Kajian Persatuan Seluruh Genom Mengenalpasti Loci Novel Untuk Penyakit Ginjal Peringkat Akhir yang dikaitkan dengan Diabetes Jenis 2 di Afrika Amerika
Mar 04, 2022
Meiji Guan1,2, Jacob M. Keaton1,2, Latchezar Dimitrov1,2, Pamela J. Hicks1,2, Jianzhao Xu1,2, Nicholette D. Palmer1,2,3, Lijun Ma4, Swapan K. Das5, Yii-Der I Chen6, Josef Coresh7, Myriam Fornage8, Nora Franceschini9, Holly Kramer10,11, Carl D. Langefeld12,13, Josyf C. Mychaleckyj14, Rulan S. Parekh15, Wendy S. Post7, Laura J. Rasmussen-Torvik16, Stephen S. Rich14 , Jerome I. Rotter6,17, John R. Sedor18,19, Denyse Thornley-Brown20, Adrienne Tin7, James G. Wilson21, Barry I. Freedman4, Donald W. Bowden1,2,3, Maggie CY Ng1,2,3* dan MENCARI Konsortium
Abstrak
Latar belakang: Peringkat akhirbuah pinggangpenyakit(ESKD) ialah kebimbangan kesihatan awam yang ketara yang mempengaruhi orang Afrika Amerika (AA) secara tidak seimbang. Diabetes jenis 2 (T2D) ialah punca utama ESKD di Amerika Syarikat, dan usaha untuk mendedahkan kerentanan genetik kepada penyakit buah pinggang diabetik (DKD) telah mencapai kejayaan yang terhad. Kajian persatuan seluruh genom (GWAS) sebelum ini dalam AA dengan T2D-ESKD telah diperluaskan dengan kes dan kawalan AA tambahan dan genotip yang dikaitkan dengan panel rujukan 1000 Genom kepadatan lebih tinggi. Analisis penemuan termasuk 3432 kes T2D-ESKD dan 6977 kawalan bukan diabetes bukan nefropati (N = 10,409), diikuti dengan analisis diskriminasi dalam 2756 kawalan bukan nefropati T2D untuk mengecualikan varian yang berkaitan dengan T2D.
Keputusan:Enam varian bebas terletak di dalam atau berhampiranRND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, danAPOL1mencapai perkaitan penting seluruh genom (P <5×>−8) dengan T2D-ESKD. Mengikuti analisis lanjutan pada tahun 1910bukan kencing manisKes ESKD dan 908 kawalan bukan nefropati bukan diabetes, meta-analisis 5342 kes ESKD semua sebab AA dan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes AA mendedahkan lokus ESKD semua sebab novel tambahan diEFNB2(rs77113398;P = 9.84 × 10–9; ATAU=1.94). Pengecualian daripadaAPOL1pembawa genotip berisiko buah pinggang mengenal pasti dua lokus berkaitan T2D-ESKD yang penting di seluruh genom diGRAMD3danMGAT4C. Varian kedua diGNG7(rs373971520;P = 2.17 × 10–8, ATAU=1.46) kekal dikaitkan dengan ESKD semua sebab dalamAPOL1-analisis negatif.
Kesimpulan:Penemuan memberikan bukti lanjut untuk faktor genetik yang dikaitkan dengan penyakit buah pinggang lanjutan dalam AA dengan T2D.
Kata kunci:Afrika Amerika, Kajian persatuan seluruh genom, Diabetes Jenis 2, Penyakit buah pinggang diabetes,Penyakit buah pinggang peringkat akhir
Untuk maklumat lanjut sila hubungi:emily.li@wecistanche.com
pengenalan
Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa faktor genetik memainkan peranan utama dalam kerentanan kepada peringkat akhirbuah pinggangpenyakit(ESKD). Ini amat relevan di Afrika Amerika (AA) di mana kadar kejadian ESKD adalah lebih daripada tiga kali ganda lebih besar daripada Eropah Amerika (EA) [1]. Kadar kematian untuk pesakit ESKD, dialisis, dan pemindahan adalah 136, 166, dan 30 setiap 1000 tahun pesakit, masing-masing, dan menyumbang 7.2 peratus daripada kos tuntutan yang dibayar Medicare [1]. Diabetes, di mana 95 peratus pesakit menghidap diabetes jenis 2 (T2D), kekal sebagai penyebab utama ESKD yang dilaporkan di Amerika Syarikat menyumbang > 44 peratus daripada kes [1]. Penambahbaikan dalam kawalan glisemik, lipid, dan tekanan darah tidak mengurangkan dengan ketara prevalens diabetes.buah pinggangpenyakit(DKD) [1, 2]. Di samping itu, pengagregatan keluarga DKD adalah bebas daripada status sosioekonomi dan faktor risiko persekitaran yang mantap [3, 4]. Walaupun alel G1 dan G2 dalam gen apolipoprotein L1 (APOL1) menyumbang kepada 50-70 peratus ESKD bukan diabetes dalam AA, mereka tidak menjelaskan sepenuhnya risiko berlebihan ESKD (T2D-ESKD) yang dikaitkan dengan T2D dalam populasi ini [ 5–7].
Kajian persatuan seluruh genom (GWAS) telah mengenal pasti > 70 varian penting seluruh genom yang dikaitkan dengan kronikbuah pinggangpenyakit(CKD), albuminuria, atau fungsi buah pinggang dalam populasi keturunan Eropah [8-11]. Walau bagaimanapun, beberapa lokus dikaitkan dengan DKD dalam populasi yang pelbagai dan mereka tidak mereplikasi secara konsisten, sebahagiannya disebabkan oleh saiz sampel yang terhad [12-18]. Etiologi komplikasi buah pinggang pada pesakit dengan T2D mungkin lebih heterogen berbanding pesakit diabetes jenis 1 [16]. Oleh itu, fenotaip yang teliti dan saiz sampel yang lebih besar diperlukan untuk meningkatkan kuasa statistik. Untuk meneroka seni bina genetik penyakit buah pinggang lanjutan dalam T2D, kami memperluaskan usaha GWAS kami sebelumnya (2890 pesakit ESKD dan 1719 kawalan bukan nefropati bukan diabetes) kepada sampel AA yang lebih besar dengan teruk.buah pinggangpenyakit. Analisis persatuan dilakukan dalam enam kohort AA bebas (Wake Forest School of Medicine, WFSM; Family Investigation of Nephropathy and Diabetes, FIND; Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC; Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA; Jackson Heart Study, JHS; dan Perkembangan Risiko Arteri Koronari dalam Dewasa Muda, CARDIA) untuk T2D-ESKD atau ESKD bukan diabetes melalui reka bentuk kajian pelbagai peringkat (Rajah 1). Ini merangkumi 15,075 AA yang diklasifikasikan kepada empat kumpulan fenotip: kes T2D-ESKD (N=3432), kawalan bukan nefropati bukan diabetes (N=6977), kawalan nefropati tanpa T2D (N {{16} }), dan kes ESKD bukan diabetes (N=1910).
Dalam peringkat penemuan, GWAS dilakukan dalam 3432 kes T2D-ESKD dan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes, diikuti dengan analisis diskriminasi untuk mengecualikan lokus berkaitan T2D dalam 2756 kawalan bukan nefropati T2D. Analisis lanjutan dilakukan pada tahun 1910 AA dengan ESKD bukan diabetes dan 908 kawalan bukan nefropati untuk menilai sumbangan lokus berkaitan T2D-ESKD kepada bukan diabetes.buah pinggangpenyakit. Meta-analisis kes ESKD diabetes dan bukan diabetes menilai persatuan genetik dalam ESKD semua sebab. APOL1-bentuk bukan diabetes yang berkaitanbuah pinggangpenyakitdan T2D sering wujud bersama dalam pesakit. Oleh yang demikian, ramai pesakit diabetes denganbuah pinggangpenyakitmungkin disalahklasifikasikan sebagai mempunyai DKD, sejak diagnostikbuah pinggangbiopsi biasanya tidak dilakukan. Di sini, analisis GWAS kedua tidak termasuk individu dengan genotip risiko buah pinggang APOL1 telah dilakukan untuk meminimumkan salah klasifikasi T2D-ESKD.
