Analisis Fungsi Buah Pinggang Dan Risiko Kanser Menggunakan Kreatinin Dan Cystatin C dalam Kajian Kohort

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Abstrak:

latar belakang:Kami meneliti sama ada peningkatan risiko kejadian kanser dan kematian dikaitkan denganbuah pinggangfungsidan albuminuria dan sama ada risiko lebih mudah dikenal pasti apabila fungsi buah pinggang dianggarkan menggunakan cystatin C.

Kaedah:Peserta adalah dari UK Biobank (pengambilan merangkumi 2007-2010), tidak termasuk mereka yang mempunyai diagnosis kanser terdahulu. Anggaran kadar penapisan glomerular (ml/min/1.73m2) dikira menggunakan kreatinin (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys) dan kreatinin-cystatin C (eGFRcr-cys). Model bahaya berkadar Cox menguji persatuan antara eGFR, albumin kencing: nisbah kreatinin (ACR), dan kejadian dan kematian kanser.

Penemuan:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 atau uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.09 (1.06-1.12)) dikaitkan dengan risiko kanser insiden yang lebih tinggi. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.17 (1.11 1.24)) dikaitkan dengan kematian akibat kanser

Tafsiran:Lebihan risiko kejadian kanser dan kematian kanser lebih mudah ditangkap pada awalkronikbuah pinggang penyakitoleh eGFRcys berbanding dengan langkah semasa. Persatuan antarabuah pinggang fungsi, ACR, dan kematian akibat kanser, khususnya, membimbangkan dan memerlukan penelitian lanjut.

Pembiayaan:Ketua Pejabat Saintis; ANID Becas Chile; Majlis Penyelidikan Perubatan; Persatuan Perubatan British; Yayasan Jantung British.

Klik di sini untuk mendapatkan maklumat lanjut tentang Cistanche

1. Pengenalan

Kanser adalah lebih biasa pada orang yang menghidap penyakit kronik lanjutanbuah pinggang penyakit(CKD) dan/ataubuah pinggangkegagalanmemerlukanbuah pinggangterapi gantian (KRT) [1]. Tidak jelas bilakah risiko kanser yang lebih tinggi bermula berkaitan dengan perjalanan hayat CKD.

Sebagaibuah pinggang fungsi, ditakrifkan oleh anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR), jatuh di bawah 60 ml/min/1.73m2, terdapat peningkatan risiko penyakit kardiovaskular yang digambarkan dengan baik [2] tetapi ini kurang jelas untuk risiko kanser. Beberapa kajian telah menunjukkan potensi perkaitan antara penanda CKD (di bawah eGFR 60 ml/min/1.73m2, secara bersendirian atau digabungkan dengan albuminuria) dengan risiko kejadian dan kematian yang lebih tinggi daripada keseluruhan [3 6] dan kencing khusus tapak [3]. ,7 9], kanser paru-paru[3] dan hematologi [10]. Walau bagaimanapun, data adalah tidak konsisten [1,4,7,11], mungkin kerana kebanyakan kajian telah menilai persatuan dengan eGFR yang dikira daripada kreatinin serum [1,3,5,7 12], yang telah ditunjukkan mempunyai bentuk U. hubungan dengan risiko kanser [12]. Bergantung pada kesan eGFR dan diabetes, albuminuria telah dikaitkan dengan risiko kanser yang lebih tinggi secara keseluruhan [4,5,13], dan terutamanya paru-paru khusus tapak [4,5,13,14] dan saluran kencing [4, 14] kanser.

Berbanding dengan kreatinin, cystatin C tidak dipengaruhi oleh jisim otot, umur, etnik, dan jantina dan, digabungkan dalam persamaan dengan kreatinin, memberikan anggaran yang lebih tepatbuah pinggangfungsidaripada kreatinin sahaja [15]. Untuk penyakit kardiovaskular, ramalan risiko dalam CKD dipertingkatkan apabila cystatin C digunakan untuk menganggarkanbuah pinggangfungsi[2,16]. Ini tidak pernah diterokai sebelum ini untuk hasil kanser.

