakokinetik dan toksikologi. Pakar Opin Dadah Metab Toxicol 2013;9:17–29.
42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide pada pesakit diabetes jenis 2 dan sindrom koronari akut. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.
43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatide dan hasil buah pinggang pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan sindrom koronari akut: analisis penerokaan percubaan terkawal plasebo rawak ELIXA. Lancet Diabetes Endokrinol 2018;6:859– 869.
44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide dan hasil kardiovaskular dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med 2016;375:311–322.
45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med 2017;377:839– 848.
46. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Hasil semaglutide dan kardiovaskular pada pesakit dengan diabetes jenis 2. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Kesan semaglutide subkutaneus sekali seminggu pada fungsi dan keselamatan buah pinggang pada pesakit diabetes jenis 2: analisis posthoc bagi ujian terkawal rawak SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endokrinol 2020;8:880–893.
48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Kesan exenatide sekali seminggu pada hasil kardiovaskular dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.
49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Hasil mikrovaskular dan kardiovaskular mengikut fungsi buah pinggang pada pesakit yang dirawat dengan exenatide sekali seminggu: pandangan daripada Percubaan EXSCEL. Penjagaan Diabetes 2020;43:446–452.
50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatide dua kali sehari tidak menjejaskan fungsi buah pinggang atau albuminuria berbanding glargine insulin yang dititrasi pada pesakit diabetes mellitus jenis 2: analisis posthoc bagi percubaan rawak 52-minggu. Amalan Diabetes Res Clin 2019;153:14–22.
51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide dan hasil kardiovaskular pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular (Hasil Harmoni): percubaan terkawal plasebo rawak dua kali ganda. Lancet 2018;392:1519– 1529.
52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide berbanding insulin glargine pada pesakit diabetes jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik sederhana hingga teruk (ANUGERAH-7): percubaan rawak berbilang pusat, label terbuka,. Lancet Diabetes Endokrinol 2018;6:605–617.
53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2: analisis penerokaan percubaan REWIND rawak, terkawal plasebo. Lancet 2019;394:131–138.
54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide dan hasil kardiovaskular dalam diabetes jenis 2 (REWIND): percubaan terkawal plasebo rawak dua kali ganda. Lancet 2019;394:121–130.
55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Semaglutide oral dan hasil kardiovaskular dalam Pesakit dengan Diabetes Jenis 2. N Engl J Med 2019;381:841–851.
56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Hasil kardiovaskular dan buah pinggang dengan efpeglenatide dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med 2021;385:896–907.
57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Peranan kawalan glukosa intensif dalam pembangunan titik akhir buah pinggang dalam diabetes mellitus jenis 2: kajian sistematik dan kawalan glukosa intensif meta-analisis dalam diabetes jenis 2. Arch Intern Med 2012;172:761–769.
58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Kesan kawalan glisemik yang ketat pada tindak balas hemodinamik buah pinggang terhadap asid amino dan pembesaran buah pinggang dalam diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin. N Engl J Med 1991;324:1626– 1632.
59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutide seminggu sekali berbanding glargine insulin sebelum tidur, kedua-duanya digabungkan dengan lispro insulin prandial, pada pesakit diabetes jenis 2 (ANUGERAH-4): kajian rawak, label terbuka, fasa 3, bukan rendah diri. Lancet 2015;385:2057–2066.
60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Keberkesanan dan keselamatan semaglutide oral pada pesakit diabetes jenis 2 dan kerosakan buah pinggang sederhana (PIONEER 5): percubaan fasa 3a terkawal plasebo, rawak. Lancet Diabetes Endokrinol 2019;7:515– 527.
61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Keberkesanan dan keselamatan semaglutide seminggu sekali berbanding canagliflozin harian sebagai tambahan kepada metformin pada pesakit diabetes jenis 2 (SUSTAIN 8): percubaan terkawal rawak fasa dua kali ganda, fasa 3b. Lancet Diabetes Endokrinol 2019;7:834–844.
62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Liraglutide sekali sehari berbanding lixisenatide sebagai tambahan kepada metformin dalam diabetes jenis 2: 26-minggu klinikal terkawal rawak perbicaraan. Penjagaan Diabetes 2016;39:1501–1509.
63. Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) Kumpulan Kerja Diabetes. Garis panduan amalan klinikal KDIGO 2020 untuk pengurusan diabetes dalam penyakit buah pinggang kronik. Int Buah Pinggang 2020;98(4S): S1–S115.
64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Perlindungan buah pinggang dengan agonis reseptor peptida seperti glukagon-1. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.