Keputusan
Gambaran keseluruhan kajian
Kajian ini mempunyai kuasa > 80 peratus untuk mengesan varian biasa (MAF Lebih besar daripada atau sama dengan 0.10) dengan kesan sederhana (ATAU Lebih besar daripada atau sama dengan 1.3) pada tahap keertian 5 × 10−8 (http: //csg.sph.umich.edu/abecasis/ cats/). Secara keseluruhannya, tujuh lokus bererti luas genom (P<5× 10−8="" )="" associated="" with="" t2d-eskd="" were="" identified="" in="" either="" the="" baseline="" model="" (rnd3/rbm43,="" slitrk3,="" enpp7,="" gng7,="" and="" apol1)="" or="" apol1-negative="" model="" (enpp7,="" gramd3,="" and="" mgat4c).="" in="" addition="" to="" apol1,="" two="" loci,="" efnb2="" and="" gng7,="" also="" reached="" genome-wide="" significance="" in="" the="" all-cause="" eskd="" meta-analysis="" under="" either="" the="" baseline="" or="" apol1-negative="">
Ciri-ciri klinikal peserta kajian
Jadual 1 dan 2 termasuk ciri-ciri terperinci peserta kajian. Kes ESKD telah diambil daripada kajian WFSM (Affy6.0, Axiom dan MEGA), FIND dan ARIC. Individu dengan T2D-ESKD atau nefropati kekurangan T2D adalah lebih tua (atau umur yang sama) berbanding kawalan bukan nefropati bukan diabetes semasa pengambilan. Walau bagaimanapun, purata umur pada diagnosis T2D dalam kes T2D-ESKD dan kawalan nefropati kekurangan T2D adalah lebih muda daripada kawalan bukan nefropati bukan diabetes semasa pengambilan. Semua kawalan bukan nefropati T2D dan kawalan bukan diabetes, bukan nefropati mempunyai eGFR normal Lebih daripada atau sama dengan 60 ml/min/1.73m2 . Di samping itu, kawalan bukan nefropati bukan diabetes mempunyai tahap glukosa puasa <126 mg/dl.="" kawalan="" dengan="" nefropati="" kekurangan="" t2d="" adalah="" lebih="" obes="" daripada="" kes="" t2d-eskd="" atau="" eskd="" bukan="" diabetes="" dan="" kawalan="" bukan="" diabetes,="" bukan="" nefropati,="" kecuali="" kes="" t2d-eskd="" dalam="" aric,="" adalah="" lebih="" obes="" berbanding="" kumpulan="">
Analisis persatuan T2D-ESKD peringkat 1 dan tahap 2
Dalam penemuan peringkat 1, GWAS telah dijalankan secara berasingan dalam tiga set data: (1) 1513 kes T2D-ESKD dan 5299 kawalan bukan diabetes bukan nefropati genotaip pada Affy6.0, disumbangkan oleh WFSM, FIND, ARIC, JHS, MESA, dan CARDIA (peringkat 1a); (2) 1700 kes T2D-ESKD dan 770 kawalan bukan diabetes bukan nefropati daripada WFSM genotaip dengan tatasusunan genotaip Axiom Biobank (peringkat 1b); dan (3) 219 kes T2D-ESKD dan 908 kawalan bukan diabetes, bukan nefropati daripada genotip WFSM pada MEGA (peringkat 1c). Meta-analisis (peringkat 2) telah dilakukan untuk menggabungkan keputusan persatuan untuk 3432 kes T2D-ESKD dan 6977 kawalan bukan diabetes, bukan nefropati dari peringkat 1a, 1b, dan 1c. Faktor inflasi λ sebanyak 1.013 telah diperhatikan selepas membetulkan kawalan genomik (Fail tambahan 1: Rajah S1), menunjukkan bahawa struktur populasi dan keterkaitan samar telah diselaraskan dengan secukupnya. Antara varian yang menunjukkan perkaitan yang tidak senonoh (P <1 ×="" 10−5),="" 59="" varian="" dengan="" i2="" lebih="" besar="" daripada="" atau="" sama="" dengan="" 80="" peratus="" telah="" dikecualikan="" kerana="" heterogeniti="" yang="" tinggi="" dalam="" saiz="" kesan="" merentas="" kajian.="" sebanyak="" 478="" varian="" yang="" tinggal="" dinilai="" dalam="" analisis="" diskriminasi="" (81="" daripadanya="" mencapai="" kepentingan="" seluruh="" genom;="" fail="" tambahan="" 1:="" jadual="">
Analisis diskriminasi peringkat 3
Untuk menentukan sama ada persatuan T2D-ESKD yang dikenal pasti dalam meta-analisis peringkat 1 didorong oleh persatuan dengan T2D per se, analisis diskriminasi telah dilakukan untuk T2D yang berbeza dengan 2756 AA dengan nefrop athy yang kurang T2D dengan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes. dari peringkat 1 (Affy6.0, Axiom, MEGA; Fail tambahan 1: Jadual S3). Kami kemudiannya mengecualikan 174 daripada 478 varian berkaitan T2D-ESK D yang dikaitkan secara nominal dengan T2D jika tiada nefropati. Antara persatuan T2D-ESKD yang tinggal, varian teratas yang mewakili 6 persatuan bebas mencapai kepentingan seluruh genom (Jadual 3, Rajah 2a). Perkaitan terkuat diperhatikan untuk rs9622363 yang terletak di APOL1 (P=1.42 × 10−10, ATAU=0.77, EAF=0.45). Varian ini berada dalam disequi-librium pautan sederhana (r2=0.33 dan 0.34, masing-masing dalam YRI) dengan alel APOL1 G1 (rs60910145, rs73885319) dikaitkan dengan ESKD bukan diabetes [6]. Persatuan kedua terkuat ialah pada rs58627064, varian intergenik yang terletak berhampiran SLITRK3, (P=6.81 × 10−10, ATAU=1.62, EAF=0.06). Dua isyarat bebas, rs142563193 (P=1.24 × 10−8 , ATAU=0.74, EAF=0.23) dan rs142671759 (P=5.53 × 10 −9 , ATAU=2.26, EAF=0.02) pada kromosom 17 yang terletak berhampiran ENPP7, masing-masing, juga adalah signifikan seluruh genom. Selain itu, dua perkaitan dengan T2D-ESKD, rs4807299 (P=3.21 × 10−8 , ATAU=1.67, EAF=0.05) terletak di GNG7 dan rs72858591 (P=4.54 × 10−8 , ATAU=1.43, EAF=0.10) yang terletak di RND3/RBM43 telah dikenal pasti (Rajah 1a).
