Antagonis Reseptor Endothelin dalam Penyakit Buah Pinggang

Abstrak:Endothelin (ET) didapati meningkat dalam penyakit buah pinggang akibat hiperglikemia, hipertensi, asidosis, dan kehadiran insulin atau sitokin proinflamasi. Dalam konteks ini, ET, melalui reseptor endothelin jenis A (ETA) pengaktifan, menyebabkan vasokonstriksi berterusan arteriol aferen yang menghasilkan kesan buruk seperti penurasan hiper, kerosakan podosit, proteinuria dan, akhirnya, penurunan GFR. Oleh itu, antagonis reseptor endothelin (ERA) telah dicadangkan sebagai strategi terapeutik untuk mengurangkan proteinuria dan memperlahankan perkembangan penyakit buah pinggang. Bukti praklinikal dan klinikal telah mendedahkan bahawa pentadbiran ERA mengurangkan fibrosis buah pinggang, keradangan dan proteinuria. Pada masa ini, keberkesanan banyak ERA untuk merawat penyakit buah pinggang sedang diuji dalam ujian terkawal rawak; walau bagaimanapun, beberapa daripadanya, seperti avosentan dan atrasentan, tidak dikomersialkan kerana kejadian buruk yang berkaitan dengan penggunaannya. Oleh itu, untuk memanfaatkan sifat perlindungan ERA, penggunaan ETA antagonis khusus reseptor dan/atau menggabungkannya dengan perencat kotransporter 2 natrium-glukosa (SGLT2i) telah dicadangkan untuk mencegah edema, kesan merosakkan berkaitan ERA utama. Penggunaan penyekat reseptor dwi angiotensin-II jenis 1/endothelin (spartan) juga sedang dinilai untuk merawat penyakit buah pinggang. Di sini, kami menyemak ERA utama yang dibangunkan dan bukti praklinikal dan klinikal kesan perlindungan buah pinggang mereka. Selain itu, kami menyediakan gambaran keseluruhan strategi baharu yang telah dicadangkan untuk menyepadukan ERA dalam rawatan penyakit buah pinggang.

Kata kunci: endothelin; antagonis reseptor endothelin (ERA); atrasentan; sederhana; penyakit buah pinggang

1. Pengenalan: Sistem Endothelin

Endothelin (ET) ialah 21-polipeptida asid amino yang digambarkan sebagai vasokonstriktor utama organisma. Ia dihasilkan terutamanya oleh sel endothelial, tetapi juga oleh sel-sel sistem buah pinggang, seperti sel epitelium dan mesangial [1]. Hickey et al. adalah yang pertama menerangkan kewujudan molekul yang mampu menyebabkan penyempitan kapilari yang dihasilkan oleh endothelium pada tahun 1985 tetapi tidak sehingga tahun 1988 ET dikenal pasti [2,3]. Polipeptida ET terdapat dalam tiga isoform: ET-1, ET-2, dan ET-3, dengan ET-1 merupakan vasokonstriktor terbesar dan satu-satunya yang terdapat pada protein tahap dalam buah pinggang [4]. ET-2 dan ET-3 berbeza daripada ET-1 dalam dua dan lima sisa hujung terminal-N, masing-masing (Jadual 1), yang menentukan perbezaan pada pertalian pengikat reseptor [ 5]. Selain itu, ET-1 terutamanya dikeluarkan oleh sel endothelial, manakala usus dan buah pinggang menghasilkan ET-2 dan tisu saraf membebaskan ET-3; ketiga-tiga isoform boleh bertindak secara parakrin atau autokrin [5].

Jadual 1. Jujukan asid amino ET1, ET2 dan ET3. ET ialah 21-peptida asid amino yang terdapat dalam tiga isoform berbeza dalam organisma: ET-1, ET-2 dan ET-3 [5]; perbezaan dalam urutan asid amino di antara mereka ditunjukkan dalam huruf tebal.