UK Biobank mempunyai lebih 500,000 peserta dan hampir 5 juta peserta-tahun susulan. Menggunakan UK Biobank, kami menguji hipotesis bahawa penanda CKD (eGFR dan albuminuria) dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kanser secara keseluruhan dan khusus tapak, kematian kanser dan risiko ini adalah bebas daripada faktor risiko yang diketahui untuk kanser. Selain itu, kami membuat hipotesis bahawabuah pinggangfungsianggaran yang menggabungkan cystatin C, berbanding dengan kreatinin sahaja, akan lebih kuat dikaitkan dengan kejadian kanser dan hasil khusus kanser.

2. Kaedah

2.1. Peserta dan pengumpulan data asas

Data dikumpul daripada 502,536 peserta UK Biobank dari 2007 hingga 2010 merentasi pusat penilaian di UK seperti yang diterangkan sebelum ini [17,18]. Semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis untuk fenotaip asas dan susulan (dengan kaitan data kepada rekod kesihatan elektronik) sehingga kematian atau penarikan balik kebenaran. UK Biobank memperoleh kelulusan etika daripada Jawatankuasa Etika Penyelidikan Berbilang Pusat North West (rujukan REC 11/NW/03/820). Kajian ini dijalankan di bawah kod projek UK Biobank 7155 dan dilaporkan mengikut prinsip STROBE.

Peserta dengan biokimia yang tersedia pada peringkat awal dan yang memberikan persetujuan berterusan untuk susulan telah dimasukkan. Peserta dikecualikan jika mereka mempunyai diagnosis kanser yang sedia ada pada penilaian Biobank UK yang pertama atau jika mereka tidak mempunyai ukuran biokimia asas.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/ min/1.73m2 . Peserta dengan eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Umur dikira dari tarikh lahir dan penilaian asas. Indeks jisim badan (BMI) dikira daripada berat(kg)/tinggi(m)2. Sejarah etnik, merokok dan alkohol dilaporkan sendiri. Indeks kekurangan Townsend [24] dikira daripada poskod kediaman.

Susulan telah direkodkan dari tarikh penilaian Biobank UK yang pertama sehingga tarikh hasil yang berkaitan. Pengakhiran susulan ditakrifkan sebagai tarikh kematian yang lebih cepat, diagnosis pertama kanser, atau tamat pengumpulan data (1 Jun 2020 untuk kematian (pusat panggilan), 1 Jun 2020 untuk kemasukan ke hospital di England; 31 Mac 2017 untuk kemasukan ke hospital di Scotland dan Wales).

2.2. Hasil yang diminati

(i) Insiden kanser: melalui kaitan dengan pendaftaran kanser negara, diagnosis kanser yang berkaitan diperoleh menggunakan pengelasan kod ICD10 semasa dan dikumpulkan seperti berikut: kanser keseluruhan (C00-C97, tidak termasuk kanser kulit bukan melanoma (D44)), penghadaman sistem (esofagus, perut, usus kecil, kolon, rektosigmoid, rektum dan dubur: C1521), kanser kepala dan leher (bibir, lidah, gusi, mulut, lelangit, parotid, kelenjar air liur, tonsil, orofarinks, naso pharynx, sinus, hipofarinks, oral lain; C00- 14), sistem pernafasan (trakea, bronkus dan paru-paru: C33-34), organ pepejal perut (hati, pundi hempedu, saluran hempedu, pankreas, pencernaan lain:C2225), kanser hematologi ( limfoma, leukemia, multiple myeloma, penyakit imunoproliferatif dan keadaan malignanthaematological lain (C8196), kanser saluran buah pinggang (buah pinggang, pelvis buah pinggang, ureter, pundi kencing: C6467), kanser wanita (payudara, vulva, faraj, serviks, rahim, ovari: C 50- 56), kanser lelaki (zakar, prostat, testis: C60-62) dan melanoma malignan (C43).