Analisis ESKD bukan diabetes peringkat 4 dan analisis meta ESKD semua sebab peringkat 5
Selepas peringkat diskriminasi, 304 varian yang mempamerkan perkaitan yang tidak senonoh dengan T2D-ESKD (P <1 ×="" 10−5="" )="" telah="" diuji="" dalam="" 1910="" kes="" bebas="" eskd="" bukan="" diabetes="" dan="" 908="" kawalan="" dari="" peringkat="" 1c.="" matlamat="" analisis="" peringkat="" 4="" adalah="" untuk="" menilai="" sumbangan="" lokus="" berkaitan="" t2d-eskd="" kepada="" bukan="">buah pinggangpenyakit. Selepas mengecualikan varian dengan heterogen I2 Lebih daripada atau sama dengan 80 peratus, 25 varian dikaitkan secara nominal dengan ESKD bukan diabetes (P <0.05). persatuan="" yang="" kukuh="" (1.27="" ×="" 10−29="">< p="">< 8.86="" ×="" 10−15)="" telah="" diperhatikan="" di="" rantau="" apol1-myh9,="" mengesahkan="" peranan="" mereka="" dalam="" bukan="">buah pinggang penyakit. Meta-analisis ESKD semua sebab, termasuk 5342 ESKD semua sebab dan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes, telah dijalankan untuk menilai kebolehgeneralisasian 25 varian berkaitan T2D-ESKD dengan bentuk ESKD yang lebih luas (peringkat 5). Tiga puluh lima varian bererti lebar genom di dua lokus didapati dikaitkan dengan ESKD semua sebab, termasuk 15 varian dalam atau berhampiran EFNB2 dan 20 varian di APOL1 (Rajah 1b). Perkaitan teratas dalam APOL1 ialah rs9622363 (P=1.96 × 10−25, OR=0.68, EAF=0.43), dan isyarat teratas berhampiran EFNB2 ialah rs77113398 (P=9.84 × 10−9 , ATAU=1.94, EAF=0.023) (Jadual 4, Rajah 2b). Empat lokus bebas tambahan menunjukkan perkaitan sugestif (P <5 ×="" 10−6="" )="" dengan="" eskd="" semua="" sebab="" di="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atpv1h="" dan="" sybu/kcnv1="" (jadual="" 4,="" rajah="">
Analisis persatuan tidak termasuk pembawa genotip berisiko renal APOL1
Analisis sekunder telah dilakukan tidak termasuk pembawa genotip berisiko buah pinggang APOL1 dalam kes T2D-ESKD dan kawalan bukan nefropati bukan diabetes (model APOL1-negatif) untuk memperkayakan ESKD yang berkaitan dengan T2D. Model garis dasar menunjukkan perkaitan kuat APOL1 dan MYH9 dengan T2D-ESKD (Jadual 3, Rajah 1a) menunjukkan bahawa sesetengah kes mungkin telah disalahklasifikasikan dan lebih berkemungkinan mempunyai ESKD bukan diabetes. Sebanyak 664 kes T2D-ESKD dan 918 kawalan bukan nefropati bukan diabetes telah dikecualikan daripada analisis peringkat 1, meninggalkan 2768 kes T2D-ESKD dan 6059 kawalan dalam model APOL1-negatif. Persatuan nominal dengan T2D-ESKD (P <1 ×="" 10−5)="" diperhatikan="" dengan="" 522="" varian="" (66="" daripadanya="" mencapai="" kepentingan="" luas="" genom;="" fail="" tambahan="" 1:="" jadual="" s2),="" dan="" ini="" dipilih="" untuk="" analisis="" diskriminasi="" peringkat="" 3.="" dua="" ratus="" dua="" puluh="" tiga="" varian="" yang="" mempunyai="" bukti="" perkaitan="" dengan="" t2d="" per="" se="" (fail="" tambahan="" 1:="" jadual="" s4)="" dan="" 24="" varian="" yang="" menunjukkan="" heterogeniti="" yang="" kuat="" (i2="" lebih="" besar="" daripada="" atau="" sama="" dengan="" 80)="" dalam="" meta-analisis="" telah="" dialih="" keluar.="" antara="" varian="" penting="" seluruh="" genom="" yang="" dikenal="" pasti="" dalam="" model="" garis="" dasar,="" rs142671759="" dalam="" enpp7="" (p="4.10" ×="" 10−8="" ,="" atau="2.30," eaf="0.024)" menunjukkan="" perkaitan="" yang="" konsisten="" dengan="" t2d-eskd="" dalam="" model1-negatif="" apol.="" dua="" varian="" tambahan="" mencapai="" kepentingan="" seluruh="" genom,="" rs75029938="" dalam="" gramd3="" (p="2.02" ×="" 10–9="" ,="" atau="1.89," eaf="0.042)" dan="" rs17577888="" di="" rantau="" mgat4c="" (p="3.87" ×="" 10−8="" ,="" atau="0.67," eaf="0.087)" (jadual="" 5,="" rajah="">
Kami selanjutnya menguji 275 persatuan T2D-ESKD yang tidak senonoh yang melepasi diskriminasi dan mempunyai I2 <80 dalam="" 1019="" kes="" eskd="" bukan="" diabetes="" aa="" tambahan="" yang="" mengecualikan="" pembawa="" genotip="" berisiko="" renal="" apol1.="" lima="" belas="" varian="" menunjukkan="" bukti="" nominal="" kaitan="" dengan="" eskd="" bukan="" diabetes.="" ini="" kemudiannya="" diuji="" dalam="" meta-analisis="" eskd="" semua="" sebab="" termasuk="" 3787="" kes="" eskd="" semua="" sebab="" dan="" 6059="" kawalan="" bukan="" nefropati="" bukan="" diabetes="" yang="" pembawa="" genotip="" risiko="" renal="" apol1="" dikecualikan.="" 2-pemadaman="" pasangan="" asas="" dalam="" gng7,="" rs373971520="" (p="2.17" ×="" 10−8="" ,="" atau="1.46," eaf="0.11)," mencapai="" seluruh="" genom="" perkaitan="" penting="" dengan="" eskd="" semua="" sebab="" (rajah="" 3b).="" tujuh="" lokus="" tambahan="" memaparkan="" perkaitan="" nominal="" dengan="" eskd="" semua="" sebab="" (p="">< 5="" ×="" 10−6="" ),="" termasuk="" lpp,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" dan="" sulf2/linc0152="" (jadual="" 6).="" persatuan="" teratas="" dari="" model="" garis="" dasar="" mempunyai="" ketidaksignifikan="" pengecilan="" sederhana,="" walaupun="" saiz="" kesan="" yang="" sama,="" sebahagiannya="" disebabkan="" oleh="" saiz="" sampel="" yang="" dikurangkan="" (fail="" tambahan="" 1:="" jadual="" s5).="" selain="" itu,="" gwas="" ketiga="" telah="" dilakukan="" dengan="" apol1="" disertakan="" sebagai="" kovariat="" dalam="" model="" (model="" terlaras="" apo="" l1-)="" dan="" membandingkan="" nilai="" −log="" (p)="" dengan="" model="" garis="" dasar="" dan="" apol1-negatif.="" kolerasi="" tinggi="" (pekali="" korelasi="" orang="" r="0.95)" telah="" diperhatikan="" antara="" model="" apol1-dilaraskan="" dan="" apol1--="" negatif.="" keputusan="" ketiga-tiga="" perbandingan="" disertakan="" dalam="" dokumentasi="" tambahan="" (fail="" tambahan="" 1:="" rajah="">
Perbincangan
Kami melaporkan keputusan GWAS berketumpatan tinggi yang menyiasat kerentanan genetik kepada T2D-ESKD dalam 15, 075 AA. Varian teratas yang dikaitkan dengan T2D-ESKD kemudiannya dinilai untuk dikaitkan dengan ESKD bukan diabetes, dan meta-analisis telah dilakukan untuk menguji kebolehgeneralisasian mereka kepada bentuk ESKD biasa. Lapan persatuan bebas dalam tujuh lokus genetik menunjukkan perkaitan signifikan seluruh genom dengan T2D-ESKD dalam model garis dasar atau APOL1-negatif, termasuk RND 3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 dan MGAT4C. Sebagai tambahan kepada APOL1, dua lokus penting seluruh genom dikaitkan dengan semua sebab ESKD, EFNB2, dan GNG7. Selanjutnya, 10 lokus genetik menunjukkan perkaitan nominal dengan ESKD semua sebab (P < 5="" ×="" 10−6="" ),="" termasuk="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atp6v1h,="" sybu/kcnv1,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup="" 98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" dan="" sulf2/lin="">
Perkaitan paling ketara antara T2D-ESKD (ATAU=0.77, P=1.42 × 10−10) dan ESKD semua sebab (ATAU=0.69, P {{11 }}.96 × 10−25) dalam model garis dasar ialah varian intronik rs9622363 di rantau APOL1 yang dikaitkan dengan bukan diabetesbuah pinggang penyakitpada individu yang mempunyai keturunan Afrika. Pengkondisian pada alel APOL1 G1 dan G2 secara mendadak mengurangkan kepentingannya [6]. rs9622363 dilaporkan mengubah motif pengikat faktor transkripsi (TF) (Fail tambahan 1: Jadual S6). Dalam kajian baru-baru ini, alel rs9622363 dan APOL1 G1 membentuk haplotip yang mencapai persatuan terkuat dengan CKD di Nigeria [19]. Tidak seperti G1 atau G2, alel utama dalam rs9622363 (G, EAF=0.57) dikaitkan dengan risiko CKD. Selepas mengecualikan pembawa genotip risiko buah pinggang APOL1, persatuan dengan rs9622363 telah dilemahkan. Ini mengesahkan bahawa alel rs9622363 dan APOL1 G1 dan G2 menyumbang kepada isyarat yang sama. Pengenalpastian rs9622363 dalam model garis dasar mungkin mencadangkan salah klasifikasi beberapa kes sebagai T2D-ESKD.