Tindakan ET disalurkan melalui dua reseptor berganding protein G membran: Reseptor Endothelin A (ETA) dan B (ETB). ETA disetempatkan dalam sel otot licin vaskular dan memberikan lebih banyak pertalian mengikat untuk ET-1 dan ET-2 berbanding ET-3, disebabkan oleh perbezaan dalam jujukan asid amino (Jadual 1). Pengaktifan ETA mendorong tindak balas vasokonstriktor yang teguh dan menggalakkan percambahan sel dan pengumpulan matriks ekstraselular. ETB terdapat dalam sel otot licin vaskular dan sel endothelial. Tiga isoform ET membentangkan pertalian yang sama untuk reseptor ETB, dan pengaktifannya menghasilkan kesan antiproliferatif dan antifibrotik, serta pembebasan pelbagai molekul vasodilator [6]. Sesetengah pakar telah mencadangkan klasifikasi lanjutan bagi reseptor ET, membahagikan ETB kepada ETB1 dan ETB2 untuk membezakan masing-masing reseptor yang terdapat pada sel endothelial dan yang terdapat pada sel otot licin. Walau bagaimanapun, tiada bukti farmakologi yang menunjukkan perbezaan antara reseptor yang dinyatakan oleh kedua-dua jenis sel ini [7]. ET-1 mengikat ETA menyebabkan G-protein dan fosfolipase C (PLC) bergabung, membawa kepada pembentukan inositol trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG). Kemudian, IP3 mengaktifkan reseptor retikulum endoplasma khusus untuk merangsang pembebasan Ca yang disimpan2+ menyebabkan peningkatan pantas dalam Ca intraselular2+, yang membolehkan pengecutan sel dan vasokonstriksi seterusnya. Aktiviti ET-1 melalui reseptor ETA juga melibatkan laluan isyarat lain, seperti laluan phospholipase D (PLD) atau mitogen-activated protein kinase (MAPK), untuk menjalankan kesan fisiologi lain seperti pertumbuhan sel atau mitogenesis [5] . Sebaliknya, reseptor ETB menghasilkan kesan vasodilator mereka melalui pengaktifan sistem nitric oxide synthases (NOS) dan pembebasan vasodilators sebagai nitric oxide (NO) [8,9].

Dalam buah pinggang, ET mempunyai peranan penting dalam aliran darah dan peraturan penapisan glomerular dan dalam keseimbangan air-natrium, dan asid-bes. ETA dan ETB dinyatakan pada podosit glomerular, sel mesangial, dan pada arteriol aferen dan eferen. Mengenai petak tiub, ETB dinyatakan dalam semua kawasan dalam tubul renal manakala ETA hampir tidak dinyatakan pada tubul proksimal dan gelung Henle menurun [10]. Dalam keadaan fisiologi, ET-1 melalui ETA menghasilkan vasokonstriksi arteriol aferen, mengurangkan aliran darah dan, akibatnya, kadar penapisan glomerular (GFR). Sebaliknya, pengaktifan ETB mendorong vasodilatasi, kesan antiproliferatif dan penyusutan ET-1 [8,9]. Dalam keadaan patologi, seperti diabetes atau hipertensi, kepekatan ET-1 meningkat kerana hiperglisemia, asidosis dan kehadiran insulin, angiotensin II dan sitokin proinflamasi, yang menyebabkan vasokonstriksi berterusan. Ini boleh menyumbang kepada kesan buruk seperti penurasan hiper (terutamanya pada nefropati diabetik awal atau penyakit buah pinggang yang berkaitan dengan obesiti [11-13]) atau kerosakan podosit dan, akhirnya, proteinuria dan penurunan GFR (Rajah 1) [14].