(ii) Kematian kanser: punca dan tarikh kematian diperoleh daripada sijil kematian (Pusat Maklumat Perkhidmatan Kesihatan Kebangsaan untuk England dan Wales atau Daftar Pusat NHS untuk Scotland).

2.3. Analisis statistik

Untuk semua analisis, keputusan diperoleh untuk kategori eGFR menggunakaneGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Taburan faktor risiko asas dan data yang hilang dipaparkan secara keseluruhan dan mengikut kategori eGFR.

Pembolehubah berterusan dipaparkan sebagai min (sisihan piawai; SD) atau median (julat antara kuartil) jika taburan tidak normal. Normaliti telah diuji dengan pemeriksaan visual histogram dan plot kuantil untuk kohort penuh dan merentasi kategori eGFR. Faktor risiko kategori dipaparkan sebagai nombor ( peratus ). Ujian untuk aliran merentas kategori dinilai oleh ANOVA, ujian khi kuasa dua atau ujian jumlah pangkat Wilcoxon mengikut kesesuaian.

Data yang hilang telah didarabkan dengan persamaan berantai, menggunakan purata lima set data yang diimput secara berasingan, dengan mengandaikan data itu hilang secara rawak dan bahagian data yang hilang adalah<>

Kadar kejadian kanser diterangkan dalam keseluruhan kohort setiap 100,000peserta dan setiap 100,000 orang-tahun. Selain itu, kejadian kanser mengikut subjenis kanser juga diterangkan menggunakan pendekatan yang sama bagi setiap 100,000 peserta dan setiap 100,000 orang-tahun.

Untuk menilai hubungan antara setiap ukuran eGFR dan kejadian kanser dan kematian kanser (keseluruhan), splines yang dihukum bagi nisbah bahaya eGFRainst bagi setiap hasil telah diplot, selepas pelarasan untuk umur, jantina, sejarah merokok dan alkohol, BMI, etnik, indeks kekurangan, C -protein reaktif, uACR, tekanan darah sistolik dan diastolik, kolesterol total dan lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), penggunaan ubat antihipertensi, penggunaan ubat penurun kolesterol, hipertensi asas, diabetes dan penyakit kardiovaskular. eGFR 90 ml/min/1.73m2 dianggap sebagai nilai rujukan untuk semua hasil.

Model bahaya berkadar Cox telah dibina untuk menilai perkaitan antara ukuran eGFR dan risiko kejadian kanser (keseluruhan dan mengikut subjenis) dan kematian kanser (keseluruhan dan mengikut subjenis) sebanyak 10 ml/min/1.73m2 pengurangan eGFR, dengan satu pengurangan sisihan piawai dalam eGFR dan merentas kategori eGFR (eGFR 90,eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Model fifit bagi model bahaya berkadar Cox untuk meramalkan kejadian dan kematian kanser (keseluruhan dan mengikut subjenis) dinilai oleh statistik-C dengan penambahan setiap ukuran eGFR seperti di atas, Kriteria Maklumat Akaike dan Bayesian (masing-masing AIC dan BIC; ujian keertian oleh log- nisbah kemungkinan)

Tempoh kemajuan kadar (RAP): masa di mana risiko meningkat berbanding 1 tahun penuaan) dianggarkan daripada pekali regresi (b) dalam model bahaya berkadar Cox yang diselaraskan sepenuhnya menggunakan kaedah yang diterangkan sebelum ini [25]: RAP { {3}} bE/bA, dengan bE mewakili pekali terlaras bagi pembolehubah pendedahan, dan bA mewakili pekali regresi untuk umur. Selang keyakinan dianggarkan seperti berikut [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). Untuk analisis RAP, BMI dan indeks kekurangan telah dinilai mengikut kesan 5-kenaikan unit.

