Faktor-faktor yang Mempengaruhi Arbovirus Midgut Melarikan Diri dalam Nyamuk
Oct 27, 2023
Abstrak: Penyakit arboviral yang disebarkan oleh nyamuk menyebabkan morbiditi dan kematian yang ketara di seluruh dunia. Rawatan dan pencegahan penyakit ini melalui ubat dan vaksinasi selalunya terhad, yang menjadikan mengawal arbovirus pada tahap vektor ideal. Salah satu cara untuk mencegah penyebaran arbovirus adalah dengan menghentikan vektornya daripada membangunkan jangkitan yang disebarkan, yang diperlukan untuk virus itu menuju ke air liur nyamuk untuk berpotensi dihantar ke perumah baharu. Usus tengah nyamuk menyediakan satu peluang sedemikian untuk menghentikan arbovirus di jejaknya. Telah diketahui selama bertahun-tahun bahawa dalam kombinasi arbovirus–vektor tertentu, atau dalam keadaan tertentu, arbovirus boleh menjangkiti dan mereplikasi dalam usus tengah tetapi tidak dapat melepaskan diri dari tisu untuk menyebabkan jangkitan yang disebarkan. Keadaan ini dikenali sebagai penghalang melarikan diri midgut. Jika kita lebih memahami mengapa halangan ini berlaku, ia mungkin membantu dalam pembangunan strategi kawalan yang lebih termaklum. Dalam ulasan ini, kami membincangkan cara penghalang melarikan diri midgut menyumbang kepada kekhususan virus-vektor dan kemungkinan mekanisme yang mungkin membenarkan halangan ini diatasi dalam gabungan virus-vektor yang berjaya. Kami juga membincangkan beberapa faktor yang diketahui sama ada meningkatkan atau mengurangkan kemungkinan melarikan diri dari usus tengah.
faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti
Kata kunci: arbovirus; nyamuk; usus tengah; RNAi; apoptosis; lamina basal; imuniti antivirus
1. Pengenalan
Penyakit arboviral bawaan nyamuk terus mengancam kesihatan dan keselamatan sebahagian besar populasi manusia. Beberapa dekad yang lalu telah menyaksikan kemunculan semula beberapa arbovirus yang merosakkan termasuk Zika, demam kuning, denggi, dan chikungunya [1–4]. Ancaman penyakit ini semakin meningkat, dengan beberapa model meramalkan bahawa perubahan iklim akan membolehkan penyebaran spesies vektor penyakit ke kawasan yang sebelum ini tidak sesuai untuk kelangsungan hidup mereka [5,6]. Walaupun ancaman mendesak ini, masih banyak yang tidak diketahui tentang bagaimana arbovirus berinteraksi dengan vektor arthropod mereka. Satu misteri yang sangat menjengkelkan ialah mengapa virus selalunya khusus untuk vektor tertentu. Ini mungkin disebabkan oleh banyak faktor genetik dan persekitaran, yang mungkin unik untuk setiap gabungan arbovirus-vektor. Walau bagaimanapun, jika kita boleh mula memahami mengapa satu vektor boleh menghantar virus dengan cekap dari satu hos ke hos seterusnya dan mengapa yang lain tidak dapat, kita mungkin menemui strategi berkesan untuk menghentikan penghantaran penyakit arboviral pada tahap vektor. Untuk menggambarkan kekhususan interaksi virus-vektor, pertimbangkan bahawa, di Amerika Syarikat, terdapat lebih daripada 200 spesies nyamuk, tetapi hanya kira-kira 12 daripadanya diketahui penting dalam penghantaran penyakit [7]. Dalam tetapan semula jadi, sebab mengapa sesetengah arbovirus tidak disebarkan oleh spesies nyamuk tertentu boleh disebabkan, sebahagiannya, kepada ketidakserasian dalam julat geografi atau keutamaan pemakanan hos. Walau bagaimanapun, ini tidak menjelaskan sepenuhnya kekhususan virus-vektor, kerana walaupun julat dan tingkah laku diselaraskan ini tidak menjamin keupayaan untuk menghantar arbovirus. Sebaliknya, sesetengah spesies nyamuk boleh dijangkiti secara eksperimen dengan arbovirus yang mana ia tidak diketahui sebagai vektor semulajadi, seperti yang ditunjukkan oleh jangkitan makmal Aedes aegypti yang berjaya dengan virus Sindbis (SINV) [8]. Keupayaan nyamuk untuk menghantar virus tertentu atau kecekapan vektornya, telah ditunjukkan ditentukan oleh interaksi kompleks antara genotip kedua-dua nyamuk dan virus [9]. Kecekapan vektor tidak statik; contohnya, mutasi tunggal dalam genom virus chikungunya (CHIKV) didapati dapat meningkatkan kecekapan Aedes albopictus untuk virus ini [10,11]. Penyesuaian ini telah mendorong peningkatan wabak dan penyebaran geografi CHIKV [12].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity
【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Terdapat banyak faktor yang telah ditunjukkan untuk mempengaruhi keupayaan vektor untuk menghantar arbovirus tertentu (dalam ulasan ini, kami akan menumpukan pada penghantaran mendatar melalui hematophagy dan mengabaikan penghantaran menegak, yang juga boleh menjadi penting untuk arbovirus tertentu). Salah satu faktor yang lebih dikaji adalah kehadiran halangan tisu dalam vektor yang mesti diatasi oleh virus untuk dihantar ke perumah baru (disemak dalam [13]). Halangan ini termasuk penghalang jangkitan midgut, penghalang melarikan diri midgut, halangan jangkitan kelenjar air liur, dan halangan melarikan diri kelenjar air liur (Rajah 1). Virus yang berjaya mesti mengatasi halangan jangkitan usus tengah dengan mempunyai cara untuk masuk dan mereplikasi dalam sel-sel epitelium midgut nyamuk selepas ditelan dalam makanan darah. Ia kemudiannya mesti mengatasi halangan keluar usus tengah dengan keluar dari usus tengah dan menjangkiti tisu nyamuk lain. Begitu juga, virus mesti mengatasi halangan kelenjar air liur dengan menjangkiti dan melarikan diri daripada sel epitelium kelenjar air liur untuk dihantar dalam air liur pada kali berikutnya nyamuk mengambil makanan darah dari perumah baru. Jika virus tidak dapat mengatasi semua halangan tisu ini, maka penghantaran tidak akan berlaku.
Rajah 1. Halangan tisu kepada jangkitan arbovirus. Halangan jangkitan usus tengah (kiri bawah) berlaku apabila virus tidak dapat masuk atau tidak dapat mereplikasi dalam sel epitelium usus tengah. Sebaliknya, penghalang keluar usus tengah (kanan bawah) berlaku apabila virus dapat menjangkiti dan mereplikasi dalam sel usus tengah tetapi tidak merebak dari tisu ini. Sekatan jangkitan kelenjar air liur (kiri atas) berlaku apabila virus gagal menjangkiti sel-sel kelenjar air liur, manakala halangan keluar kelenjar air liur (kanan atas) berlaku apabila virus tidak dapat menembusi air liur. Rajah dicipta dengan Biorender.com
Sekumpulan bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa interaksi arbovirus dengan usus tengah nyamuk mempunyai kesan yang ketara sama ada virus itu akhirnya akan dapat dihantar. Walaupun halangan jangkitan usus tengah sering dikaitkan dengan ketidakserasian reseptor virus atau tindak balas imun dalam usus tengah, halangan melarikan diri usus tengah lebih membingungkan. Virus yang menghadapi penghalang melarikan diri usus tengah berjaya menjangkiti dan mereplikasi dalam sel epitelium usus tengah, tetapi ia gagal mencapai mana-mana tisu lain dan tidak dapat dihantar. Ini menjadikan mengeksploitasi halangan ini sebagai kaedah kawalan arboviral yang menjanjikan. Walau bagaimanapun, pemahaman asas kami tentang apa yang membentuk halangan melarikan diri midgut dan cara halangan ini diatasi adalah sangat tidak lengkap. Bukti yang ada menunjukkan tidak ada faktor tunggal yang membenarkan pelarian usus tengah tetapi lebih kepada satu konstelasi faktor yang sejajar dalam kombinasi virus-v-vektor yang berjaya. Dalam ulasan ini, kami menyasarkan untuk membincangkan beberapa faktor yang diketahui yang mempengaruhi pelarian midgut. Kami mula-mula membincangkan halangan penting yang diberikan oleh usus tengah kepada virus dan mempertimbangkan beberapa hipotesis alternatif tentang cara penyebaran berlaku. Kami kemudiannya cuba membongkar banyak faktor luaran, virus dan vektor yang nampaknya mempengaruhi sama ada pelarian usus tengah berlaku.