Varian intergenik (rs72858591) yang terletak di antara gen protein GTPase RND3 dan RBM43, pengekodan protein motif pengikat RNA 43, mendedahkan perkaitan penting seluruh genom dengan T2D-ESKD. Ia dikaitkan dengan perubahan motif pengikat TF dan bertindih dengan kedua-dua kawasan penganjur dan penambah (Fail tambahan 1: Jadual S6). Varian intergenik bebas (rs7560163, r2=0.01, YRI) di rantau ini sebelum ini dikaitkan dengan T2D dalam AA [20]. Sebaliknya, rs72858591 tidak dikaitkan dengan T2D (P=0.073) dalam kajian ini. Ini mungkin mencadangkan bahawa dua set variasi berbeza dalam lokus ini secara bebas menyumbang kepada T2D dan T2D-ESKD, kemungkinan kesan pleiotropik. Dua varian bebas (rs142563193 dan rs142671759) yang seluruh genom dikaitkan dengan ketara dengan T2D-ESKD terletak berhampiran ENPP7. Varian ini bertindih dengan kawasan penambah dan promoter, puncak hipersensitif DNase dan/atau motif pengikat TF (Fail tambahan 1: Jadual S6). Protein yang dikodkan oleh ENPP7 ialah phosphodiesterase sphingomyelin alkali usus yang menukar sphingomyelin kepada ceramide dan phosphocholine. ENPP7 dilaporkan menjejaskan penyerapan kolesterol [21], dan banyak kajian menunjukkan bahawa paras kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi adalah faktor risiko CKD pada pesakit diabetes [22-24].
Dua varian yang terdapat dalam GNG7 dikaitkan dengan sama ada T2D-ESKD (rs4807299; P=3.21 × 10−8 , model garis dasar) atau ESKD semua sebab (rs373971520; P=2.17 × 10− 8; APOL1-model negatif). Rs4807299 dikaitkan dengan perubahan motif pengikat TF dan bertindih dengan kedua-dua kawasan penganjur dan penambah (Fail tambahan 1: Jadual S6). GNG7 mengekodkan G Protein Subunit Gamma 7, terlibat dalam fungsi sistem saraf pusat [25] dan risiko kanser [26, 27].
Memandangkan orang Afrika Amerika yang menghidap diabetes dan proteinuria selalunya tidak mendapat biopsi buah pinggang diagnostik, ESKD mereka lazimnya dianggap berpunca daripada DKD. Walau bagaimanapun, APOL1-mengaitkan bukan diabetesbuah pinggangpenyakitmungkin menjadi punca sebenar penyakit buah pinggang pada kebanyakan pesakit sedemikian. Analisis tidak termasuk pembawa genotip berisiko renal APOL1 mencipta kumpulan kes yang lebih homogen dan memberi peluang untuk mendedahkan seni bina genetik T2D-ESKD yang bebas daripada kesan APOL1. Dalam model APOL1-negatif, selain daripada mereplikasi ENPP7 yang dikenal pasti dalam model garis dasar, dua lokus novel
mencapai perkaitan signifikan seluruh genom dengan T2D ESKD: GRAMD3 (rs75029938; P=2.02 × 10−9 ) dan MGA T4C (rs17577888; P=3.87 × 10−8 ). Anotasi fungsional mencadangkan bahawa kedua-dua varian diletakkan bersama dengan motif pengikat TF. Rs75029938 mungkin jatuh ke dalam kawasan penambah dan promoter, dan rs17577888 dikaitkan dengan banyaknya transkrip gen FLVCR1 dalam monosit darah periferi (P=6.41 × 10−6; Fail tambahan 1: Jadual S6). Variasi genetik dalam GRAMD3 telah dikaitkan dengan adipositas dalam meta-analisis genom pelbagai etnik [28]. Kajian terdahulu mencadangkan bahawa obesiti adalah faktor risiko utama untuk DKD [29]. MGAT4C mengekod Mannosyl (Alpha-1,3-)-Glycoprotein Beta-1,4-N-Acetylglucosaminyltransferase, Isozyme C, yang mengambil bahagian dalam pemindahan N-acetylglucosamine (GlcNAc) kepada sisa-sisa mannose teras glycans berkaitan N. Potensi penglibatan MGAT4C dalam DKD memerlukan kajian lanjut.
Analisis ini termasuk kohort AA dengan ESKD bukan diabetes untuk menilai kebolehgeneralisasian lokus berkaitan T2D-ESKD dalam bentuk CKD biasa. Meta-analisis yang menggabungkan kes dengan T2D-ESKD dan ESKD bukan diabetes mengenal pasti dua lokus penting seluruh genom novel yang dikaitkan dengan ESKD semua sebab sebagai tambahan kepada APOL1; rs77113398 berhampiran EFNB2 (P=9.84 × 10−9; model garis dasar) dan rs373971520 dalam GNG7 (2.17 × 10−8; APOL1-model negatif). Rs77113398 bertindih dengan penambah, kawasan promoter dan puncak DNase (Fail tambahan 1: Jadual S6). Imbasan genom sebelumnya dalam AAs mengenal pasti bukti penting untuk kaitan dengan ESKD pada kromosom 13q33 termasuk rantau EFNB2 dalam kedua-dua ESKD diabetes dan ESKD bukan diabetes [30, 31]. Kajian susulan meneliti 28 varian penandaan yang merangkumi 39 kilobases (kb) rantau pengekodan EFNB2 menunjukkan persatuan nominal antara dua varian dan ESKD semua sebab [32]. Walau bagaimanapun, varian yang dilaporkan ini tidak dikaitkan dengan rs77113398. Ephrin-B2 (EFNB2) dinyatakan dalam nefron yang sedang berkembang; interaksi antara ephrin-B2 dan reseptornya memainkan peranan penting dalam perhimpunan mikrovaskular glomerular [33]. Di samping itu, isyarat terbalik ephrin-B2 melindungi daripada jarang kapilari peritubular dengan mengawal selia angiogenesis dan kestabilan vaskular semasabuah pinggangkecederaan[34]. Ephrin-B1 juga menyetempatkan bersama CD2-protein berkaitan (CD2AP) dan nefrin pada diafragma celah podocyte dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan fungsi penghalang pada diafragma celah [35]. Tikus transgenik kinase reseptor Ephrin B4 mengembangkan glomerulopati, dimanifestasikan oleh arteriol aferen dan eferen bersatu yang memintas glomeruli [36]. Oleh itu, beberapa baris bukti menyokong potensi persatuan EFNB2 dengan CKD, dan ia adalah gen kausal yang paling menjanjikan persatuan asas rs77113398.