Analisis telah dijalankan menggunakan pakej tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner dan jadual satu untuk perisian statistik R (versi 4.0.3) [26]

3. Peranan pembiayaan

JSL dibiayai oleh Skim Perkuliahan Pasca Kedoktoran Pejabat Ketua Saintis (Scotland) (PCL/20/10). SP-S. mendapat sokongan kewangan

daripada Kerajaan Chile kerana melakukan Ph.D mereka. (ANID-Becas Chile). MKS dibiayai oleh Majlis Penyelidikan Perubatan Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). Masa BDJ sebahagiannya dibiayai oleh geran penyelidikan Dawkins dan Strutt daripada Persatuan Perubatan British. NS disokong oleh Anugerah Kecemerlangan Penyelidikan Pusat Yayasan Jantung British (RE/18/6/34217).

4. Keputusan

Terdapat 502,493 peserta tersedia dalam set data penuh:33,484 telah kehilangan data biokimia dan 37,746 mempunyai diagnosis kanser pada peringkat awal: 431,263 peserta telah dimasukkan dalam analisis. Sepanjang median susulan selama 11.3 (IQR 10.6 12.0) tahun, terdapat 41,745 diagnosis baharu kanser, 23,525 kematian daripada sebarang punca di mana 11,674 adalah kematian kanser.

4.1. Pengagihan faktor risiko asas mengikut kategori eGFR

Data asas mengikut peringkat CKD boleh didapati dalam Jadual 1 (eGFRcys), Jadual Data Tambahan 1 (eGFRcr) dan 2 (eGFRcr-cys). Secara keseluruhan, 53.4 peratus adalah perempuan, umur median keseluruhannya ialah 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) tahun dan 94.2 peratus adalah daripada etnik Putih ( 2.0 peratus Asia Selatan dan 1.6 peratus Hitam). Dengan penurunan eGFR, faktor risiko kardiometabolik cenderung meningkat: berbanding kumpulan rujukan, peserta dengan CKD G3- 5 adalah lebih tua (median umur 64 (IQR 61 67) berbanding 52 (IQR 46 59) tahun, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Kadar kejadian kanser mengikut kategori eGFR

Kadar dan kejadian kejadian kanser bagi setiap 100,000 peserta dan setiap100,000 tahun orang dipaparkan secara keseluruhan, mengikut subjenis kanser dan mengikut kategori eGFR dalam Jadual Tambahan 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) dan 5 (eGFRcr-cys). Merentasi ketiga-tiga ukuran, kadar kejadian kanser secara keseluruhan dan merentas subtipe kanser meningkat dengan pengurangan eGFR. Ini lebih ketara untuk eGFRcys dan eGFRcr-cys.

4.3. Analisis kelangsungan hidup

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1.73m2. Ini lebih ketara untuk eGFRcr. Bagi setiap pengurangan eGFR sebanyak 10 ml/min/1.73m2 atau dengan satu sisihan piawai, terdapat perkaitan yang lebih kuat antara kejadian kanser dan kematian secara keseluruhan dengan eGFRcys berbanding dengan eGFRcr atau eGFRcr-cys (Jadual 2). Peningkatan uACR dikaitkan secara positif dengan risiko kedua-dua hasil kanser, peningkatan pada uACR ~ 90 mg/mmol untuk kejadian kanser dan ~ 80 mg/mmol untuk kematian kanser.

4.3.1. Insiden kanser-keseluruhan

Mengenai analisis multivariable, peningkatan umur, jantina lelaki, BMI yang lebih tinggi, protein C-reaktif, sejarah merokok dan alkohol, etnik, peningkatan kekurangan, jumlah dan kolesterol LDL, ubat penurun kolesterol dan antihipertensi, dan sejarah diabetes jenis 2 semuanya dikaitkan secara bebas. dengan risiko kejadian kanser yang lebih tinggi (m.s<0.05 for="">

Selepas pelarasan berbilang pembolehubah, terdapat peningkatan kecil tetapi boleh dikesan dalam kejadian kanser pada orang dengan eGFRcys60- 89 (HR 1.04(95 peratus CI 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Kematian kanser secara keseluruhan

Umur yang semakin meningkat, jantina lelaki, BMI yang lebih tinggi, protein C-reaktif, sejarah merokok dan alkohol, etnik, kekurangan yang semakin meningkat, uACR, protein C-reaktif, tekanan darah sistolik, ubat untuk kolesterol dan tekanan darah, jumlah dan kolesterol LDL, dan sejarah diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular semuanya dikaitkan secara bebas dengan risiko kematian kanser yang lebih tinggi (m.s<0.05 for="">