2. Laluan Midgut Escape
Untuk virus melarikan diri dari usus tengah, ia bukan sahaja perlu mengatasi epitelium midgut itu sendiri, tetapi ia juga perlu melalui matriks ekstraselular berserabut padat yang mendasari midgut yang dipanggil lamina basal (Rajah 1). Liang-liang dalam lamina basal usus tengah telah ditentukan lebih kecil daripada kebanyakan arbovirus [14]. Atas sebab ini, terdapat beberapa cadangan tentang bagaimana sebenarnya virus dapat mengatasi halangan ini yang melibatkan sama ada lokasi dalam usus atau mekanisme penyebaran. Dalam kategori terdahulu terdapat dua idea utama: (1) penyebaran berlaku daripada kardia/intussuscepted foregut; dan (2) penyebaran berlaku dari usus tengah posterior. Di samping itu, terdapat hipotesis tentang bagaimana virus boleh melintasi matriks ekstraselular/lamina basal: (1) virion boleh melalui jurang yang cukup besar untuk membenarkan ini secara langsung; atau (2) tisu lain seperti trakea menembusi lapisan ini, membenarkan virion melarikan diri dari usus tengah tanpa perlu menavigasi lamina basal [13]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa idea-idea ini tidak semestinya saling eksklusif, dan mungkin juga terdapat mekanisme penyebaran yang berbeza dalam kombinasi virus-v-vektor yang berbeza. Memandangkan usus tengah posterior adalah tapak pencernaan darah dalam nyamuk dan kebanyakan arbovirus didapati menjangkiti tisu ini, ia secara amnya dianggap sebagai tapak penyebaran utama [15-18]. Idea bahawa jurang atau liang mungkin wujud dalam lamina basal yang cukup besar untuk dilalui oleh virus adalah antara hipotesis terawal mengenai pelarian midgut [14]. Peregangan usus tengah nyamuk berikutan pengambilan makanan darah membawa kepada persoalan yang jelas tentang apa yang dilakukan oleh regangan ini kepada struktur lamina basal. Walaupun begitu, jurang yang jelas dalam lamina basal yang dikaitkan dengan virion yang melarikan diri belum dikenal pasti secara muktamad. Walau bagaimanapun, semakin banyak bukti menunjukkan bahawa perubahan struktur dalam lamina basal boleh mengakibatkan kemungkinan laluan melarikan diri. Sebagai contoh, lamina basal yang diubah suai yang kelihatan lebih berliang atau herot dan dikaitkan dengan otot viseral telah dilaporkan selepas pengambilan makanan darah yang mengandungi virus [19,20]. Walaupun begitu, arbovirus melarikan diri dari usus tengah selalunya mengambil masa beberapa hari (bergantung pada jenis virus), jadi perubahan struktur perlu berterusan cukup lama untuk membolehkan perkara ini berlaku. Menyokong idea ini, dalam kajian yang menggunakan nanopartikel emas yang diberikan dalam hidangan darah, didapati bahawa lebar jaringan lamina basal kekal mengembang walaupun selepas makanan darah telah dicerna [21]. Beberapa gangguan pada lamina basal mungkin dikaitkan dengan degenerasi sel seperti yang diterangkan oleh Weaver et al., yang mendapati bahawa perubahan patologi dalam usus tengah berlaku dalam Culiseta melanura yang dijangkiti virus equine encephalitis (EEEV) Timur, termasuk beberapa degenerasi selular yang dikaitkan dengan gangguan lamina basal [22]. Laluan melalui lamina basal boleh membawa kepada virus melarikan diri terus ke dalam hemocoel, yang akan membolehkan virus mengakses tisu tambahan, atau virus mungkin perlu menjangkiti tisu lain seperti trakea sebelum penyebaran selanjutnya berlaku. Walaupun jurang dalam lamina basal kekal sebagai hipotesis melarikan diri midgut yang berdaya maju dan disokong, kajian lanjut akan diperlukan untuk menjana bukti konklusif.
Lebih banyak kawasan anterior sistem pencernaan juga telah dikaitkan sebagai tapak penyebaran. Dalam hipotesis ini, cardia atau intussuscepted foregut dijangkiti dan kemudian virus boleh merentas ke hemocoel atau ke tisu lain, seperti trakea. Kardia ialah organ yang wujud di persimpangan midgut dan foregut, mengandungi sel-sel daripada kedua-dua jenis tisu dan berkait rapat dengan trakea dan otot. Ia dikelilingi oleh lamina basal yang diubah suai yang kelihatan lebih berliang dan dengan itu mungkin lebih permisif untuk melarikan diri virus [23]. Idea bahawa rantau ini mungkin penting untuk jangkitan disebarkan diperolehi daripada pemerhatian bahawa apabila nyamuk Culex pipiens diberi makan dengan virus demam Rift Valley (RVFV), kebanyakan nyamuk yang tidak mengalami jangkitan disebarkan telah dikesan virus di bahagian tengah usus dan tidak. tidak mempunyai jangkitan pada intussuscepted foregut, manakala kebanyakan nyamuk dengan jangkitan disebarkan mempunyai sel yang dijangkiti di rantau ini [24]. Kajian lanjut dapat menangkap imej virion yang tumbuh dari sel epitelium kardinal dan virion dalam labirin basal dan matriks sel ini [23]. Dengan mengkaji corak jangkitan pada nyamuk yang dijangkiti secara lisan dan toraks, pengarang kajian ini mencadangkan bahawa jangkitan pada sel jantung akan membawa kepada penyebaran virus ke usus depan intussuscepted, dan mungkin ke lebih banyak kawasan anterior usus, sebelum penyebaran ke hemocoel dengan menggunakan jurang yang lebih besar dalam matriks [23]. Walau bagaimanapun, ini bukan laluan yang mungkin dalam semua kombinasi virus-vektor. Contohnya, virus denggi-2 (DENV-2) tidak diperhatikan secara konsisten untuk menjangkiti kardia dalam Ae. aegypti [18] dan, manakala antigen virus West Nile (WNV) dikesan dalam kardia dan intussuscepted foregut nyamuk Culex pipiens quinquefasciatus, penampilan ini berlaku pada masa yang lebih kurang sama dengan penampilan dalam kelenjar air liur [16]. Oleh itu, lokasi anatomi ini mungkin memainkan peranan penting dalam penyebaran beberapa virus sambil memainkan sedikit atau tiada peranan pada yang lain. Cara lain untuk melarikan diri virus dari usus tengah mungkin melalui sistem trakea, yang meluas ke seluruh badan nyamuk dan menyediakan pertukaran gas. Semua tisu serangga mesti berkait rapat dengan cawangan trakea untuk terus hidup, termasuk usus tengah. Bukti telah menunjukkan bahawa trakea mungkin merupakan laluan keluar usus tengah untuk jenis virus serangga lain dalam serangga lain; terutamanya, baculovirus telah ditunjukkan menggunakan laluan ini dalam larva lepidopteran [25,26]. Bukti untuk arbovirus menggunakan laluan ini dalam nyamuk tidak begitu muktamad; namun begitu, beberapa kajian seperti yang dibincangkan di bawah telah menunjukkan bahawa ini mungkin hipotesis yang berdaya maju. Yang penting, kajian telah menunjukkan bahawa trakea boleh menembusi ke dalam lamina basal midgut dalam nyamuk, memberikan jarak yang diperlukan untuk membantu dalam melarikan diri midgut [19,27]. Jangkitan sel trakea juga nampaknya berlaku dalam pelbagai arbovirus seperti DENV, Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV), dan RVFV [18,19,27]. Beberapa bukti paling langsung untuk hipotesis ini datang daripada kajian yang menyimpulkan bahawa, apabila disuntik ke dalam hemocoel, VEEV perlu menjangkiti trakea dan otot sebelum jangkitan midgut boleh berlaku [19]. Kaveat utama untuk kajian ini ialah ia memeriksa pergerakan virus dalam arah songsang, yang mungkin atau mungkin tidak mencerminkan apa yang berlaku secara semula jadi. Sebaliknya, kajian lain menggunakan CHIKV menyimpulkan bahawa jangkitan trakea bukanlah langkah yang perlu dalam penyebaran virus [20]. Terdapat kemungkinan bahawa penglibatan trakea dalam melarikan diri midgut adalah lebih relevan dalam kombinasi virus-vektor tertentu seperti yang dinyatakan di atas, dan kepentingannya mungkin lebih difahami dengan penyelidikan tambahan.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Midgut Escape
Setiap penghalang tisu menyediakan halangan kepada penghantaran virus, dan mengetahui lebih lanjut tentang halangan ini mungkin memberikan cerapan yang diperlukan untuk memerangi penyakit arboviral. Terlepas dari mekanisme yang tepat untuk melarikan diri midgut, fenomena halangan melarikan diri midgut telah diperhatikan selama beberapa dekad merentasi luas arbovirus dan spesies nyamuk (Jadual 1) [28-32]. Mempelajari halangan melarikan diri usus tengah bukanlah mudah, kerana kehadiran atau ketiadaannya hampir tidak pernah mutlak dalam populasi tertentu, dan peratusan nyamuk yang mempamerkan penghalang melarikan diri usus tengah boleh berbeza-beza secara meluas dalam populasi spesies yang berbeza di mana sesetengah ahli diketahui mampu menghantar virus tertentu. Sebagai contoh, satu kajian yang melihat kepada kerentanan Ae. populasi aeg ypti di Amerika Syarikat dan Mexico kepada DENV mendapati bahawa peratusan nyamuk dengan penghalang melarikan diri midgut berbeza daripada 4–43% [30]. Atribut genetik dan fizikal kedua-dua arbovirus dan spesies nyamuk serta faktor persekitaran adalah antara banyak komponen yang memainkan peranan dalam melarikan diri usus tengah. Kajian semula beberapa faktor yang diketahui paling penting dibincangkan dalam perenggan berikut.
Jadual 1. Contoh gabungan virus-vektor yang memaparkan penghalang melarikan diri midgut.
3.1. Faktor Luaran
Telah terbukti bahawa faktor persekitaran boleh mempengaruhi sama ada virus dapat melarikan diri dari usus tengah nyamuk. Salah satu faktor yang paling dikaji adalah suhu, tetapi kajian juga menunjukkan bahawa komponen persekitaran lain seperti pendedahan racun serangga dan ketumpatan larva juga mungkin memainkan peranan penting.