Kajian ini mempunyai kekuatan dan batasan. Walaupun reka bentuk kajian pelbagai peringkat dikuasakan dengan baik termasuk 15,075 AA, ia tidak mempunyai replikasi persatuan T2D-ESKD, terutamanya untuk varian yang jarang berlaku. Tambahan pula, beberapa isyarat penting seluruh genom menunjukkan saiz kesan yang berbeza secara ketara merentas peringkat, yang berkemungkinan disebabkan oleh perbezaan saiz sampel merentas peringkat, dan akibat daripada "kutukan pemenang," fenomena yang menggambarkan bahawa saiz kesan genetik sebenar adalah terlalu tinggi kerana penemuan positif awal. Replikasi masa depan diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini. Terdapat beberapa koleksi sedia ada lain dengan sampel yang sesuai dalam AA; usaha replikasi terhad ini. Lebih-lebih lagi, adalah sukar untuk mengecualikan semua individu yang tersalah klasifikasi dengan DKD kerana kekurangan biopsi buah pinggang yang kerap. Oleh itu, kami dengan berhati-hati mengecualikan sampel dengan ESKD yang dikaitkan dengan etiologi bukan diabetes berdasarkan fenotip klinikal dan seterusnya mengecualikan pembawa genotip risiko renal APOL1 yang berisiko tinggi untuk ESKD bukan diabetes. Ini harus meminimumkan salah klasifikasi.
Kesimpulan
Kesimpulannya, GWAS telah dijalankan dalam AA dengan T2D-ESKD dan tujuh lokus genetik menunjukkan bukti penting perkaitan genom, termasuk RND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3, dan MGAT4C. Di luar APOL1, EFNB2 dan GNG7 juga dikaitkan dengan ESKD bukan diabetes dan mendedahkan perkaitan penting seluruh genom dengan ESKD semua sebab. Penyiasatan masa depan termasuk replikasi genetik dan pengesahan eksperimen persatuan yang baru dikenal pasti ini diperlukan untuk menilai potensi kesannya terhadap proses biologi yang membawa kepada DKD lanjutan dalam populasi dengan keturunan Afrika baru-baru ini.
Kaedah
Peserta kajian
Peserta kajian telah diambil oleh Wake Forest School of Medicine (WFSM; N=8052), Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND; N=926), Jack son Heart Study (JHS; N {{2 }}), Kajian Risiko Aterosklerosis dalam Komuniti (ARIC; N=2221), Perkembangan Risiko Arteri Koronari dalam Dewasa Muda (CARDIA; N=912), dan Kajian Multi-Etnik Aterosklerosis (MESA; N { {6}}). Analisis telah diluluskan oleh lembaga semakan institusi tempatan, dan semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis. Kes dianggap mempunyai T2D-ESKD, termasuk DKD yang teruk, apabila diabetes didiagnosis Lebih daripada atau sama dengan 5 tahun sebelum permulaan ESKD atau dengan retinopati diabetik untuk memastikan tempoh T2D yang mencukupi, dengan terapi penggantian buah pinggang, anggaran kadar penapisan glomerular ( eGFR) Kurang daripada atau sama dengan 30 ml/min/1.73 m2 (CKD4), atau nisbah albumin kepada kreatinin (UACR) air kencing Lebih besar daripada atau sama dengan 300 mg/g (macroalbuminuria). Peserta dengan CKD4 atau makroalbuminuria (N=138) dimasukkan sebagai kes yang diberi risiko tinggi untuk membangunkan ESKD. T2D telah didiagnosis mengikut kriteria Persatuan Diabetes Amerika dengan glukosa darah berpuasa Lebih besar daripada atau sama dengan 126 mg/dl, 2-h ujian toleransi glukosa oral glukosa Lebih daripada atau sama dengan 200 mg/dl, glukosa rawak Lebih daripada atau bersamaan dengan 200 mg/dl, penggunaan ubat diabetes, atau diabetes yang didiagnosis oleh doktor. Kes dengan ESKD bukan diabetes kekurangan diabetes (atau mempunyai T2D selama < 5="" tahun)="" pada="" permulaan="" terapi="" penggantian="" buah="" pinggang,="" dan="" eskd="" dikaitkan="" dengan="" penyakit="" glomerular="" kronik="" (cth,="" glomerulosklerosis="" segmental="" fokus),="" nefropati="" berkaitan="" hiv,="" hipertensi,="" atau="" tidak="" diketahui.="" sebab.="" pesakit="" dengan="" eskd="" yang="" dikaitkan="" dengan="" sebab="" pembedahan="" atau="" urologi,="">penyakit buah pinggang, penyakit autoimun, hepatitis, nefropati IgA, glomerulonephritis membran, glomerulonephritis membranoproliferatif, atau monogenikbuah pinggangpenyakittelah dikecualikan. Kawalan bukan diabetes bukan nefropati termasuk peserta tanpa diabetes ataubuah pinggang penyakit(eGFR Lebih daripada atau sama dengan 60 ml/min/ 1.73 m2 dan UACR < 30="" mg/g).="" subjek="" dengan="" nefropati="" kekurangan="" t2d="" mempunyai="" egfr="" lebih="" besar="" daripada="" atau="" sama="" dengan="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" dan="" uacr="">< 30="">
Penyediaan sampel, genotaip, imputasi, dan kawalan kualiti
Peserta kajian adalah genotip seluruh genom menggunakan tiga platform berbeza: (1) 8704 sampel yang diambil daripada WFSM, ARIC, CARDIA, JHS, MESA dan FIND telah digenotipkan pada polimorfisme nukleotida tunggal Manusia Affymetrix Genome-wide (SNP) tatasusunan 6.0 (Affy6.0); (2) 3133 sampel yang diambil daripada WFSM telah digenotaip pada Array Genotaip Biobank Affymetrix Axiom (Axiom); dan (3) 3238 sampel yang diambil daripada WFSM telah digenotaip pada Array Genotaip Berbilang Etnik Illumina (MEGA). Kawalan kualiti dan imputasi dilakukan secara berasingan oleh setiap platform genotaip seperti yang diterangkan di bawah.