Selepas pelarasan, terdapat peningkatan sederhana dalam kematian akibat kanser pada orang dengan eGFRcys60- 89 (HR 1.15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Terdapat interaksi berganda yang dikesan antara umur dan jantina untuk semua ukuran eGFR dengan kedua-dua kejadian kanser dan kematian kanser (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Penambahan eGFRcys dan eGFRcr-cys, tetapi bukan eGFRcr, meningkatkan model fifit untuk keseluruhan kejadian kanser (Jadual Tambahan 7 dan 8). Peningkatan terbesar diperhatikan dengan GFRcys.

4.3.3. Insiden kanser-subjenis

eGFRcys60 89 dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan hematologi (HR 1.24 (1.14 1.33): 25.1 peratus multiple myeloma) dan kanser organ pepejal perut (HR 1.12 (1.01-1.25)), buah pinggang (HR 1.11 (1.01-1.21)) dan saluran pernafasan (HR 1.11 (1.03-1.20)), dan risiko ini ditambah untuk setiap subjenis kanser ini apabila eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Penambahan eGFRcys meningkatkan model fifit untuk kejadian kanser dalam saluran pernafasan dan buah pinggang, organ pepejal perut, dan kanser hematologi tetapi bukan kepala dan leher, saluran pencernaan, kanser khusus lelaki/wanita, atau melanoma (Jadual Tambahan 7).

4.3.4. Subjenis kematian kanser

eGFRcys60 89 dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian akibat keganasan hematologi (HR 1.40 (1.20 1.64): 20.8 peratus kematian akibat pelbagai myeloma), pencernaan (HR 1.22 (1.10-1.35) dan kanser pernafasan (HR 1.15 (1.03 dikesan untuk eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Penambahan eGFR cys meningkatkan model fifit untuk kematian akibat kanser pencernaan, pernafasan, perut, kepala dan leher, hematologi dan saluran buah pinggang (Jadual Tambahan 8).

4.3.5. Hasil tidak termasuk peserta dengan pelbagai myeloma atau kanser saluran buah pinggang

Selepas pengecualian 4524 peserta yang didiagnosis dengan multiplemyeloma atau kanser saluran buah pinggang, eGFRcys kekal dikaitkan dalam peningkatan risiko kejadian kanser (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Analisis mercu tanda satu tahun

Selepas pengecualian 6386 peserta yang didiagnosis dengan kanser atau meninggal dunia dalam tempoh satu tahun pendaftaran, eGFRcys kekal dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kanser (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Tempoh kemajuan kadar

Selepas pelarasan berbilang pembolehubah, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Perbincangan

Kami telah menunjukkan bahawa peningkatan risiko kejadian kanser dan kematian kanser mungkin dapat dikesan awal dalam CKD, dan lebih mudah dikesan menggunakan eGFRcys, yang lebih sensitif dan linear secara intuitif daripada eGFRcr atau eGFRcr-cys. eGFRcys dan uACR dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser hematologi, buah pinggang, pernafasan dan perut khusus tapak. eGFRcys nampaknya memajukan risiko kejadian kanser dan kematian kanser ke tahap yang sama seperti faktor risiko lain yang diketahui, seperti diabetes jenis 2, BMI yang lebih tinggi, kekurangan yang lebih besar dan merokok sebelumnya.

Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama untuk membandingkan eGFRcr, eGFRcys dan eGFRcr-cys untuk risiko kanser. Berbeza dengan kajian yang menilai perkaitan antara eGFRcr[3,5,7 11,27] atau eGFRcr-cys [4] dengan kejadian dan kematian kanser, kami telah menunjukkan bahawa eGFRcys 60 89 ml/min/1.73m2 dikaitkan dengan kecil tetapi peningkatan ketara dalam kejadian kanser, dan perkaitan yang lebih ketara dengan kematian kanser.