Suhu
Kesan suhu pada pelarian midgut telah ditunjukkan dalam beberapa kombinasi spesies nyamuk dan arbovirus yang berbeza. Telah didapati bahawa apabila nyamuk Culex pipiens dewasa dijangkiti WNV dan dipegang pada suhu yang lebih tinggi (antara 28 ◦C hingga 30 ◦C), melarikan diri dari usus tengah berlaku lebih cepat, dan akhirnya lebih banyak nyamuk mengalami jangkitan disebarkan jika dibandingkan dengan nyamuk yang dipegang pada suhu yang lebih rendah. suhu (antara 18 ◦C hingga 26 ◦C) [35,36]. Kesan ini telah ditunjukkan untuk meluas kepada kombinasi vektor dan virus lain termasuk dalam Ae. albopictus dijangkiti DENV [37], Ae. aegypti dengan CHIKV [38], dan Culex dengan virus ensefalitis St. Louis (SLEV) [39]. Beberapa sebab untuk keputusan ini telah dicadangkan, termasuk suhu yang lebih tinggi boleh meningkatkan replikasi virus dalam usus tengah atau boleh menyebabkan kebolehtelapan usus tengah meningkat. Kesan suhu adalah rumit oleh perbezaan genetik dalam nyamuk dan dalam virus. Suhu telah ditunjukkan kurang memberi kesan pada pelepasan usus tengah dalam beberapa strain nyamuk dan beberapa strain virus sambil mempunyai kesan yang lebih besar pada yang lain [38,40]. Sebagai tambahan kepada suhu di mana nyamuk dewasa dipegang, suhu semasa perkembangan larva akhirnya boleh menjejaskan pelepasan usus tengah virus. Satu kajian menyiasat Ae. albopictus dan CHIKV mendapati bahawa pemeliharaan larva pada suhu yang lebih rendah dikaitkan dengan peningkatan kadar penyebaran pada orang dewasa [41]. Sebaliknya, kajian lain mendapati bahawa pada ketumpatan larva yang rendah, peningkatan suhu didapati meningkatkan kadar penyebaran SINV dalam Ae dewasa. aegypti; walau bagaimanapun, tiada perbezaan dilihat dalam penyebaran apabila ketumpatan larva adalah tinggi [42]. Penulis membuat hipotesis bahawa suhu larva boleh mengubah ekspresi gen imun nyamuk dewasa supaya nyamuk yang diternak pada suhu rendah adalah vektor yang kurang cekap. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa terdapat keperluan untuk lebih banyak penyelidikan yang mengkaji bagaimana kecekapan vektor dipengaruhi oleh kombinasi faktor persekitaran larva yang berbeza.
Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun
Pendedahan kepada racun perosak
Satu lagi faktor persekitaran yang boleh menjejaskan pelepasan usus tengah ialah pendedahan kepada racun perosak kimia atau biologi. Kesan sampingan racun perosak yang tidak diingini mungkin adalah peningkatan kadar penyebaran dalam nyamuk yang terdedah pada tahap sub-maut, kerana ini telah ditunjukkan dalam beberapa kajian. Bifenthrin telah terbukti meningkatkan kadar penyebaran virus Zika (ZIKV) dalam Ae. albopictus, dengan kesan yang sangat kuat dilihat pada nyamuk yang lebih tua [43]. Walau bagaimanapun, racun serangga yang sama nampaknya mempunyai sedikit kesan ke atas penyebaran DENV [44]. Pendedahan insektisida sub-maut mungkin sangat penting untuk kecekapan vektor apabila larva terdedah, kerana pendedahan larva kepada malathion telah ditunjukkan untuk meningkatkan kadar penyebaran SINV [45,46]. Sebab yang mungkin untuk ini mungkin pendedahan larva kepada racun serangga ini mengakibatkan kecacatan usus tengah dewasa, seperti yang telah ditunjukkan berlaku apabila larva nyamuk terdedah kepada insektisida spinosad [47]. Ia juga telah ditunjukkan bahawa pendedahan sub-maut larva kepada insektisida bakteria Bacillus thuringiensis subsp. israelensis menyebabkan peningkatan kadar penyebaran DENV, walaupun ini adalah khusus strain bakteria [48]. Ia akan menjadi semakin penting untuk mempertimbangkan kemungkinan kesan sampingan ini apabila merawat kawasan yang dipenuhi vektor penyakit dengan racun serangga.
Ketumpatan/persaingan larva
Keadaan persekitaran larva yang lain juga telah ditunjukkan mempengaruhi pelarian usus tengah, dengan beberapa kajian mencadangkan hubungan antara ketumpatan larva dan kadar penyebaran virus pada orang dewasa. Dalam satu kajian, apabila Ae. larva nyamuk albopictus diternak pada ketumpatan yang lebih tinggi, nyamuk dewasa mempunyai kadar jangkitan yang lebih tinggi; namun, kesan ini tidak dilihat pada Ae. nyamuk aegypti. Tidak jelas apa yang menyebabkan perbezaan ini. Penulis kajian mendapati bahawa rawatan ketumpatan berkorelasi negatif dengan saiz nyamuk dan dengan itu memberi alasan bahawa kadar penyebaran boleh dikaitkan dengan nyamuk yang lebih kecil sebagai vektor yang lebih baik [49]. Walau bagaimanapun, kajian lain menunjukkan persaingan larva antara Ae. albopictus dan Ochlerotatus triseriatus menyebabkan hidup Oc. nyamuk triseriatus lebih besar dan lebih berkemungkinan mendapat jangkitan disebarkan dengan virus La Crosse [50]. Ini menunjukkan bahawa kedua-dua persaingan interspesies dan intraspesies mungkin akhirnya menjejaskan kecekapan vektor dan kesan ini mungkin tidak berkaitan sepenuhnya dengan saiz.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
3.2. Faktor Nyamuk
Telah jelas selama bertahun-tahun bahawa sesetengah spesies nyamuk tidak mungkin menghantar virus tertentu disebabkan oleh halangan melarikan diri midgut yang menghalang penyebaran [28,33,51]. Banyak kajian telah menyiasat apakah faktor nyamuk menyumbang kepada kewujudan halangan ini, tetapi selalunya sukar untuk memisahkan faktor nyamuk daripada faktor virus kerana telah menunjukkan bahawa interaksi genotip adalah penting [9]. Walau bagaimanapun, beberapa aspek fisiologi nyamuk telah terlibat dalam menyumbang kepada penghalang melarikan diri midgut. Ini termasuk ciri fizikal nyamuk seperti struktur lamina basal serta tingkah laku nyamuk dan ekspresi gen yang terlibat dalam imuniti atau proses fisiologi lain.
Ciri fizikal—ketebalan dan struktur lamina basal
Lamina basal ialah matriks ekstraselular tenunan ketat yang dirembeskan oleh sel epitelium yang mengelilingi usus tengah nyamuk dan mewakili halangan utama kepada jangkitan yang disebarkan. Selama bertahun-tahun, ia telah membingungkan penyelidik bagaimana virus berjaya melalui matriks ini apabila saiz liang yang diukur adalah lebih kecil daripada saiz kebanyakan virus [14]. Perbezaan dalam struktur dan ketebalan lamina basal telah dicadangkan untuk menyumbang kepada perbezaan dalam kadar pelepasan usus tengah. Satu kajian mendapati bahawa perbezaan pemakanan membawa kepada nyamuk dengan saiz yang berbeza dan ketebalan lamina basal yang berbeza [52]. Penulis mendapati kadar penyebaran virus La Crosse yang lebih tinggi dalam nyamuk yang lebih kecil yang mempunyai lamina basal yang lebih nipis dan berpendapat bahawa perbezaan ini mungkin, sebahagiannya, menjelaskan mengapa sesetengah nyamuk adalah vektor yang lebih baik. Walau bagaimanapun, kajian lain tidak menemui hubungan antara ketebalan lamina basal dan pelepasan midgut. Satu kajian yang melihat penyebaran DENV dalam strain makmal Ae. albopictus dengan perbezaan ketebalan lamina basal tidak menemui kesan ke atas pelarian midgut virus [53]. Kajian lain mendapati bahawa selepas penyusuan darah, perforasi muncul di lamina basal yang boleh memudahkan melarikan diri midgut [20,54]. Ia masih dapat dilihat sama ada perbezaan kerentanan terhadap perforasi ini merupakan faktor kebolehubahan dalam melarikan diri midgut.
Ekspresi gen imun
(i). Laluan RNAi
Laluan RNAi pertama kali ditemui di C. elegans, di mana secara tidak disangka-sangka didapati bahawa RNA terkandas dua boleh membawa kepada pemusnahan atau penindasan translasi mRNA dengan pelengkap urutan [55]. Ini kemudiannya ditunjukkan wujud dalam serangga dan menjadi penyumbang utama kepada tindak balas antivirus dalam nyamuk, termasuk dalam usus tengah [56-58]. Kajian telah memberikan bukti kukuh bahawa laluan ini boleh memainkan peranan utama sama ada nyamuk akan membina jangkitan yang disebarkan. Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahawa apabila tindak balas RNAi dikurangkan dalam Ae. aegypti midgut dengan mengetuk turunkan ekspresi komponen laluan RNAi yang penting khususnya dalam midgut, terdapat lebih banyak penyebaran SINV [59]. Sebaliknya, apabila nyamuk direka bentuk secara genetik untuk menyatakan RNA ulangan terbalik yang diperoleh daripada DENV-2 dalam usus tengah, yang mencetuskan peningkatan tindak balas RNAi usus tengah, terdapat penurunan jangkitan disebarkan [60]. Perlu diingatkan bahawa kajian terakhir ini mendapati replikasi usus tengah yang kurang dapat dikesan apabila laluan RNAi diubah, yang boleh dianggap sebagai penghalang jangkitan usus tengah; walau bagaimanapun, memandangkan percubaan itu tidak direka untuk menyekat kemasukan ke dalam usus tengah, tetapi sebaliknya untuk menyekat replikasi virus ke tahap yang menjadikan usus tengah tidak mungkin melarikan diri, ia sedang dipertimbangkan dalam perbincangan kami di sini. Walaupun kajian ini memberikan bukti yang kukuh tentang kepentingan RNAi, kita perlu mengetahui sama ada terdapat variasi semula jadi dalam ekspresi atau kefungsian komponen laluan RNAi, dan jika ini dapat menjelaskan mengapa sesetengah nyamuk secara semula jadi membina jangkitan disebarkan dan yang lain tidak. Bukti menunjukkan bahawa komponen RNAi seperti Dicer-2 boleh berbeza-beza dalam ekspresinya antara strain spesies nyamuk yang berbeza dan bahawa ekspresi pembezaan ini mungkin mempunyai kesan ke atas peratusan nyamuk yang mengalami jangkitan disebarkan [61,62]. Tepat berapa banyak variasi dalam laluan RNAi menyumbang kepada pelarian midgut dan kecekapan vektor adalah bidang yang memerlukan lebih banyak kajian.