65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Kesan agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 pada faktor risiko kardiovaskular: tinjauan naratif perbandingan kepala ke kepala. Metab Obes Diabetes 2018;20:508–519.
66. Mostard CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Kesan nefroprotektif agonis reseptor GLP-1: di manakah kedudukan kita? J Nephrol 2020;33:965–975.
67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hiperlipidemia dan penyakit buah pinggang: konsep yang diperoleh daripada histopatologi dan biologi sel glomerulus. Histol Histopathol 1998;13:169–179.
68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Kesan agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 pada profil lipid dalam kalangan diabetes jenis 2: kajian sistematik dan meta-analisis rangkaian. Clin Ther 2015;37:225–241.
69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Perencatan rembesan lipase gastrik manusia oleh peptida seperti glukagon-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.
70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatide, agonis reseptor peptida seperti glukagon-1, secara akut menghalang pengeluaran lipoprotein usus dalam manusia yang sihat. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.
71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Peptida seperti glukagon-1 mengurangkan lipogenesis hepatik melalui pengaktifan kinase protein diaktifkan AMP. J Hepatol 2011;54:1214–1223.
72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, sejenis protein seperti glukagon-1 (GLP-1) agonis reseptor, membalikkan steatosis hepatik dalam tikus ob/ob. Hepatologi 2006;43:173–181.
73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Isyarat reseptor GLP-1 pusat mempercepatkan pembersihan plasma triasilgliserol dan glukosa dengan mengaktifkan tisu adipos perang pada tikus. Diabetologia 2015;58:2637–2646.
74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. Agonisme GLP-1 merangsang termogenesis tisu adipos coklat dan peperangan melalui AMPK hipotalamik. Diabetes 2014;63:3346–3358.
75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. Penyetempatan reseptor GLP-1 dalam tisu monyet dan manusia: pengedaran novel didedahkan dengan antibodi monoklonal yang disahkan secara meluas. Endokrinologi 2014;155:1280–1290.
76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Ekspresi reseptor peptida 1 seperti glukagon dalam sel tubular proksimal babi primer. Regul Pept 2007;141:120–128.
77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Pengurangan aktiviti superoksida dismutase yang beredar dalam pesakit diabetes jenis 2 dengan mikroalbuminuria dan modulasinya oleh terapi telmisartan. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.
78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Protein kinase C dan protein kinase A terlibat dalam perlindungan peptida seperti glukagon manusia rekombinan-1 pada glomeruli dan tubul pada tikus diabetes. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.
79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. Liraglutide analog GLP-1 melindungi daripada tekanan oksidatif dan albuminuria dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin melalui perencatan pengantaraan protein kinase A bagi pengoksidaan NAD(P)H buah pinggang. Metabolisme 2012;61:1422–1434.
80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Pengaktifan laluan Nrf2-ARE melemahkan kecederaan pengantara hiperglikemia dalam podosit tetikus. Biokim Fisiol Sel 2014;34:891–902.
81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Pengaktifan Nrf2 menyumbang kepada kesan perlindungan Exendin-4 terhadap penuaan sel otot licin vaskular yang disebabkan oleh angiotensin II. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.
82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Kesan perlindungan liraglutide pada podosit glomerular dalam tikus obes dengan menghalang faktor keradangan TNF- -pengantara laluan NF-κB dan MAPK. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.
83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 memulihkan kecederaan buah pinggang melalui tindakan anti-radangnya tanpa menurunkan tahap glukosa darah dalam model tikus diabetes jenis 1. Diabetologia 2011;54:965–978.
84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatide mempunyai kesan antiradang yang kuat. J Clin Endokrinol Metab 2012;97:198– 207.
85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatide menjejaskan biomarker risiko kardiovaskular yang beredar secara bebas daripada perubahan dalam komposisi badan. Penjagaan Diabetes 2010;33:1734–1737.
86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide mengurangkan faktor pertumbuhan mengubah air kencing- 1 dan perkumuhan kolagen jenis IV pada pesakit diabetes jenis 2 dan mikroalbuminuria. Res Press Darah Buah Pinggang 2012;35:483–488.
87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Terapi analog peptida 1 seperti glukagon secara langsung memodulasi keradangan pengantara imun semula jadi pada individu dengan diabetes mellitus jenis 2. Diabetologia 2014;57:781–784.
88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutide mengurangkan tekanan oksidatif dan memulihkan paras heme oxygenase-1 dan ghrelin dalam pesakit diabetes jenis 2: kajian perintis prospektif. J Clin Endokrinol Metab 2015;100:603–606.
89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, DJ Marsh. Pengagihan semula isoform penukar Na plus /H plus NHE3 dalam tubul proksimal yang disebabkan oleh hipertensi akut dan kronik. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?