Hubungan kuat antara CKD dan kanser hematologi [10] mungkin disebabkan oleh faktor risiko yang dikongsi termasuk jangkitan virus (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr, dan sitomegalovirus) dan kesan imunosupresi [28]. Sesetengah keganasan hematologi (cth, multiple myeloma) secara langsung boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang: disfungsi buah pinggang yang menurun mungkin mewakili manifestasi awal keganasan. Kami menjalankan analisis sensitiviti (tidak termasuk peserta yang mengalami kanser saluran renal dan pelbagai myeloma, dan analisis mercu tanda satu tahun) dalam usaha untuk menilai dan mengurangkan kesan kanser pra-gejala pada langkah-langkah eGFR. Kesimpulan kami tidak berubah, tetapi kami menerima bahawa masih ada potensi untuk beberapa penemuan kami dikaitkan dengan kausalitas terbalik.

Perkaitan yang lebih konsisten diperhatikan antara CKD dan kanser saluran kencing [1,3,7 9,29], yang berkongsi faktor risiko yang sama, seperti sindrom metabolik, merokok, nefrektomi sebelumnya, keadaan genetik (seperti sklerosis tuberous), pendedahan pekerjaan, dan penggunaan ubat-ubatan. Kecederaan buah pinggang akut (AKI) diketahui menyumbang kepada perkembangan CKD [30] dan lebih berkemungkinan berlaku pada mereka yang menghidap CKD. Kerosakan sel yang disebabkan oleh AKI telah ditunjukkan untuk menggalakkan percambahan klon progenitor buah pinggang sebagai sebahagian daripada tindak balas penyembuhan, yang membawa kepada perkembangan subtipe karsinoma sel renal termasuk penyakit metastatik [31]. Strategi untuk mencegah kedua-dua AKI dan CKD (sebagai faktor risiko untuk AKI) secara langsung boleh mengurangkan risiko kanser saluran buah pinggang dalam populasi ini.

Kanser paru-paru sebelum ini telah dikaitkan dengan pengurangan eGFR [3] dan lebih konsisten dengan albuminuria [3 5,14]. Kesan ini sedikit dilemahkan apabila mengambil kira sejarah merokok [4,14], menunjukkan bahawa albuminuria mungkin menjadi penanda kerentanan kepada kanser atau kerosakan tisu yang berkaitan dengan merokok. Kanser dan albuminuria telah dikaitkan dengan keadaan keradangan [32,33], dan albuminuria hanya boleh menjadi penanda peningkatan keradangan dan disfungsi endothelial. Walau bagaimanapun, albuminuria kekal dikaitkan dengan risiko keseluruhan dan khusus tapak hematologi, perut, buah pinggang, dan pernafasan dan lebih lemah dikaitkan dengan penghadaman dan kanser kepala dan leher, walaupun selepas pelarasan untuk protein C-reaktif sebagai penanda keradangan. Penerokaan lanjut mengenai mekanisme yang mendasari persatuan ini adalah wajar.

CKD dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular: risiko tinggi dikesan lebih awal dan lebih kuat oleh eGFRcys atau eGFRcr-cys berbanding eGFRcr [2,16,34]. Kajian rawak Mendelian menunjukkan bahawa hubungan antara peningkatan cystatin C dan penyakit arteri koronari bukan sebab, tetapi dimediasi oleh eGFR [35]. Kanser, penyakit kardiovaskular dan penyakit buah pinggang berkongsi faktor risiko yang sama seperti peningkatan usia, merokok, keradangan dan sindrom metabolik. eGFRcys nampaknya menangkap profil metabolik dan keradangan agregat yang dikaitkan dengan penyakit kronik dengan cara yang relevan secara klinikal dan mudah untuk diuji dan ditafsirkan oleh doktor. Memandangkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan kanser, meningkatkan pengetahuan tentang fungsi buah pinggang boleh membantu dengan stratifikasi risiko dan perancangan penjagaan kesihatan, terutamanya dalam keadaan yang sebahagian besarnya asimtomatik sehingga lewat dalam perjalanan penyakit.