(ii). Laluan Jak/STAT, Tol dan IMD
Aktiviti antivirus dalam usus tengah nyamuk tidak terhad kepada RNAi, kerana beberapa laluan imun yang lain juga telah ditunjukkan mempunyai kesan antivirus dan berpotensi memberi kesan kepada pelepasan usus tengah. Ini termasuk laluan Jak/Stat, Tol dan IMD. Laluan Jak/Stat telah ditunjukkan mempunyai peranan dalam imuniti antivirus semula jadi dalam Drosophila dan pada nyamuk [63,64]. Apabila nyamuk direka bentuk untuk meningkatkan isyarat Jak/Stat melalui ekspresi berlebihan Dome dan Hop dalam badan gemuk dan usus tengah, prevalens jangkitan DENV2 yang disebarkan yang lebih rendah diperhatikan tetapi kelaziman jangkitan midgut tidak diubah [65]. Peranan ekspresi pembezaan komponen laluan Jak/Stat di kalangan populasi nyamuk dengan variasi dalam kadar melarikan diri usus tengah masih belum dapat dilihat. Walau bagaimanapun, ekspresi gen dalam laluan ini didapati meningkat dalam strain nyamuk yang kedua-duanya mudah terdedah dan refraktori kepada DENV, yang mungkin mencadangkan bahawa laluan ini sahaja tidak dapat menjelaskan halangan melarikan diri midgut [66]. Laluan Tol adalah satu lagi lata isyarat imun yang telah terbukti penting dalam pertahanan imun semula jadi terhadap pelbagai patogen, termasuk bakteria dan kulat gram-positif [67]. Ia kemudiannya ditunjukkan memainkan peranan dalam pertahanan antivirus dalam nyamuk [68-70]. Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahawa tahap asas pengaktifan laluan ini mungkin berbeza antara strain Ae. aegypti kerana telah didapati bahawa ekspresi REL1 relatif adalah berbeza dalam sampel seluruh badan nyamuk yang berasal dari lapangan berbanding nyamuk strain makmal dan bahawa populasi nyamuk ini berbeza dalam kadar jangkitan yang disebarkan dengan DENV [62]. Laluan imun tambahan yang telah terbukti mempunyai peranan antivirus dalam Drosophila ialah laluan IMD [71]. Laluan ini juga telah ditunjukkan telah diubah dalam usus tengah nyamuk yang dijangkiti virus [70]. Cara perubahan dalam laluan ini secara khusus berkaitan dengan melarikan diri midgut harus dipertimbangkan pada masa hadapan.
(iii). Apoptosis dan pusing ganti sel
Apoptosis ialah satu bentuk kematian sel terprogram yang sangat dipelihara dalam haiwan dan telah dikaji secara meluas dalam organisma model seperti C. elegans, Drosophila, dan tikus [72]. Apoptosis adalah penting dalam pembangunan dan penyelenggaraan tisu, dan gangguan dalam proses boleh membawa kepada pelbagai keadaan penyakit [73,74]. Yang penting untuk topik ini, laluan ini juga diketahui mempunyai peranan antivirus selama bertahun-tahun [75,76]. Mekanisme teras apoptosis kelihatan serupa dalam banyak organisma. Satu keluarga aktor penting dalam laluan apoptosis ialah caspases, iaitu protease yang mengandungi sistein dalam tapak aktifnya dan dijana dalam bentuk tidak aktif yang dipanggil procaspases. Sebagai tindak balas kepada rangsangan pengaktifan, protein penyesuai mengikat kepada procaspase pemula yang menyebabkan pengagregatan dan pembelahan pada sisa asid aspartik, mengakibatkan aktiviti protease meningkat dengan ketara. Caspases inisiator yang dibelah, seterusnya, mengaktifkan caspases effector yang membelah sasaran selular dan akhirnya membawa kematian sel [77]. Proses ini sangat dikawal oleh protein yang berbeza, salah satu keluarga yang lebih penting ialah IAP atau perencat keluarga apoptosis yang pertama kali ditemui dalam baculovirus [78]; seterusnya, homolog IAP telah ditemui dalam banyak organisma termasuk mamalia, C. elegans, serangga dan lain-lain [79-82]. Protein IAP mengikat procaspases untuk menghalang pengaktifan dan/atau mengikat caspases diaktifkan untuk menghalang tindakannya. Banyak IAP juga berfungsi sebagai ligase ubiquitin untuk caspases dan sasaran lain. Satu lagi kumpulan protein yang dipanggil antagonis IAP berfungsi untuk menghalang tindakan IAP, yang membawa kepada pengaktifan caspase dan kematian sel. Dalam Drosophila, gen Reaper, suram, sabit, dan bersembunyi mengekod antagonis IAP. Walaupun protein ini pelbagai, semuanya menyandikan motif pengikatan N-N-terminal IBM atau IAP yang bersaing untuk pengikatan caspase [83]. Usaha telah diambil untuk lebih memahami laluan apoptosis dalam Ae. aegypti telah mendedahkan bahawa laluan teras mempunyai persamaan keseluruhan dengan laluan dalam Drosophila melanogaster. Anotasi Ae. genom aegypti telah mengenal pasti banyak homolog gen berkaitan apoptosis yang diketahui dalam Drosophila [82,84]. Caspases effector yang paling penting dalam apoptosis dalam Ae. aegypti nampaknya CASPS7 dan CASPS8, yang homolog dengan DrICE dan Dcp1 dalam Drosophila. Caspase effector ini diaktifkan oleh caspase initiator AeDronc yang, seterusnya, diaktifkan oleh protein penyesuai AeArk [85]. AeIAP1 menghalang pengaktifan caspase, dan pembungkaman gen ini membawa kepada apoptosis spontan dalam sel nyamuk dan nyamuk [85,86]. Ae. genom aegypti juga mengekod antagonis IAP Michelob_x dan IMP, yang mempunyai fungsi pro-apoptosis [82,87,88]. Apoptosis dikenali sebagai laluan antivirus yang mempunyai implikasi untuk kecekapan vektor dalam nyamuk. Walau bagaimanapun, ia juga telah dihipotesiskan bahawa kematian sel yang berlebihan dalam usus tengah boleh mencipta lubang di mana virus boleh melarikan diri. Sesetengah bukti menunjukkan bahawa apoptosis midgut berbeza-beza di kalangan nyamuk dengan tahap pelarian midgut yang berbeza. Sebagai contoh, usus tengah strain C. pipiens pipiens WNV-refraktori menunjukkan bukti apoptosis [89]. Di samping itu, ekspresi gen caspase dan gen lain yang kritikal kepada apoptosis telah ditunjukkan meningkat dalam Ae. strain nyamuk aegypti yang refraktori kepada DENV atau strain nyamuk yang menunjukkan tahap yang berbeza dari halangan melarikan diri midgut [90,91]. Eksperimen dalam memanipulasi proses apoptosis juga telah mencadangkan bahawa laluan ini boleh menjejaskan pelarian midgut. Sebagai contoh, apabila SINV direka bentuk untuk mengekspresikan protein Reaper antagonis IAP, virus itu dengan cepat kehilangan gen yang dimasukkan selepas jangkitan Ae. aegypti, yang menunjukkan bahawa ekspresi gen proapoptotik sangat memudaratkan replikasi virus [92]. Di samping itu, dalam kajian baru-baru ini, kami memasukkan reaper ke dalam genom SINV dengan cara yang direka untuk meningkatkan kestabilan sisipan, yang mengakibatkan nyamuk yang lebih sedikit membina usus tengah dan jangkitan disebarkan apabila diberi virus ini berbanding dengan kawalan [93]. ]. Walau bagaimanapun, tidak semua bukti menunjukkan bahawa apoptosis memudaratkan penyebaran virus. Satu kajian yang menguji kesan mengurangkan apoptosis dengan menggunakan RNAi untuk mengetuk ekspresi gen Aedronc mendapati bahawa penyebaran SINV sebenarnya telah dikurangkan [94]. Menariknya, satu kumpulan telah membuat hipotesis bahawa keputusan yang nampaknya bercanggah ini mungkin dijelaskan oleh peranan yang dimainkan Aedronc dalam autophagy, yang mungkin menyokong replikasi virus [95]. Bidang penyelidikan yang aktif ialah bagaimana keseimbangan apoptosis dan penjanaan sel dalam usus tengah mempengaruhi pelepasan usus tengah. Satu kajian baru-baru ini mendapati bahawa Ae. nyamuk aegypti mempunyai generasi sel baru yang lebih perlahan dalam usus tengah [96]. Kajian ini, bagaimanapun, hanya melihat jangkitan pada usus tengah dan tidak mengkaji jangkitan disebarkan, jadi ini perlu dikaji lebih lanjut untuk menentukan pautan khusus untuk melarikan diri midgut.