Antagonis reseptor endothelin (ERA) dipostulatkan sebagai strategi terapeutik untuk mengurangkan proteinuria dan melambatkan perkembangan penurunan GFR [14]. Keputusan yang menjanjikan menggunakan ERA dalam penyakit buah pinggang telah diperolehi dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Tujuan semakan ini adalah untuk memberikan gambaran keseluruhan ERA utama dan mekanisme ubat-ubatan ini melindungi buah pinggang dengan tumpuan khusus pada keputusan yang diperoleh dalam kajian eksperimen yang dikemas kini dan ujian klinikal rawak. Selain itu, kami memberikan pandangan tentang pendekatan novel utama untuk memperkenalkan ERA untuk pencegahan penyakit buah pinggang.

Rajah 1. Skim sistem endothelin. ET-1 bertindak melalui pengikatannya kepada ETA dan ETB menghasilkan kesan bertentangan dalam buah pinggang. Kesan yang disebabkan oleh pengaktifan ETA ditunjukkan dalam warna merah dan kesan pengaktifan ETB ditunjukkan dalam warna biru. Dalam keadaan patologi, hiperglikemia, asidosis dan kehadiran insulin, angiotensin II dan sitokin proinflamasi menyebabkan peningkatan kepekatan ET-1, yang menghasilkan kesan buruk pada fungsi buah pinggang, seperti vasokonstriksi dan kerosakan endothelial, keradangan, fibrosis, podosit. kerosakan atau albuminuria.

2. Kaedah

Kami mencari PubMed, Scopus dan Google Academic sepanjang November-Disember 2022 menggunakan istilah carian berikut (sendirian daripada gabungan) untuk mencari penerbitan yang berkaitan dengan sistem endothelin dan antagonis reseptor endothelin dalam penyakit buah pinggang eksperimen dan manusia: "endothelin atau ET", "antagonis reseptor endothelin atau ERA", "reseptor endothelin A atau ETA", "reseptor endothelin B atau ETB", "buah pinggang", "penyakit buah pinggang", "penyakit buah pinggang kronik", "kecederaan buah pinggang", "model eksperimen", " tikus", "tikus", "podocytes", "ujian klinikal rawak". Kami menyemak secara kritis laporan yang ditemui dan memilih kajian yang berkaitan untuk membina teks ulasan. Untuk bahagian "5. Bukti eksperimen praklinikal kesan perlindungan ERA terhadap kerosakan buah pinggang" dan "6. Ujian terkawal rawak (RCT) menggunakan ERA untuk pencegahan perkembangan penyakit buah pinggang", kami memberi tumpuan terutamanya pada karya yang diterbitkan dalam tempoh lima tahun lepas bukan untuk bertindih ulasan sebelumnya mengenai topik tersebut. Strategi kajian literatur lengkap tersedia daripada pengarang atas permintaan. Selanjutnya, kami merujuk https://clinicaltrials.gov pada bulan November–Disember 2022 untuk mendapatkan maklumat mengenai ujian klinikal berterusan yang tidak diterbitkan yang kami telah mula menggunakan nombor Percubaan Klinikal Nasional (NCT) yang sepadan.

3. Antagonis Reseptor Endothelin

Antagonis reseptor endothelin (ERA) adalah ubat yang menyekat reseptor endothelin, menghalang tindakan endothelin. Terdapat pelbagai jenis ERA, yang boleh dibezakan dengan pertalian mereka untuk mengikat ETA atau ETB. Dalam sesetengah kes, antagonis ini tidak menunjukkan selektiviti dan dapat berinteraksi dengan kedua-dua reseptor. Selektiviti ERA untuk setiap subjenis reseptor ditentukan oleh ujian mengikat persaingan terhadap [125I]-ET-1 yang membolehkan pengiraan pemalar penceraian keseimbangan setiap sebatian kepada kedua-dua reseptor, ETA dan ETB. Untuk mewujudkan ambang selektiviti, pada tahun 2006, Maguire dan Davenport et al. [15] mencadangkan bahawa ERA harus membentangkan selektiviti lebih daripada 100-kali ganda untuk ETA atau ETB untuk dianggap selektif untuk satu atau reseptor yang lain. Mereka yang mempunyai selektiviti kurang daripada 100-lipatan hendaklah diklasifikasikan sebagai antagonis bukan selektif atau campuran [15]. ERA utama diringkaskan dalam Jadual 2.