Varian yang melepasi kawalan kualiti (QC) telah dikaitkan dengan panel rujukan haplotaip gabungan termasuk panel rujukan kosmopolitan 1000 Genom fasa 3 (versi Oktober 2014) [37] dan versi panel rujukan Projek Variasi Genom Afrika (AGVP) termasuk 640 Haplotaip keturunan Afrika yang disediakan oleh Perkongsian Afrika untukPenyelidikan Penyakit Kronikdan Wellcome Trust Sanger Institute [38]. Pra-fasa dilakukan menggunakan SHAPEIT2 [39], dan imputasi dilakukan menggunakan IMPUTE2 [40]. QC selepas imputasi telah dijalankan untuk mengecualikan varian dengan ketidakpadanan alel atau dengan percanggahan frekuensi yang besar ( Lebih besar daripada atau sama dengan 0.2) dengan panel rujukan (0.2 × kekerapan dalam EUR tambah {{ 13}}.8 × kekerapan dalam AFR) dan skor maklumat imputasi < 0.4.="" subset="" sampel="" telah="" digenotip="" secara="" langsung="" untuk="" varian="" apol1="" g1="" dan="" g2="" menggunakan="" sequenom="" (sequenom,="" san="" diego,="" ca).="" konkordans="" adalah="" 95="" peratus="" dengan="" genotip="" yang="">
Affy6.0 set data
Seperti yang diterangkan sebelum ini [41], 1513 kes T2D-ESKD, 5299 kawalan bukan diabetes bukan nefropati dan 1892 kawalan bukan nefropati T2D daripada kohort WFSM, FIND, JHS, ARIC, CARDIA dan MESA telah digenotip menggunakan Affy6.{{ 11}} (Jadual 1). Dalam setiap kajian, ukuran QC standard digunakan untuk mengecualikan varian dengan kadar panggilan < 95="" peratus="" ,="" kekerapan="" alel="" kecil="" (maf)="">< 0.01,="" atau="" menunjukkan="" pelepasan="" daripada="" hardy-weinberg="" equilibrium="" (hwe)="" (p="">< 0.0001).="" sampel="" qc="" telah="" dilakukan="" untuk="" mengecualikan="" subjek="" dengan="" kadar="" panggilan="">< 95="" peratus="" ,="" pencemaran="" dna,="" pendua="" atau="" outlier="" populasi.="" memandangkan="" cardia,="" jhs,="" dan="" mesa="" kekurangan="" kes="" dengan="" t2d-eskd,="" sampel="" daripada="" kajian="" ini="" digabungkan="" untuk="" analisis="" imputasi="" dan="" persatuan="" bersama="" dengan="" wfsm,="" find,="" dan="">
Set data aksiom
Di WFSM, 1700 kes AA dengan T2D-ESKD, 770 kawalan AA tanpa diabetes atau nefropati dan 663 kawalan AA dengan T2D yang kekurangan nefropati telah digenotaip pada tatasusunan genotaip Axiom tersuai (Jadual 2). Maklumat varian terperinci, reka bentuk kandungan tersuai, termasuk pemetaan halus kawasan calon, kaedah genotaip, dan QC telah dilaporkan sebelum ini [42]. Secara ringkasnya, tatasusunan ini termasuk kira-kira 264K varian pengekodan dan sisipan/pemadaman (indel), 70K varian kehilangan fungsi, 2K varian farmakogenomik, 23K eQTL penanda, 246K berasaskan populasi pelbagai etnik penanda teg seluruh genom dan 115K tersuai penanda kandungan. Varian dengan kadar panggilan < 95="" peratus="" ,="" pelepasan="" daripada="" hwe="" (p=""><0.0001) dan="" varian="" monomorfik="" telah="" dikecualikan.="" sebanyak="" 724,530="" varian="" telah="" berjaya="" dipanggil="" untuk="" qc="" hiliran,="" imputasi="" dan="" analisis.="" qc="" sampel="" telah="" dilakukan="" untuk="" mengecualikan="" individu="" dengan="" kadar="" panggilan="" rendah="">< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="">
set data MEGA
Di WFSM, 1910 kes ESKD bukan diabetes, 219 kes ESKD T2D, 201 kawalan dengan T2D kekurangan nefropati dan 908 kawalan bukan diabetes bukan nefropati telah digenotaip pada tatasusunan MEGA (Jadual 2). Tatasusunan ini direka bentuk untuk meningkatkan pemetaan halus dan penemuan berfungsi dengan meningkatkan liputan varian merentas pelbagai etnik. Tatasusunan itu termasuk (1) kandungan tulang belakang yang mengandungi varian yang sangat bermaklumat untuk analisis GWAS dan exome dalam populasi yang pelbagai nenek moyang dan (2) kandungan tersuai yang digunakan untuk meniru atau menyamaratakan perkaitan GWAS indeks, menambah variasi pengetagan GWAS di kawasan keutamaan, meningkatkan kandungan exome dalam wilayah keutamaan , lokus GWAS peta halus, mengenal pasti varian pengawalseliaan berfungsi, meneroka varian penting dari segi perubatan, dan mengenal pasti lokus varian novel dalam laluan calon [43]. Genotip dilakukan di WFSM. DNA daripada kes dan kawalan telah dijalin secara sama pada 96-plat perigi untuk meminimumkan ralat artifak semasa pemprosesan sampel. Sebanyak 48 sampel yang dijujukan sebagai sebahagian daripada Projek 1000 Genom [44] di Institut Penyelidikan Perubatan Coriell telah dimasukkan dalam genotaip dan mempunyai kadar konkordans 98.57 peratus . Panggilan genotip dilakukan menggunakan Genome Studio (Illumina, CA, USA). Varian dengan kedudukan hilang, alel hilang, ketidakpadanan alel, kadar panggilan < 95="" peratus="" ,="" berlepas="" dari="" hwe="" (p=""><0.0001), perbezaan="" frekuensi=""> 0.2 berbanding dengan panel rujukan 1000 Projek Genom fasa 3 dan varian monomorfik telah dialih keluar. Berbilang set probe telah dibandingkan, dan hanya satu yang mempunyai kadar panggilan tertinggi disimpan. Sebanyak 1,705,970 varian telah berjaya dipanggil untuk QC hiliran, imputasi dan analisis. QC sampel telah dilakukan untuk mengecualikan individu dengan kadar panggilan rendah (< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="" outliers.="" dna="" swapping="" was="" identified="" and="">
Analisis statistik
Peringkat penemuan
Kami menggunakan reka bentuk kajian berbilang peringkat untuk mengenal pasti varian yang dikaitkan dengan T2D-ESKD dan potensi peranannya dalam ESKD semua sebab. Dalam peringkat penemuan, 3432 kes T2D-ESKD dan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes daripada ketiga-tiga set data telah dimasukkan (Rajah 1). Analisis persatuan dilakukan untuk setiap set data menggunakan kaedah model campuran logistik yang dilaksanakan dalam program GMMAT [45] di bawah model genetik tambahan. Kaedah ini mengawal struktur populasi dan perkaitan samar dengan memasukkan matriks perhubungan genetik (GRM) yang dianggarkan daripada set varian autosomal berkualiti tinggi sebagai kesan rawak. Analisis komponen utama dilakukan menggunakan EIGENSOFT [46] untuk setiap platform genotaip. Vektor eigen pertama (PC1) bersama dengan umur dan jantina digunakan sebagai kovariat. Meta-analisis telah dilakukan dalam tiga set data menggunakan kaedah pemberat varians songsang kesan tetap yang dilaksanakan dalam METAL [47]. Persatuan yang dicadangkan untuk T2D-ESKD dengan P <1 ×="" 10−5,="" kiraan="" alel="" kecil="" (mac)=""> 400, dan heterogen I2 <80 telah="" dipilih="" untuk="" analisis="">
Peringkat diskriminasi