Tingkah laku—tingkah laku makan
Faktor yang hanya mula dianggap sebagai kepingan dalam teka-teki melarikan diri midgut ialah peranan tingkah laku pemakanan nyamuk. Walaupun pada permukaan nampaknya kedua-duanya tidak berkaitan, bukti terkini menunjukkan sebaliknya. Dalam kajian makmal kecekapan vektor, nyamuk sering diberi satu hidangan darah berjangkit. Walau bagaimanapun, ini tidak menggambarkan tingkah laku semula jadi nyamuk, kerana nyamuk selalunya akan mengambil beberapa makanan darah semasa satu kitaran gonotropik. Dalam satu kajian, 61% Ae. nyamuk aegypti dalam makmal menyerap makanan darah kedua, selalunya dalam masa 24 jam, dan 50% nyamuk yang ditangkap liar menunjukkan bukti makanan darah berganda [97]. Baru-baru ini, penyelidik telah mengemukakan bukti bahawa tingkah laku ini boleh meningkatkan penyebaran virus dari usus tengah. Armstrong et al. mendapati bahawa apabila Ae. nyamuk aegypti menerima makanan darah berjangkit yang mengandungi ZIKV dan kemudian makanan darah tidak berjangkit berikutnya, bilangan nyamuk yang mengalami jangkitan disebarkan meningkat [54]. Kajian yang sama melaporkan keputusan yang sama untuk Ae. aegypti dan DENV, Ae. aegypti dan CHIKV, dan Ae. albopictus dan ZIKV. Menggunakan rejim pemakanan yang serupa, Kantor et al. memeriksa usus tengah selepas penyusuan tidak berjangkit kedua dan mendapati bahawa selepas pengambilan darah ini, virion CHIKV boleh ditemui di luar usus tengah dan boleh dilihat pada lamina basal di sebelah hemocoel, manakala pada nyamuk yang diberi hanya satu jangkitan. makanan darah, virion hanya dilihat pada helai lamina basal [20]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa DENV4 didapati dalam jumlah yang meningkat pada lamina basal midgut Ae. aegypti selepas makanan darah kedua diberikan, mungkin memberi kesan kepada kemungkinan penyebaran virus [21]. Pada masa hadapan, aspek lain tingkah laku nyamuk harus disiasat berkaitan dengan melarikan diri usus tengah, termasuk jumlah makanan darah dan bilangan makanan darah yang diserap.
3.3. Faktor Viral
Replikasi usus tengah
Peranan sebenar replikasi virus dalam melarikan diri midgut telah diperdebatkan dan masih tidak jelas sama ada replikasi midgut diperlukan dalam semua kes, atau jika laluan penyebaran ekstraselular (tidak memerlukan replikasi virus dalam sel usus tengah) wujud dalam beberapa situasi. Beberapa kajian awal mendokumentasikan kemunculan virus dalam hemolymph pada titik masa sebelum mereka mempunyai masa untuk mereplikasi [98,99]. Ini membawa kepada hipotesis bahawa virus mungkin boleh bergerak di antara sel-sel usus tengah. Bukti lanjut untuk ini datang daripada kajian di mana sel darah merah daripada makanan darah ditemui dalam hemocoel sesetengah nyamuk selepas makan [100]. Turut menyokong idea ini adalah eksperimen di mana zarah nano dengan saiz yang sama dengan arbovirus diberi makan kepada nyamuk dan kemudiannya didapati telah keluar dari usus tengah [21,101]. Garis bukti ini menunjukkan bahawa replikasi usus tengah mungkin tidak diperlukan untuk penyebaran dalam semua kes. Walau bagaimanapun, beberapa kajian lain telah menyimpulkan bahawa replikasi diperlukan untuk melarikan diri midgut yang cekap. Kajian di mana laluan RNAi dalam usus tengah dimanipulasi untuk meningkatkan atau mengurangkan replikasi virus menunjukkan bahawa terdapat penurunan atau peningkatan yang sepadan dalam jangkitan disebarkan, menunjukkan bahawa tahap replikasi virus mempengaruhi melarikan diri midgut [59,60]. Di samping itu, apabila zarah replika VEEV yang mengekspresikan GFP yang hanya mampu satu pusingan jangkitan digunakan untuk menjangkiti nyamuk secara lisan, didapati bahawa ekspresi GFP adalah terhad kepada sel dalam usus tengah [19]. Kajian terbaru kami, di mana kami menggunakan konstruk SINV yang secara khusus mempunyai keupayaan yang berkurangan untuk mereplikasi dalam usus tengah, menunjukkan pengurangan ketara dalam peratusan Ae. nyamuk aegypti yang membangunkan jangkitan disebarkan berbanding dengan virus kawalan [102]. Menariknya, terdapat peratusan kecil nyamuk yang mengalami jangkitan disebarkan dengan binaan ini, tetapi ia memerlukan lebih banyak penyiasatan untuk menentukan sama ada laluan antara sel yang jarang digunakan mungkin wujud. Sesetengah penyelidik telah membuat hipotesis bahawa virus mungkin perlu mencapai tahap ambang untuk melarikan diri dari usus tengah dan beberapa kajian (diterangkan di bawah) telah memberikan bukti untuk menyokong perkara ini. Kajian dilakukan dengan virus Western equine encephalitis (WEEV) dalam nyamuk Culex dan ZIKV dalam Ae Eropah. nyamuk albopictus membuat kesimpulan bahawa tahap usus tengah tertentu mesti dicapai untuk melarikan diri berlaku [34,103]. Walau bagaimanapun, kajian lain telah menafikan idea ini, termasuk yang menggunakan DENV dalam Ae. aegypti [104,105]. Kajian terbaru kami juga tidak menemui bukti korelasi antara titer midgut tinggi dan titer karkas yang tinggi, dan kami juga tidak mendapati bahawa titer midgut adalah peramal yang sangat baik untuk jangkitan disebarkan [102]. Secara keseluruhannya, penyelidikan telah menunjukkan bahawa tahap replikasi usus tengah virus boleh menjadi komponen penting dalam melarikan diri usus tengah dalam beberapa situasi, tetapi ia mungkin kurang memainkan peranan atau tiada peranan dalam kes lain.
Kepelbagaian virus dan kadar ralat replikasi
Telah didokumentasikan dengan baik bahawa usus tengah mewakili kesesakan yang ketara kepada kepelbagaian genetik arbovirus [106-108]. Satu kajian menganggarkan bahawa dalam nyamuk yang diberi makan dengan dos VEEV yang tinggi, bilangan virus yang menjangkiti usus tengah adalah secara purata sekitar 1200, manakala bilangan virus yang melarikan diri dari usus tengah hanya sekitar 50 [107]. Kajian-kajian ini membawa persoalan penting: adakah mempunyai kepelbagaian virus yang tinggi merupakan kelebihan dalam mengatasi kesesakan melarikan diri midgut? Hampir semua arbovirus adalah virus RNA dengan kadar mutasi yang tinggi [109]. Penyelidik telah berminat untuk menentukan sama ada penurunan kadar mutasi membawa kepada kurang kepelbagaian dan dengan itu kurang keupayaan untuk mengatasi cabaran melarikan diri midgut, dan sebaliknya, jika ada kelebihan, untuk meningkatkan kadar mutasi. Satu kajian menunjukkan bahawa mutasi polimerase yang meningkatkan kesetiaan replikasi CHIKV membawa kepada penurunan titer dalam tisu yang disebarkan tetapi bilangan nyamuk yang sama mengalami jangkitan disebarkan jika dibandingkan dengan jangkitan jenis liar [110]. Satu kemungkinan kesimpulan yang boleh dibuat daripada kajian ini ialah penurunan kepelbagaian mungkin telah menyebabkan penurunan bilangan virion yang dapat disebarkan dari usus tengah. Satu lagi kajian menggunakan mutan replikasi kesetiaan tinggi VEEV mendapati kadar penyebaran menurun dengan ketara [111]. Menariknya, kajian yang sama mendapati bahawa mutasi kesetiaan rendah, yang meningkatkan kadar mutasi dan kepelbagaian virus, juga menurunkan kadar penyebaran [111]. Ini mungkin boleh dikaitkan dengan peningkatan pengumpulan mutasi yang memudaratkan. Mesej yang dibawa pulang daripada kajian ini ialah kadar ralat polimerase RNA virus mungkin telah dioptimumkan melalui evolusi untuk memaksimumkan kejayaan virus. Kajian yang dijalankan tanpa menggunakan varian mutator juga telah melibatkan kepentingan kepelbagaian genetik virus dalam penyebaran. Sebagai contoh, satu kajian mendapati bahawa SLEV yang telah dilalui secara bersiri dalam sel C6/36 menunjukkan kepelbagaian genetik yang berkurangan berbanding dengan virus yang tidak dilalui, dan apabila virus yang dilalui diberi makan kepada nyamuk, terdapat pengurangan dalam jangkitan yang disebarkan [112]. Secara keseluruhan, kajian ini mencadangkan bahawa perubahan yang mempengaruhi kepelbagaian virus dalam usus tengah mungkin mengubah bilangan atau keupayaan virion yang melarikan diri dari usus tengah.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Jangkitan bersama