Majoriti antagonis yang diterangkan di sini masih dalam penyiasatan dalam ujian klinikal yang sedang dijalankan, manakala yang lain tidak digunakan dalam amalan klinikal kerana kekurangan keberkesanan atau disebabkan kehadiran kejadian buruk yang berkaitan dengan penggunaannya yang menjejaskan keselamatan pesakit. Oleh itu, untuk mengambil kesempatan daripada sebatian ini dengan kesan berfaedah yang jelas (Jadual 2), pendekatan terapeutik yang dikaji adalah gabungan ERA dengan ubat nefroprotektif lain seperti perencat kotransporter 2 natrium-glukosa (SGLT2i) dan penggunaan dua ubat seperti sparsentan. yang menyekat pada masa yang sama angiotensin-II jenis 1 dan reseptor endothelin.

3.1. Antagonis Reseptor Selektif ETA

Pengikatan ET-1 kepada ETA, dalam keadaan patologi, boleh menyebabkan vasokonstriksi, keradangan, kecederaan selular, fibrosis, dan, akhirnya kepada proteinuria dan kehilangan fungsi buah pinggang [31]. Untuk mengatasi kesan ini, beberapa antagonis reseptor ETA terpilih telah dibangunkan sebagai agen terapeutik yang berpotensi. Sebahagian daripada mereka kini digunakan untuk merawat hipertensi arteri pulmonari (ambrisentan dan macitentan), sementara yang lain masih dalam kajian dalam kajian klinikal rawak yang berterusan. Sehingga kini, tiada satu pun daripada antagonis reseptor selektif ETA telah diluluskan untuk merawat penyakit buah pinggang, walaupun kesan perlindungan buah pinggang mereka (Jadual 2).

BQ-123 ialah peptida antagonis terpilih ETA pertama yang diasingkan yang diperoleh daripada produk penapaian Strep tomyces misakiensis. Ia telah digunakan dalam penyiasatan dalam kedua-dua haiwan dan manusia di mana molekul mengurangkan kebolehtelapan glomerular [20]. Darusentan (LU 135252) ialah antagonis reseptor endothelin terpilih, dengan pertalian tinggi terhadap reseptor ETA [17], dengan nisbah selektiviti relatif 170:1 ETA: ETB [32]. Ia diperoleh daripada pengoptimuman dua struktur plumbum awal (LU 110896 dan LU 110897) yang ditemui dalam pemeriksaan perpustakaan reseptor ETA rekombinan manusia [33]. Darusentan menjanjikan penurunan tekanan darah pada pesakit hipertensi yang tahan dalam kajian klinikal awal tetapi malangnya gagal mencapai keberkesanan dalam kajian klinikal fasa III [32]. Contoh lain antagonis selektif ETA ialah sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan dan zibotentan (Jadual 2). Pada masa ini, sitaxentan, ambrisentan dan macitentan diluluskan untuk merawat hipertensi arteri pulmonari [21,34,35] manakala avosentan, atrasentan dan zibotentan telah dicadangkan sebagai agen terapeutik dalam penyakit buah pinggang [19,24,36]. Macitentan ialah sulfamide dengan pertalian tinggi untuk ETA yang telah digunakan dalam hipertensi arteri pulmonari sejak diluluskan pada tahun 2013 [37,38]. Ia tergolong dalam generasi antagonis seterusnya, kerana ia dibangunkan mengikut asas struktur bosentan [20], tetapi dengan penambahbaikan seperti kapasiti mengikat reseptor yang berpanjangan dan farmakodinamik dan farmakokinetik yang lebih baik [37,38]. Dalam vivo, macitentan dimetabolismekan oleh cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) kepada metabolit aktif, yang dipanggil aprocitentan (ERA bukan selektif, lihat di bawah) [26]. Avosentan ialah perencat ETA terpilih yang memberikan ~500-selektiviti kali ganda untuk ETA berbanding reseptor ETB [39]. Ia dibangunkan untuk rawatan nefropati diabetik. Kajian yang dilakukan oleh Wenzel et al. pada tahun 2009 [23] menunjukkan bahawa penambahan avosentan kepada terapi antihipertensi standard penjagaan dengan penyekat RAS menghasilkan kesan antiproteinurik tambahan dalam pesakit nefropati diabetik. Walau bagaimanapun, kajian kedua untuk menguji rawatan jangka panjang dengan avosentan telah dihentikan lebih awal kerana kebimbangan keselamatan [36]. Atrasentan ialah perencat ETA selektif lisan dengan nisbah sekatan ETA selektif: ETB 1200:1 [40] dan 1800-selektiviti kali ganda untuk ETA [39]. Pada pesakit diabetes dan penyakit buah pinggang kronik, atrasentan mengurangkan risiko kejadian buah pinggang dan albuminuria [19,22,41]. Pada masa ini, ia sedang dalam kajian dalam percubaan klinikal fasa 2 yang sedang dijalankan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan atrasentan pada pesakit dengan penyakit glomerular proteinurik (AFFINITY: Atrasen tan dalam Pesakit dengan Penyakit Glomerular Proteinurik—NCT04573920). Akhir sekali, zibotentan ialah antagonis ETA terpilih, yang menunjukkan pertalian kuat kepada reseptor khusus ini [42]. Dalam percubaan klinikal baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa zibotentan boleh memberi manfaat untuk rawatan penyakit buah pinggang kronik yang berkaitan dengan sklerosis sistemik kerana kesannya dalam peningkatan anggaran GFR dan ketiadaan paras serum endothelin yang meningkat semasa rawatan [24].