Terdapat beberapa penjelasan yang mungkin untuk kematian kanser berlebihan yang diperhatikan dalam CKD. Orang yang menghidap CKD mungkin didiagnosis dengan kanser pada peringkat yang lebih invasif, sama ada melalui pengecaman gejala suboptimum atau penyakit yang lebih agresif. Orang dengan CKD secara sistematik kurang diwakili dalam ujian kanser klinikal [36 38]: asas bukti untuk rawatan kanser dalam CKD kurang mantap, dan pesakit CKD mungkin menerima rejimen rawatan kanser yang kurang berkesan atau kurang agresif. Dalam CKD, kesan sampingan (terutamanya kesan sampingan buah pinggang termasuk AKI [39]) mungkin lebih biasa, dan pesakit dengan CKD mungkin tidak dapat bertolak ansur dengan dos atau tempoh terapi anti-kanser untuk rawatan yang berkesan. Ubat-ubatan yang digunakan dalam rawatan CKD mungkin berinteraksi dengan terapi anti-kanser sistemik, mengehadkan keberkesanannya. Penerokaan isu-isu ini adalah wajar dalam set data dengan maklumat yang lebih terperinci tentang peringkat dan rawatan kanser dalam peserta dengan CKD.

Kami mengakui beberapa batasan untuk kerja ini. Pertama, fungsi buah pinggang dianggarkan berdasarkan nilai asas tunggal kreatinin atau cystatin C, tanpa maklumat tentang perkembangan penyakit buah pinggang dari semasa ke semasa. Kedua, UK Biobank tidak menyimpan data tentang simptom kanser, peringkat pada diagnosis, atau kaedah rawatan, jadi kami tidak dapat menilai kesan penanda CKD pada rawatan dan hasil. Ketiga, punca kematian dipastikan daripada kaitan dengan rekod pendaftaran kematian, dan bukannya sebagai titik akhir yang diadili: ada kemungkinan salah klasifikasi punca kematian boleh berlaku yang membawa kepada terlalu atau kurang anggaran risiko yang berkaitan dengan eGFR atau albuminuria . Keempat, kami tidak menyesuaikan untuk pengaruh hormon pada wanita, namun, CKD dikaitkan dengan gangguan dalam isyarat hormon dan kesuburan [40] dan langkah-langkah eGFR mungkin telah menangkap beberapa pengaruh ini. Selanjutnya, profil hormon tidak akan diukur secara rutin dalam penjagaan primer. Kelima, terdapat lebih sedikit peserta dengan eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Terdapat lebihan risiko kejadian kanser dan kematian kanser dalam CKD yang dikesan lebih awal dan lebih mudah oleh eGFRcys berbanding dengan langkah semasa. Risiko tinggi yang dikaitkan dengan eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Pembiayaan

Pejabat Ketua Saintis; ANID Becas Chile; Majlis Penyelidikan Perubatan; Persatuan Perubatan British; Yayasan Jantung British.