Secara semula jadi, sesetengah spesies nyamuk sering mengisi kawasan di mana beberapa atau banyak arbovirus, parasit dan bakteria penyebab penyakit yang berbeza turut beredar. Dalam nyamuk yang dijangkiti bersama dengan gabungan patogen, terdapat keperluan untuk mengetahui bagaimana interaksi kompleks ini mempengaruhi penyebaran usus tengah. Cacing filaria boleh menyebabkan penyakit serius pada manusia dan haiwan, dan seperti arbovirus, mereka memerlukan vektor serangga untuk melengkapkan kitaran hidup mereka. Nematod ini beredar di bahagian Asia, Afrika, dan Amerika Selatan [113] yang mungkin juga menjadi tuan rumah arbovirus endemik. Penyelidikan dengan beberapa virus telah menunjukkan bahawa pengambilan nyamuk mikrofilaria boleh meningkatkan penyebaran arboviral dari usus tengah [114-116]. Alasan untuk ini dianggap kerana mikrofilaria menusuk lubang di bahagian tengah nyamuk, membolehkan lebih cepat dan lebih baik melarikan diri ke dalam hemocoel. Ini disokong oleh kajian yang mendapati bahawa kadar penyebaran CHIKV telah meningkat pada nyamuk yang dijangkiti bersama dengan Dinofilaria immitis microfilariae, dan ini dikaitkan dengan lubang pada epitelium usus tengah yang dihasilkan oleh mikrofilaria [115]. Baru-baru ini, didapati bahawa penyebaran virus mungkin tidak dipertingkatkan dengan hanya melarikan diri melalui lubang ini tetapi sebaliknya virus boleh diangkut merentasi epitelium usus tengah oleh mikrofilaria. Apabila Brugi malayi microfilariae diinkubasi dengan EEEV atau VEEV dan kemudian dibasuh secara meluas dan digunakan untuk menjangkiti nyamuk, banyak nyamuk masih dijangkiti virus [117]. Ini menunjukkan bahawa virus mungkin melekat pada atau dengan cara lain diangkut oleh mikrofilaria. Kebimbangan adalah bahawa ini boleh membawa kepada lebih banyak perumah dengan jangkitan rumit dengan kedua-dua parasit dan virus dan bahawa mengabaikan isu parasit boleh menjejaskan usaha untuk menghapuskan penyakit arboviral. Walaupun jangkitan bersama dengan cacing filaria meningkatkan penyebaran arbovirus, jangkitan bersama dengan arbovirus lain nampaknya mempunyai kesan neutral atau negatif terhadap penyebaran. Pendedahan serentak Ae. aegypti kepada gabungan pelbagai CHIKV, ZIKV dan DENV-2 menghasilkan sedikit perbezaan dalam penyebaran berbanding dengan nyamuk yang dijangkiti secara tunggal [118,119]. Begitu juga, pendedahan berurutan kepada CHIKV dan ZIKV tidak menjejaskan kadar penyebaran, walaupun kadar penghantaran meningkat [120]. Nampaknya terdapat kejadian jangkitan bersama arbovirus yang memberi kesan negatif terhadap penyebaran, kerana SINV didapati menurunkan kadar jangkitan dan penyebaran DENV-4 dalam Ae. albopictus [121]. Menariknya, jangkitan nyamuk dengan flavivirus khusus serangga mungkin juga mempunyai kesan negatif terhadap penyebaran virus. Virus agen peleburan sel (CFAV) didapati mengurangkan kadar penyebaran dan titer penyebaran DENV-1 dan titer penyebaran ZIKV dalam Ae. aegypti [122]. Tambahan pula, Culex flavivirus (CxFV) juga didapati menjejaskan penyebaran WNV pada 7 hari selepas jangkitan; bagaimanapun, perbezaan ini hilang selama 14 hari [123]. Jangkitan bersama virus, terutamanya dengan virus khusus serangga, adalah penting untuk memahami dengan lebih baik pada masa hadapan.
Dos Virus
Bukti yang ada menunjukkan bahawa halangan melarikan diri midgut kadangkala boleh dipengaruhi oleh dos virus. Halangan bergantung kepada dos boleh diatasi dengan meningkatkan dos virus ke tahap yang mungkin atau mungkin tidak boleh dicapai dalam tetapan semula jadi. Daripada beberapa ketidakserasian asas antara virus dan vektor, halangan yang bergantung kepada dos mungkin disebabkan oleh faktor seperti tindak balas imun nyamuk, yang mungkin ditenggelami oleh dos virus yang lebih besar. Khoo et al. menyokong idea ini dalam kajian yang melibatkan laluan RNAi dalam menyumbang kepada penghalang melarikan diri midgut yang bergantung kepada dos SINV dalam Ae. aegypti [59]. Keupayaan untuk mengatasi halangan melarikan diri midgut dengan hanya meningkatkan dos virus juga telah ditunjukkan dalam WEEV dan Culex tarsalis [34,124], ZIKV, dan Ae. aegypti [125], dan CHIKV dalam Ae. aegypti [126]. Memahami jika halangan bergantung kepada dos dan julat titer virus yang mungkin dihadapi oleh vektor dalam hidangan darah semulajadi adalah penting untuk memahami kecekapan vektor.
4. Kesimpulan
Adalah jelas bahawa melarikan diri dari usus tengah tidak boleh dikaitkan dengan satu faktor, tetapi itu tidak seharusnya menghalang kita daripada cuba memahami semua yang kita boleh tentang proses misteri ini. Pemahaman yang lebih baik tentang pelarian midgut boleh membawa kepada potensi cara baharu untuk mencegah jangkitan vektor; contohnya, melalui kejuruteraan genetik yang bertujuan untuk meningkatkan laluan imun dalam tisu nyamuk kritikal atau bahkan berpotensi melalui merawat nyamuk dengan virus khusus serangga. Pemahaman ini juga mungkin membawa kepada ramalan yang lebih baik tentang wabak arboviral masa depan. Jika kita tahu bagaimana persekitaran, nyamuk dan virus bersatu untuk menggalakkan pelarian usus tengah, kita mungkin lebih memahami apabila wabak penting seterusnya mungkin berlaku dan meningkatkan persediaan kita.
Rujukan
1. SIAPA. Chikungunya dan Denggi di Lautan Hindi Barat Daya. WHO—Kesediaan Kecemasan, Respons: Berita Wabak Penyakit. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2006_03_17-en (diakses pada 24 Januari 2023).
2. Bhatt, S.; Gething, PW; Brady, OJ; Messina, JP; Farlow, AW; Moyes, CL; Drake, JM; Brownstein, JS; Hoen, AG; Sankoh, O.; et al. Taburan Global dan Beban Denggi. Alam 2013, 496, 504–507. [CrossRef] [PubMed]
3. Pertubuhan Kesihatan Pan American/Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Kemas Kini Epidemiologi Ringkasan Situasi Demam Kuning di Amerika; Pertubuhan Kesihatan Pan/Pertubuhan Kesihatan Sedunia: Washington, DC, Amerika Syarikat, 2018.
4. Fauci, AS; Morens, Virus Zika DM di Amerika—Sekali lagi Ancaman Arbovirus. N. Inggeris. J. Med. 2016, 374, 601–604. [CrossRef] [PubMed]
5. Liu-Helmersson, J.; Quam, M.; Wilder-Smith, A.; Stenlund, H.; Ebi, K.; Massad, E.; Rocklöv, J. Perubahan Iklim dan Vektor Aedes: Unjuran Abad Ke-21 untuk Penularan Denggi di Eropah. EBioMedicine 2016, 7, 267–277. [CrossRef] [PubMed]
6. Ryan, SJ; Carlson, CJ; Mordecai, EA; Johnson, LR Pengembangan Global dan Pengagihan Semula Risiko Penularan Virus Bawaan Aedes dengan Perubahan Iklim. PLoS Negl. Trop. Dis. 2019, 13, e0007213. [CrossRef]
7. Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit. Nyamuk di Amerika Syarikat|Nyamuk|CDC. Boleh didapati dalam talian: https://www. cdc.gov/mosquitoes/about/mosquitoes-in-the-us.html (diakses pada 30 Mac 2022).