90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Peptida seperti glukagon-1 memberi kesan akut kepada aliran darah buah pinggang dan kadar aliran air kencing pada tikus hipertensi spontan walaupun ekspresi renal reseptor GLP-1 berkurangan dengan ketara. Physiol Rep 2017;5:e13503.
91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Peptida seperti glukagon-1 (GLP-1): kesan pada hemodinamik buah pinggang dan sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam lelaki yang sihat. J Clin Endokrinol Metab 2013;98:E664–E671.
92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Kesan jangka pendek liraglutide pada fungsi buah pinggang dan hormon vasoaktif dalam diabetes jenis 2: percubaan klinikal rawak. Metab Obes Diabetes 2016;18:581–589.
93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): kesan jangka panjang pada fungsi buah pinggang pada pesakit diabetes jenis 2. J Komplikasi Diabetes 2015;29:670–674.
94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Peptida 1/glukagon reseptor glukagon dwi agonisme membalikkan obesiti pada tikus. Diabetes 2009;58:2258–2266.
95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Nada sel ditakrifkan oleh peptida proglukagon melalui isyarat cAMP. JCI Insight 2019;4:e126742.
96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Keberkesanan dan keselamatan LY3298176, agonis reseptor dwi GIP dan GLP-1 baru, pada pesakit diabetes jenis 2: percubaan fasa 2 terkawal rawak, terkawal plasebo dan aktif. Lancet 2018;392:2180–2193.
97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Kesan akut penyerapan berterusan peptida seperti glukagon (GLP)-1, GLP-2 dan gabungan (GLP-1 campur GLP-2) pada penyerapan usus dalam sindrom usus pendek (SBS) pesakit: kajian terkawal plasebo. Regul Pept 2013;184:30–39.
98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Pemulihan tindak balas leptin dalam tikus obes akibat diet menggunakan analog leptin yang dioptimumkan dalam kombinasi dengan exendin-4 atau FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.
99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Terapi gabungan dengan peptida seperti glukagon-1 dan gastrin memulihkan normoglikemia dalam tikus NOD diabetes. Diabetes 2008;57:3281–3288.
100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Kawalan glukosa yang lebih baik dan mengurangkan berat badan dalam tikus dengan mekanisme dwi kacukan peptida tindakan. PLoS One 2013;8:e78154.
101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptida YY3-36 dan peptida seperti glukagon-17-36 menghalang pengambilan makanan secara tambahan. Endokrinologi 2005;146:5120–5127.
102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interaksi antara GLP-1 dan CCK-33 dalam menghalang pengambilan makanan dan selera makan pada lelaki. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.
103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Terapi gabungan dengan agonis reseptor GLP-1 dan insulin basal: tinjauan sistematik literatur. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.
104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin dan peptida seperti glukagon-1 mempunyai kesan tambahan pada pengambilan makanan pada tikus. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.
105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. Agonis dwi GLP-1 dan FGF21 yang baru mempunyai potensi terapeutik untuk diabetes dan steatohepatitis bukan alkohol. EBioPerubatan 2021;63:103202.
106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Penghantaran estrogen yang disasarkan membalikkan sindrom metabolik. Nat Med 2012;18:1847–1856.
107. Kuarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Penyepaduan molekul tindakan incretin dan glucocorticoid membalikkan disfungsi imunometabolik dan obesiti. Metab Sel 2017;26:620–632.
108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Kejuruteraan gabungan peptida analog/anti-PCSK9 GLP{1}} untuk rawatan diabetes jenis 2. Sci Rep 2018;8:17545.
109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Reseptor dwi melanocortin-4 dan agonisme reseptor GLP-1 menguatkan faedah metabolik dalam tikus obes akibat diet. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.
110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Pengurangan hebat dalam steatosis dan fibrosis hepatik dengan pentadbiran bersama agonis reseptor-1 peptida seperti glukagon dan asid obetikolik pada tikus. Mol Metab 2017;6:1360–1370.
111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide sekali seminggu ditambah dapagliflozin sekali sehari berbanding exenatide atau dapagliflozin sahaja pada pesakit diabetes jenis 2 yang tidak dikawal secukupnya dengan monoterapi metformin (JANGKA MASA-8): satu 28-minggu, berbilang pusat, dua buta, fasa 3, rawak percubaan terkawal. Lancet Diabetes Endokrinol 2016;4:1004–1016.
Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo
Bahagian Endokrinologi dan Metabolisme, Jabatan Perubatan Dalaman, Hospital Ansan Universiti Korea, Kolej Perubatan Universiti Korea, Ansan, Republik Korea