Untuk menentukan sama ada lokus berkaitan T2D-ESKD yang diduga dalam peringkat penemuan didorong oleh persatuan dengan T2D per se, meta-analisis yang menggabungkan 2756 AA dengan nefropati kekurangan T2D dan 6977 kawalan bukan nefropati bukan diabetes daripada tiga set data (Affy6 .0, Axiom dan MEGA) telah dilakukan (peringkat 3, Rajah 1). Varian semut yang menunjukkan perkaitan nominal (P < 0.05)="" dengan="" t2d="" telah="" dikecualikan="" untuk="" mengalih="" keluar="" varian="" yang="" berkaitan="" dengan="">
Analisis lanjutan ESKD bukan diabetes dan meta-analisis ESKD semua sebab
Varian genetik yang menunjukkan perkaitan sugestif dengan T2D-ESKD (P <1 × 10−5 ) tetapi tidak dikaitkan dengan T2D telah diperiksa dalam kohort ESKD bukan diabetes termasuk 1910 kes ESKD bukan diabetes dan 908 kawalan bukan nefropati bukan diabetes daripada Dataset WFSM-MEGA untuk dikaitkan dengan etiologi bukan diabetespenyakit buah pinggang(peringkat 4). Varian yang menunjukkan perkaitan nominal (P < 0.05)="" telah="" diuji="" dalam="" meta-analisis="" eskd="" semua="" sebab="" menggunakan="" semua="" t2d-eskd,="" eskd="" bukan="" diabetes="" dan="" kawalan="" daripada="" tiga="" set="" data="" (="" n="12,319," affy6.0,="" axiom,="" mega)="" (gamb.="" 1).="" meta-analisis="" ini="" menilai="" sama="" ada="" persatuan="" t2d-eskd="" menyumbang="" kepada="" risiko="" eskd="" semua="" sebab.="" kami="" juga="" mencari="" varian="" berkaitan="" penyakit="" buah="" pinggang="" teratas="" kami="" untuk="" kaitan="" yang="" diduga="" dengan="" t2d="" dalam="" aa="" daripada="" konsortium="" media="" (n="15,043" kes="" dan="" 22,318="" kawalan);="" snp="" dengan="" p=""><0.05 selepas="" beberapa="" pembetulan="" perbandingan="">
Pengecualian pembawa genotip risiko APOL1
Alel APOL1 G1 dan G2 menyumbang kepada risiko untukpenyakit buah pinggang bukan diabetes[6, 48]. Untuk meminimumkan salah klasifikasi T2D-ESKD, analisis kedua dilakukan tidak termasuk pembawa varian dua-renal-risiko APOL1 dan mereka yang mempunyai genotip APOL1 yang hilang daripada kes T2D ESKD dan kawalan bukan nefropati bukan diabetes (APOL1-model negatif ). Analisis ini mengurangkan heterogeniti populasi walaupun mengurangkan saiz sampel dan mempunyai kuasa statistik yang lebih rendah. Khususnya, 308 kes T2D-ESKD dan 630 kawalan daripada set data Affy6.0, 323 kes T2D-ESKD dan 113 kawalan daripada set data Axiom dan 33 kes T2D-ESKD dan 175 kawalan daripada set data MEGA telah dikeluarkan. Di samping itu, kami mengeluarkan 891 daripada 1910 kes ESKD semua sebab. Analisis ini mungkin mendedahkan kesan lokus ESKD bukan diabetes lain di luar APOL1. Individu dianggap sebagai pembawa varian risiko buah pinggang APOL1 jika mereka membawa dua alel G1 (alel rs60910145 G, alel rs73885319 G), dua alel G2 (rs143830837, 6 pasangan asas pemadaman dalam bingkai), atau heterozigot kompaun (satu G1 dan satu alel G2) [6].
Pencirian berfungsi
Proksi bagi varian berkaitan T2D-ESKD yang ketara seluruh genom (r2 Lebih besar daripada atau sama dengan 0.7 dalam 1000 populasi AFR Genom) daripada model garis dasar dan APOL1-negatif telah dipilih menggunakan LDlink [49 ]. Varian utama dan proksi kemudiannya disoal untuk anotasi berfungsi daripada HaploReg [50], yang termasuk keadaan kromatin dan anotasi pengikat protein daripada projek Epigenomik Peta Jalan [51] dan ENCODE [52], pemuliharaan jujukan merentas mamalia, kesan varian pada peraturan motif, dan ekspresi gen daripada kajian QTL.
Cistanche deserticola mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel
Rujukan
1. Sistem Data Renal Amerika Syarikat. Laporan data tahunan USRDS 2016: Epidemiologi penyakit buah pinggang di Amerika Syarikat. Institut Kesihatan Kebangsaan, Institut Diabetes Kebangsaan dan Penyakit Pencernaan dan Buah Pinggang, Bethesda, MD, 2016.
2. de Boer IH, Rue TC, Dewan YN, et al. Trend sementara dalam kelaziman penyakit buah pinggang diabetes di Amerika Syarikat. JAMA. 2011;305:2532–9.
3. Sembur BJ, Atassi NG, Tuttle AB, et al. Risiko keluarga, umur pada permulaan, dan punca penyakit buah pinggang peringkat akhir pada orang kulit putih Amerika. J Am Soc Nephrol. 1995;5: 1806–10.
4. Freedman BI, Tuttle AB, Spray BJ. Kecenderungan keluarga kepada nefropati di Afrika-Amerika dengan diabetes mellitus yang tidak bergantung kepada insulin. Am J Ginjal Dis. 1995;25:710–3.
5. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al. Mutasi missense dalam APOL1. Hum Genet. 2010;128:345–50.
6. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Persatuan varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit buah pinggang di Afrika Amerika. Sains. 2010;329:841–5.
7. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, et al. Varian genetik APOL1 dalam glomerulosklerosis segmental fokus dan nefropati berkaitan HIV. JASON. 2011; 22:2129–37.
8. Kottgen A, Pattaro C, Boger CA, et al. Pelbagai lokus baharu yang dikaitkan dengan fungsi buah pinggang dan penyakit buah pinggang kronik: konsortium CKDGen. Nat Genet. 2010;42:376–84.
9. Pattaro C, Kottgen A, Teumer A, et al. Persatuan seluruh genom dan susulan berfungsi mendedahkan lokus baharu untuk fungsi buah pinggang. Genet PLoS; 8. Epub sebelum cetakan Mac 2012. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002584.
10. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. Persatuan genetik di 53 lokus menyerlahkan jenis sel dan laluan biologi yang relevan untuk fungsi buah pinggang. Nat Commun. 2016;7:10023.
11. Tin A, Colantuoni E, Boerwinkle E, et al. Menggunakan pelbagai ukuran untuk analisis perkaitan sifat kuantitatif: aplikasi untuk anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR). J Hum Genet. 2013;58:461–6.
12. Maeda S. Pencarian seluruh genom untuk gen kerentanan kepada nefropati diabetik oleh SNP berasaskan gen. Amalan Klinik Res Diabetes. 2004;66:S45–7.
13. Pezzolesi MG, Poznik GD, Mychaleckyj JC, et al. Imbasan persatuan seluruh genom untuk gen kerentanan nefropati diabetik dalam diabetes jenis 1. kencing manis. 2009;58:1403–10.
14. McDonough CW, Palmer ND, Hicks PJ, et al. Kajian persatuan seluruh genom untuk gen nefropati diabetik di Afrika Amerika. Buah Pinggang Int. 2011;79:563–72.
15. Sandholm N, Salem RM, McKnight AJ, et al. Lokus kerentanan baru yang dikaitkan dengan penyakit buah pinggang dalam diabetes jenis 1. Genet PLoS. 8. Epub sebelum cetakan September 2012. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002921.
16. Sandholm N, Zuydam NV, Ahlqvist E, et al. Landskap genetik komplikasi buah pinggang dalam diabetes jenis 1. JASN. 2017;28:557–74.
17. Iyengar SK, Sedor JR, Freedman BI, et al. Persatuan seluruh genom dan meta-analisis trans-etnik untuk penyakit buah pinggang diabetes lanjutan: Penyiasatan Keluarga Nefropati dan Diabetes (FIND). Genet PLoS. 2015;11:e1005352.