8. Myles, KM; Pierro, DJ; Olson, KE Perbandingan Potensi Penghantaran Dua Virus Sindbis yang Berbeza Secara Genetik Selepas Jangkitan Mulut Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol. 2004, 41, 95–106. [CrossRef]
9. Lambrechts, L.; Chevillon, C.; Albright, RG; Thaisomboonsuk, B.; Richardson, JH; Jarman, RG; Scott, TW Kekhususan Genetik dan Potensi untuk Penyesuaian Tempatan antara Virus Denggi dan Vektor Nyamuk. BMC Evol. biol. 2009, 9, 160. [CrossRef]
10. Tsetsarkin, KA; Vanlandingham, DL; McGee, CE; Higgs, S. Mutasi Tunggal dalam Virus Chikungunya Mempengaruhi Kekhususan Vektor dan Potensi Wabak. Pathog PLoS. 2007, 3, 1895–1906. [CrossRef]
11. Tsetsarkin, KA; McGee, CE; Higgs, S. Penyesuaian Virus Chikungunya kepada Nyamuk Aedes albopictus Tidak Berkaitan dengan Pemerolehan Kebergantungan Kolesterol atau Ambang PH Penurunan untuk Tindak Balas Gabungan. Virol. J. 2011, 8, 376. [CrossRef]
12. Thiberville, SD; Moyen, N.; Dupuis-Maguiraga, L.; Nougairede, A.; Gould, EA; Roques, P.; de Lamballerie, X. Demam Chikungunya: Epidemiologi, Sindrom Klinikal, Patogenesis dan Terapi. Antivir. Res. 2013, 99, 345–370. [CrossRef]
13. Franz, AWE; Pejabat, AM; Passarelli, AL; Clem, Halangan Tisu RJ kepada Jangkitan Arbovirus dalam Nyamuk. Virus 2015, 7, 3741–3767. [CrossRef]
14. Houk, EJ; Hardy, JL; Chiles, RE Kebolehtelapan Lamina Basal Midgut dalam Nyamuk, Culex tarsalis Coquillett (Insecta, Diptera). Acta Trop. 1981, 38, 163–171. [PubMed]
15. Bowers, DF; Abell, BA; Coklat, Replikasi DT dan Tropisme Tisu Alphavirus Sindbis dalam Nyamuk Aedes albopictus. Virologi 1995, 212, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
16. Girard, YA; Klingler, KA; Higgs, S. Penyebaran Virus West Nile dan Tropisme Tisu dalam Culex pipiens quinquefasciatus yang Dijangkiti Secara Mulut. Vector Borne Zoonotic Dis. 2004, 4, 109–122. [CrossRef]
17. Miller, BR; Mitchell, CJ; Ballinger, ME Replikasi, Tropisme Tisu dan Transmisi Virus Demam Kuning dalam Aedes albopictus. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1989, 83, 252–255. [CrossRef] [PubMed]
18. Salazar, MI; Richardson, JH; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Beaty, BJ Virus Denggi Jenis 2: Replikasi dan Tropisme dalam Nyamuk Aedes aegypti yang Dijangkiti Secara Mulut. Mikrobiol BMC. 2007, 7, 9. [CrossRef] [PubMed]
19. Romoser, WS; Wasieloski, LP; Pushko, P.; Kondig, JP; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Ludwig, Bukti GV untuk Saluran Penyebaran Arbovirus daripada Nyamuk (Diptera: Culicidae) Midgut. J. Med. Entomol. 2004, 41, 467–475. [CrossRef]
20. Pejabat, AM; Grant, DG; Balaraman, V.; Putih, TA; Franz, Analisis Ultrastruktur AWE Penyebaran Virus Chikungunya dari Usus Tengah Nyamuk Demam Kuning, Aedes aegypti. Virus 2018, 10, 571. [CrossRef]
21. Cui, Y.; Grant, DG; Lin, J.; Yu, X.; Franz, Penyebaran Virus Zika AWE daripada Usus Tengah Aedes aegypti Dipermudah oleh Pengubahsuaian Struktur Pengantaraan Darah Lamina Basal Midgut. Virus 2019, 11, 1056. [CrossRef]
22. Weaver, SC; Scott, TW; Lorenz, LH; Lerdthusnee, K.; Romoser, WS Togavirus-Perubahan Patologi Berkaitan dalam Usus Tengah Vektor Nyamuk Semulajadi. J. Virol. 1988, 62, 2083–2090. [CrossRef]
23. Lerdthusnee, K.; Romoser, WS; Faran, SAYA; Dohm, Virus Demam DJ Rift Valley dalam Cardia of Culex pipiens: Kajian Kekebalan kepada kimia dan Ultrastruktur. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995, 53, 331–337. [CrossRef]
24. Romoser, WS; Faran, SAYA; Bailey, CL Laluan Penyebaran Arbovirus yang Baru Diiktiraf daripada Nyamuk (Diptera: Culicidae) Midgut. J. Med. Entomol. 1987, 24, 431–432. [CrossRef] [PubMed]
25. Engelhard, EK; Kam-Morgan, LNW; Washburn, JO; Volkman, LE Sistem Trakea Serangga: Saluran untuk Penyebaran Sistemik Virus Polihedrosis Nuklear Autographa Californica M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 3224–3227. [CrossRef] [PubMed]
26. Bermaksud, JC; Passarelli, Faktor Pertumbuhan Fibroblast Viral AL, Metalloprotease Matriks, dan Caspases Dikaitkan dengan Meningkatkan Jangkitan Sistemik oleh Baculovirus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 9825–9830. [CrossRef] [PubMed]
27. Romoser, WS; Turell, MJ; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Dohm, D.; Ludwig, G.; Wasieloski, L. Patogenesis Virus Demam Rift Valley dalam Nyamuk–Salur Trakea & Lamina Basal sebagai Penghalang Ekstra Selular. Gerbang. Virol. Suppl. 2005, 19, 89–100. [CrossRef]
28. Paulson, SL; Grimstad, PR; Craig, GB Midgut dan Halangan Kelenjar Air Liur terhadap Penyebaran Virus La Crosse dalam Nyamuk Kumpulan Aedes triseriatus. Med. Doktor haiwan. Entomol. 1989, 3, 113–123. [CrossRef] [PubMed]
29. Hartman, DA; Bergren, NA; Kondash, T.; Schlatmann, W.; Webb, CT; Kading, Kerentanan RC dan Halangan kepada Jangkitan Nyamuk Colorado dengan Virus Demam Rift Valley. PLoS Negl. Trop. Dis. 2021, 15, e0009837. [CrossRef]
30. Bennett, KE; Olson, KE; Muñoz, MdL; Fernandez-Salas, I.; Farfan-Ale, JA; Higgs, S.; Hitam IV, WC; Beaty, BJ Variasi dalam Kecekapan Vektor untuk Virus Denggi 2 antara 24 Koleksi Aedes aegypti dari Mexico dan Amerika Syarikat. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002, 67, 85–92. [CrossRef]
31. Boromisa, RD; Grayson, MA Transmisi Oral Virus Jamestown Canyon oleh Nyamuk Aedes Provocans dari Timur Laut New York. J. Am. Masjid. Kawalan Prof. 1991, 7, 42–47.
32. Khoo, CC; Doty, JB; Diadakan, NL; Olson, KE; Franz, AW Pengasingan Mutan Melarikan Diri Midgut Dua Virus Denggi 2 Genotip Amerika daripada Aedes aegypti. Virol. J. 2013, 10, 257. [CrossRef]
33. Turell, MJ; Linthicum, KJ; Patrician, LA; Davies, FG; Kairo, A.; Bailey, CL Kecekapan Vektor Nyamuk Afrika Terpilih (Diptera: Culicidae) untuk Virus Demam Rift Valley. J. Med. Entomol. 2008, 45, 102–108. [CrossRef]
34. Kramer, LD; Hardy, JL; Penekan, SB; Houk, Halangan Penyebaran EJ untuk Virus Western Equine Encephalomyelitis dalam Culex tarsalis Dijangkiti selepas Pengambilan Dos Viral yang Rendah. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1981, 30, 190–197. [CrossRef] [PubMed]
35. Dohm, DJ; O'Guinn, ML; Turell, MJ Kesan Suhu Persekitaran terhadap Keupayaan Culex pipiens (Diptera: Culicidae) untuk Menghantar Virus West Nile. J. Med. Entomol. 2002, 39, 221–225. [CrossRef] [PubMed]
36. Richards, SL; Mores, CN; Tuhan, CC; Tabachnick, WJ Kesan Suhu Inkubasi Ekstrinsik dan Pendedahan Virus terhadap Kecekapan Vektor Culex pipiens quinquefasciatus Say (Diptera: Culicidae) untuk Virus West Nile. Dis. Zoonotik Bawaan Vektor. 2007, 7, 629–636. [CrossRef] [PubMed]
37. Alto, BW; Bettinardi, D. Suhu, dan Jangkitan Virus Denggi dalam Nyamuk: Kesan Bebas pada Peringkat Tidak Matang dan Dewasa. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2013, 88, 497–505. [CrossRef] [PubMed]
38. Mbaika, S.; Lutomiah, J.; Chepkorir, E.; Mulwa, F.; Khayeka-Wandabwa, C.; Tigoi, C.; Oyoo-Okoth, E.; Mutisya, J.; Ng'Ang'A, Z.; Sang, R. Kecekapan Vektor Aedes aegypti dalam Penghantaran Virus Chikungunya: Kesan dan Implikasi Suhu Inkubasi Ekstrinsik Terhadap Kadar Penyebaran dan Jangkitan. Virol. J. 2016, 13, 114. [CrossRef]
39. Richards, SL; Tuhan, CC; Pesko, K.; Tabachnick, WJ Faktor Persekitaran dan Biologi yang Mempengaruhi Culex pipiens Quinque fasciatus Say (Diptera: Culicidae) Kecekapan Vektor untuk Virus Saint Louis Encephalitis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009, 81, 264–272. [CrossRef] [PubMed]
40. Kilpatrick, AM; Meola, MA; Moudy, RM; Kramer, Suhu LD, Genetik Viral, dan Penghantaran Virus West Nile oleh Nyamuk Culex pipiens. Pathog PLoS. 2008, 4, e1000092. [CrossRef]
41. Westbrook, CJ; Reiskind, MH; Pesko, KN; Greene, KE; Lounibos, Suhu Persekitaran Larva LP dan Kecenderungan Aedes albopictus Skuse (Diptera: Culicidae) kepada Virus Chikungunya. Dis. Zoonotik Bawaan Vektor. 2010, 10, 241–247. [CrossRef]