Rujukan
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Penyakit buah pinggang kronik dan risiko kanser: meta-analisis data pesakit individu sebanyak 32,057 peserta daripada enam kajian prospektif. Kanser BMC 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Kadar penapisan glomerular dengan ukuran yang berbeza, albuminuria dan ramalan penyakit kardiovaskular, kematian dan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Pembetulan pengarang dalam: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Persatuan antara fungsi buah pinggang dan risiko kanser: hasil daripada kajian membujur kesihatan dan persaraan China (CHARLS). J Kanser 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminuria, fungsi buah pinggang, dan risiko kanser dalam komuniti. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Persatuan ukuran penyakit buah pinggang dengan kematian khusus sebab: kajian jantung Korea. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Risiko kanser yang dikaitkan dengan penyakit kronik dan penanda penyakit: kajian kohort prospektif. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD dan risiko kejadian kanser. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Kematian khusus kanser dalam penyakit buah pinggang kronik: susulan membujur kohort besar. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Persatuan antara penyakit buah pinggang kronik dan kematian dalam kanser peringkat IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Risiko kanser dalam penyakit buah pinggang kronik pra-dialisis: kajian berasaskan populasi di seluruh negara dengan kumpulan kawalan yang sepadan. Amalan Klinik Res Buah Pinggang 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Persatuan kanser dengan fungsi buah pinggang terjejas sederhana pada peringkat awal dalam kohort berasaskan populasi yang besar, mewakili, diikuti sehingga 30 tahun. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Anggaran kadar penapisan glomerular dan risiko kanser. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Persatuan albuminuria dan kematian kanser. Kanser Epidemiol Biomark Sebelum 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Persatuan albuminuria dan kejadian kanser. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Menganggar kadar penapisan glomerular daripada kreatinin serum dan cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatin C berbanding kreatinin dalam menentukan risiko berdasarkan fungsi buah pinggang. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: status semasa dan maksudnya untuk epidemiologi. Teknologi Dasar Kesihatan 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokol untuk sumber epidemiologi prospektif berskala besar UK Biobank Coordinating Centre Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Protokol pengendalian dan penyimpanan sampel Biobank UK untuk pengumpulan, pemprosesan dan pengarkiban darah dan air kencing manusia. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] UK Biobank. Pameran Biobank UK. pengumpulan, pemprosesan dan pengangkutan sampel darah. (2011).
[21] UK Biobank. Pameran Biobank UK. manual biospesimen: koleksi sampel biologi, pemprosesan dan penyimpanan. (2011).
[22] Biobank UK. Pameran Biobank UK. dokumen pendamping untuk mengiringi data biomarker serum. Versi 1.0. (2011).
[23] Kumpulan Kerja Pemindahan Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Bab 1: definisi dan klasifikasi CKD. Buah Pinggang Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Kesihatan dan kekurangan: ketidaksamaan dan Utara. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Risiko dan tempoh kemajuan kadar sebagai ukuran kesan pendedahan terhadap kejadian penyakit kronik. Epidemiologi 1993;4:229–36.
[26] Pasukan Teras R. R: bahasa dan persekitaran untuk pengkomputeran statistik R Ditemui. Stat. Pengkomputeran 2020 Vienna,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Persatuan status vitamin K dengan kematian dan kejadian kardiovaskular dalam pesakit dialisis peritoneal. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Kematian kanser dalam penerima pemindahan buah pinggang: kajian kohort berasaskan populasi Australia dan New Zealand, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Persatuan CKD dan risiko kanser pada orang tua. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Penyakit buah pinggang kronik selepas kecederaan buah pinggang akut: kajian sistematik dan meta-analisis. Int Buah Pinggang 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] AJ berpasangan, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Kecederaan buah pinggang akut menggalakkan perkembangan adenoma sel renal papillary dan karsinoma daripada sel progenitor buah pinggang. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Keradangan dan kanser. Alam Semula Jadi 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Persatuan protein C-reaktif dan mikroalbuminuria (dari tinjauan pemeriksaan kesihatan dan pemakanan kebangsaan, 1999 hingga 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Kadar penapisan glomerular dengan ukuran yang berbeza, albuminuria dan ramalan penyakit kardiovaskular, kematian dan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatin C tidak berkaitan secara sebab dengan penyakit arteri koronari. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Meningkatkan penjagaan kanser untuk pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Perwakilan jantina dalam ujian klinikal yang dikaitkan dengan kelulusan ubat kanser FDA berbeza antara keganasan pepejal dan hematologi. Pakar onkologi 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Perwakilan pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dalam ujian terapi kanser. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Hubungan antara penyakit buah pinggang dan kanser: komplikasi dan rawatan. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Hormon seks pada wanita dengan penyakit buah pinggang. Pemindahan Dail Nephrol 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Perbandingan persatuan faktor risiko di UK € Biobank terhadap perwakilan, kajian berasaskan populasi umum dengan kadar tindak balas konvensional: kajian kohort prospektif dan meta-analisis peserta individu. BMJ 2020;368:m131.