18. Mahajan A, Rodan AR, Le TH, et al. Pemetaan halus trans-etnik menyerlahkan gen fungsi buah pinggang yang dikaitkan dengan sensitiviti garam. Am J Hum Genet. 2016;99:636–46.
19. Tayo BO, Kramer H, Salako BL, et al. Variasi genetik dalam gen APOL1 dan MYH9 dikaitkan dengan penyakit buah pinggang kronik di kalangan warga Nigeria. Int Urol Nephrol. 2013;45:485–94.
20. Palmer ND, McDonough CW, Hicks PJ, et al. Carian persatuan seluruh genom untuk gen diabetes jenis 2 di Afrika Amerika. PLoS One. 2012; 7:e29202.
21. Zhang P, Chen Y, Cheng Y, et al. Sphingomyelinase alkali (NPP7) menggalakkan penyerapan kolesterol dengan menjejaskan tahap sphingomyelin dalam usus: kajian dengan tikus kalah mati NPP7. Am J Physiol Gastrointest Hati Fisiol. 2014;306:G903–8.
22. Chang YH, Chang DM, Lin KC, et al. Kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi dan risiko nefropati dalam pesakit diabetes jenis 2. Nutr Metab Kardiovasc Dis. 2013;23:751–7.
23. Williams AN, Conway BN. Kesan kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi terhadap hubungan besi serum dan hemoglobin dengan fungsi buah pinggang dalam diabetes. Epub J Diabetes Complicate sebelum dicetak 29 Mac 2017.
24. Ceriello A, De Cosmo S, Rossi MC, et al. Kebolehubahan dalam HbA1c, tekanan darah, parameter lipid dan asid urik serum dan risiko perkembangan penyakit buah pinggang kronik dalam diabetes jenis 2. Epub Metab Diabetes Obes sebelum dicetak 21 April 2017.
25. Schwindinger WF, Betz KS, Giger KE, et al. Kehilangan gamma protein G 7 mengubah tingkah laku dan mengurangkan tahap alpha(olf) striatal dan pengeluaran cAMP. J Biol Chem. 2003;278:6575–9.
26. Ohta M, Mimori K, Fukuyoshi Y, et al. Kepentingan klinikal ekspresi pengurangan gamma protein G 7 (GNG7) dalam kanser esofagus. Br J Kanser. 2008;98:410–7.
27. Demokan S, Chuang AY, Chang X, et al. Pengenalpastian protein pengikat nukleotida guanin -7 sebagai gen yang disenyapkan secara epigenetik dalam kanser kepala dan leher melalui pemprofilan ekspresi gen. Int J Oncol. 2013;42:1427–36.
28. Chu AY, Deng X, Fisher VA, et al. Meta-analisis genom multietnik depot lemak ektopik mengenal pasti lokus yang berkaitan dengan perkembangan dan pembezaan adiposit. Nat Genet. 2017;49:125–30.
29. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Peramal anggaran penurunan GFR pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan fungsi buah pinggang yang dipelihara. CJASN. 2012;7:401–8.
30. Bowden DW, Colicigno CJ, Langefeld CD, et al. Imbasan genom untuk nefropati diabetik di Afrika Amerika. Buah Pinggang Int. 2004;66:1517–26.
31. Freedman BI, Bowden DW, Rich SS, et al. Imbasan genom untuk semua punca penyakit buah pinggang peringkat akhir di Afrika Amerika. Pemindahan Dail Nephrol. 2005;20:712–8.
32. Hicks PJ, Staten JL, Palmer ND, et al. Analisis persatuan gen ephrin-B2 di Afrika-Amerika dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Am J Nephrol. 2008;28:914–20.
33. Takahashi T, Takahashi K, Gerety S, et al. Ekspresi sementara ephrin-B2 semasa perkembangan glomerular buah pinggang. JASN. 2001; 12:2673–82.
34. Kida Y, Ieronimakis N, Schrimpf C, et al. Isyarat terbalik EphrinB2 melindungi daripada jarang kapilari dan fibrosis selepas kecederaan buah pinggang. J Am Soc Nephrol. 2013;24:559–72.
35. Hashimoto T, Karasawa T, Saito A, et al. Ephrin-B1 menyetempat pada diafragma celah podosit glomerular. Buah Pinggang Int. 2007;72:954–64.
36. Andres AC, Munarini N, Djonov V, et al. Tikus transgenik tirosin kinase reseptor EphB4 mengembangkan glomerulopati yang mengingatkan shunt vaskular glomerular. Mech Dev. 2003;120:511–6.
37. Konsortium Projek 1000 Genom. Rujukan global untuk variasi genetik manusia. alam semula jadi. 2015;526:68–74.
38. Gurdasani D, Carstensen T, Tekola-Ayele F, et al. Projek variasi genom Afrika membentuk genetik perubatan di Afrika. alam semula jadi. 2015;517:327–32.
39. Delaneau O, Marchini J, Zagury JF. Kaedah fasa kerumitan linear untuk beribu-ribu genom. Kaedah Nat. 2011;9:179–81.
40. Marchini J, Howie B, Myers S, et al. Kaedah multipoint baru untuk kajian persatuan seluruh genom dengan imputasi genotip. Nat Genet. 2007;39:906–13.
41. Ng MCY, Saxena R, Li J, et al. Kebolehpindahan dan pemetaan halus lokus diabetes jenis 2 di Afrika Amerika: Kajian Tambahan Sumber Persatuan Gen Calon. kencing manis. 2013;62:965–76.
42. Guan M, Ma J, Keaton JM, et al. Persatuan varian gen berkaitan struktur buah pinggang dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir yang dikaitkan dengan diabetes jenis 2 di Afrika Amerika. Hum Genet. 2016;135:1251–62.
43. Bien SA, Wojcik GL, Zubair N, et al. Strategi untuk memperkayakan liputan varian dalam lokus penyakit calon pada tatasusunan genotaip berbilang etnik. PLoS One. 2016;11:e0167758.
44. Konsortium Projek 1000 Genom. Peta variasi genom manusia daripada penjujukan skala populasi. alam semula jadi. 2010;467:1061–73.
45. Chen H, Wang C, Ahli Parlimen Conomos, et al. kawalan untuk struktur populasi dan perkaitan untuk sifat binari dalam kajian persatuan genetik melalui model campuran logistik. Am J Hum Genet. 2016;98:653–66.
46. Patterson N, Price AL, Reich D. Struktur populasi dan Eigenanalysis. Genet PLoS. 2006;2:e190.
47. Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: meta-analisis yang pantas dan cekap bagi imbasan persatuan seluruh genom. Bioinformatik. 2010;26:2190–1.
48. Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, et al. Kesan pembezaan varian risiko MYH9 dan APOL1 pada perkaitan FRMD3 dengan ESRD diabetes di Afrika Amerika. Genet PLoS. 2011;7:e1002150.
49. Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: aplikasi berasaskan web untuk meneroka struktur haplotaip khusus populasi dan menghubungkan alel berkorelasi bagi kemungkinan varian fungsi. Bioinformatik. 2015;31:3555–7.
50. Ward LD, Kellis M. HaploReg: sumber untuk meneroka keadaan kromatin, pemuliharaan dan pengubahan motif kawal selia dalam set varian yang dikaitkan secara genetik. Asid Nukleik Res. 2012;40:D930–4.
51. Konsortium Epigenomik Pelan Hala Tuju. Kundaje a, Meuleman W, et al. analisis integratif 111 rujukan epigenom manusia. alam semula jadi. 2015;518:317–30.
52. Konsortium Projek ENCODE. Ensiklopedia bersepadu unsur DNA dalam genom manusia. alam semula jadi. 2012;489:57–74.