42. Muturi, EJ; Blackshear, M.; Montgomery, A. Suhu dan Kesan Bergantung kepada Ketumpatan Persekitaran Larva terhadap Kecekapan Aedes aegypti untuk Alphavirus. J. Ekol Vektor. 2012, 37, 154–161. [CrossRef]
43. Knecht, H.; Richards, S.; Balanay, J.; White, A. Kesan Umur Nyamuk dan Pendedahan Insektisida terhadap Kecenderungan Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) kepada Jangkitan Virus Zika. Patogen 2018, 7, 67. [CrossRef]
44. Richards, SL; Putih, AV; Balanay, JAG Potensi Pendedahan Insektisida Sublethal kepada Kecekapan Vektor Impak Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) untuk Virus Denggi dan Zika. Res. Rep. Trop. Med. 2017, 8, 53–57. [CrossRef] [PubMed]
45. Muturi, EJ; Kim, C.-H.; Alto, BW; Berenbaum, MR; Schuler, MA Tekanan Persekitaran Larva Mengubah Kecekapan Aedes aegypti untuk Virus Sindbis. Trop. Med. Int. Kesihatan 2011, 16, 955–964. [CrossRef] [PubMed]
46. Muturi, EJ; Alto, Suhu Persekitaran Larva BW dan Pendedahan Insektisida Mengubah Kecekapan Aedes aegypti untuk Arbovirus. Dis. Zoonotik Bawaan Vektor. 2011, 11, 1157–1163. [CrossRef] [PubMed]
47. Fernandes, KM; Tomé, HVV; Miranda, FR; Gonçalves, WG; Pascini, TV; Serrão, JE; Martins, GF Aedes aegypti Larva Dirawat dengan Spinosad Menghasilkan Dewasa dengan Usus Tengah Rosak dan Kejantanan Berkurang. Chemosphere 2019, 221, 464–470. [CrossRef]
48. Moltini-Conclois, I.; Stalinski, R.; Tetreau, G.; Després, L.; Lambrechts, L. Pendedahan Larva kepada Insektisida Bakteria Bti Meningkatkan Kecenderungan Virus Denggi Nyamuk Aedes aegypti Dewasa. Serangga 2018, 9, 193. [CrossRef]
49. Alto, BW; Lounibos, LP; Higgs, S.; Juliano, SA Pertandingan Larva Berbeza Mempengaruhi Jangkitan Arbovirus dalam Nyamuk Aedes. Ekologi 2005, 86, 3279–3288. [CrossRef] [PubMed]
50. Bevins, SN Invasive Nyamuk, Pertandingan Larva, dan Kesan Tidak Langsung terhadap Kompetensi Vektor Spesies Nyamuk Asli (Diptera: Culicidae). biol. Pencerobohan 2008, 10, 1109–1117. [CrossRef]
51. Bennett, KE; Beaty, BJ; Hitam, WC Pemilihan D2S3, Terikan Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) dengan Kecenderungan Oral Tinggi kepada Virus Denggi 2 dan D2MEB, Terikan dengan Penghalang Midgut kepada Denggi 2 Melarikan diri. J. Med. Entomol. 2005, 42, 110–119. [CrossRef]
52. Grimstad, PR; Walker, ED Aedes triseriatus (Diptera: Culicidae) dan Virus La Crosse. IV. Kekurangan Pemakanan Larva Menjejaskan Halangan Dewasa kepada Jangkitan dan Transmisi. J. Med. Entomol. 1991, 28, 378–386. [CrossRef]
53. Thomas, RE; Wu, WK; Verleye, D.; Rai, KS Midgut Basal Lamina Thickness and Dengue-1 Kadar Penyebaran Virus dalam Strain Makmal Aedes albopictus (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol. 1993, 30, 326–331. [CrossRef]
54. Armstrong, PM; Ehrlich, HY; Magalhaes, T.; Miller, MR; Conway, PJ; Bransfield, A.; Misencik, MJ; Gloria-Soria, A.; Warren, JL; Andreadis, TG; et al. Hidangan Darah Berturut-turut Meningkatkan Penyebaran Virus dalam Nyamuk dan Meningkatkan Potensi Transmisi. Nat. mikrobiol. 2020, 5, 239–247. [CrossRef] [PubMed]
55. Api, A.; Xu, S.; Montgomery, MK; Kostas, SA; Pemandu, SE; Mello, CC Potent dan Gangguan Genetik Spesifik oleh RNA Double-Stranded dalam Caenorhabditis Elegans. Alam 1998, 391, 806–811. [CrossRef] [PubMed]
56. Blair, CD Nyamuk RNAi Merupakan Laluan Imun Semula Jadi Utama Mengawal Jangkitan dan Penghantaran Arbovirus. Mikrobiol Masa Depan. 2011, 6, 265–277. [CrossRef] [PubMed]
57. Campbell, CL; Keene, KM; Brackney, DE; Olson, KE; Blair, CD; Wilusz, J.; Foy, BD Aedes aegypti Menggunakan Gangguan RNA dalam Pertahanan terhadap Jangkitan Virus Sindbis. Mikrobiol BMC. 2008, 8, 47. [CrossRef]
58. Sanchez-Vargas, I.; Scott, JC; Poole-Smith, BK; Franz, AWE; Rie Barbosa-Solomieu, V.; Wilusz, J.; Olson, KE; Blair, CD Virus Denggi Jenis 2 Jangkitan Aedes aegypti Dimodulasi oleh Laluan Gangguan RNA Nyamuk. Pathog PLoS. 2009, 5, e1000299. [CrossRef]
59. Khoo, CC; Piper, J.; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Franz, AW Laluan Gangguan RNA Menjejaskan Jangkitan Midgut- dan Halangan Melarikan Diri untuk Virus Sindbis dalam Aedes aegypti. Mikrobiol BMC. 2010, 10, 130. [CrossRef]
60. Franz, AWE; Sanchez-Vargas, I.; Adelman, ZN; Blair, CD; Beaty, BJ; James, AA; Olson, KE Kejuruteraan RNA Kerintangan Berdasarkan Gangguan terhadap Virus Denggi Jenis 2 dalam Aedes aegypti Ubahsuai Genetik. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 4198–4203. [CrossRef]
61. Bonizzoni, M.; Dunn, WA; Campbell, CL; Olson, KE; Marinotti, O.; James, Variasi Strain AA dalam Transkriptom Vektor Demam Denggi, Aedes aegypti. Gen G3|Genom|Genet. 2012, 2, 103–114. [CrossRef]
62. Carvalho-Leandro, D.; Ayres, CFJ; Guedes, DRD; Suesdek, L.; Melo-Santos, MAV; Oliveira, CF; Cordeiro, MT; Regis, LN; Marques, ET; Gil, LH; et al. Variasi Transkrip Imun di kalangan Populasi Aedes aegypti dengan Kecenderungan Terbeza kepada Serotip Virus Denggi 2. Acta Trop. 2012, 124, 113–119. [CrossRef]
63. Dostert, C.; Jouanguy, E.; Irving, P.; Troxler, L.; Galiana-Arnoux, D.; Hetru, C.; Hoffmann, JA; Imler, JL Laluan Isyarat Jak-STAT Diperlukan Tetapi Tidak Mencukupi untuk Tindak Balas Antiviral Drosophila. Nat. Immunol. 2005, 6, 946–953. [CrossRef]
64. Souza-Neto, JA; Sim, S.; Dimopoulos, G. Fungsi Terpelihara Evolusi Laluan JAK-STAT dalam Pertahanan Anti-Denggi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 17841–17846. [CrossRef] [PubMed]
65. Jupatanakul, N.; Sim, S.; Angleró-Rodríguez, YI; Souza-Neto, J.; Das, S.; Poti, KE; Rossi, SL; Bergren, N.; Vasilakis, N.; Dimopoulos, G. Aedes aegypti Kejuruteraan JAK/STAT Laluan-Imuniti Pengantaraan kepada Virus Denggi. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017, 11, e0005187. [CrossRef] [PubMed]
66. Behura, SK; Gomez-Machorro, C.; Debruyn, B.; Lovin, DD; Harker, BW; Romero-Severson, J.; Mori, A.; Severson, DW Pengaruh Genotip Nyamuk terhadap Tindak Balas Transkrip kepada Jangkitan Virus Denggi. Fungsi. Integr. Genom. 2014, 14, 581–589. [CrossRef] 6
7. Hoffmann, JA Tindak Balas Kekebalan Drosophila. Alam 2003, 426, 33–38. [CrossRef] [PubMed]
68. Ramirez, JL; Dimopoulos, G. Kawalan Laluan Isyarat Kekebalan Tol Memulihara Pertahanan Anti-Denggi merentas Ae. aegypti Strain dan melawan Serotaip Virus Denggi Berbilang. Dev. Komp. Immunol. 2010, 34, 625–629. [CrossRef] [PubMed]
69. Xi, Z.; Ramirez, JL; Dimopoulos, G. Laluan Tol Aedes aegypti Mengawal Jangkitan Virus Denggi. Pathog PLoS. 2008, 4, e1000098. [CrossRef]
70. Sanders, HR; Foy, BD; Evans, AM; Ross, LS; Beaty, BJ; Olson, KE; Gill, Virus SS Sindbis Mendorong Proses Pengangkutan dan Mengubah Ekspresi Gen Laluan Kekebalan Semula Jadi dalam Usus Tengah Vektor Penyakit, Aedes aegypti. Biokim Serangga. Mol. biol. 2005, 35, 1293–1307. [CrossRef]
71. Costa, A.; Jan, E.; Sarnow, P.; Schneider, D. Laluan Imd Terlibat dalam Tindak Balas Kekebalan Antiviral dalam Drosophila. PLoS ONE 2009, 4, e7436. [CrossRef]
72. Oberst, A.; Bender, C.; Green, DR Hidup dengan Kematian: Evolusi Laluan Mitokondria Apoptosis dalam Haiwan. Kematian Sel Berbeza. 2008, 15, 1139–1146. [CrossRef]
73. Vaux, DL; Korsmeyer, SJ Kematian Sel dalam Pembangunan. Sel 1999, 96, 245–254. [CrossRef]
74. Rudin, CM; Thompson, CB APOPTOSIS DAN PENYAKIT: Peraturan dan Perkaitan Klinikal Kematian Sel Terprogram. Annu. Rev. Med. 1997, 48, 267–281. [CrossRef] [PubMed]
75. Clouston, WM; Kerr, JFR Apoptosis, Limfositotoksisiti dan Pembendungan Jangkitan Virus. Med. Hipotesis 1985, 18, 399–404. [CrossRef] [PubMed]
76. Clem, RJ; Miller, LK Apoptosis Mengurangkan Kedua-dua Replikasi in Vitro dan Infektiviti dalam Vivo Baculovirus. J. Virol. 1993, 67, 3730–3738. [CrossRef]
77. Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Kematian Sel Terprogram (Apoptosis). Dalam Biologi Molekul Sel, ed. ke-4; Sains Garland: New York, NY, Amerika Syarikat, 2002.
78. Crook, NE; Clem, RJ; Miller, LK Gen Baculovirus Perencatan Apoptosis dengan Motif seperti Jari Zink. J. Virol. 1993, 67, 2168–2174. [CrossRef]