3.2. Antagonis Reseptor Selektif ETB

Beberapa antagonis terpilih ETB telah dibangunkan. Ini boleh dijelaskan oleh fakta bahawa apabila endothelin mengikat ETB, ia mencetuskan kesan yang bermanfaat seperti vasodilasi; maka menghalang tindakan ETB mungkin bukan strategi terapeutik yang sesuai. Di samping itu, antagonis selektif ETB biasanya kurang kuat daripada agonis selektif ETA [20]. Walau bagaimanapun, beberapa molekul kecil telah dibangunkan untuk menyekat ETB, seperti bukan peptida RO468443 yang memaparkan 2000-selektiviti ETB kali ganda [43], dan A192621 [20]. Namun begitu, antagonis terpilih ETB yang paling penting ialah BQ-788, yang diterangkan buat kali pertama oleh Ishikawa et al. pada tahun 1994. BQ-788 telah dikaji dalam kombinasi dengan BQ-123, ERA selektif ETA, dan ia menyebabkan pengurangan kebolehtelapan glomerular kepada albumin tetapi tidak menambah kesan BQ{{16 }} dalam monoterapi [39]. Dalam kanser, BQ-788 menghalang pertumbuhan sel dan mendorong kematian sel melanoma, kedua-dua in vivo dan in vitro [26].

3.3. Antagonis Reseptor Endothelin Bukan Selektif

Sesetengah ERA boleh berinteraksi dengan sama ada reseptor ETA atau ETB. Beberapa ERA bukan selektif ialah bosentan, tezosentan dan aprocitentan. Bosentan ialah antagonis reseptor dwi endothelin terbitan bukan peptida dengan pertalian kepada kedua-dua reseptor ETA dan ETB, tetapi dengan pertalian yang hampir tidak lebih tinggi terhadap ETA (ETA: ETB 20:1) [22,35,40]. Pada masa ini, ia digunakan dalam rawatan hipertensi arteri pulmonari [34] dan dalam hipertensi pulmonari idiopatik pediatrik [22]. Bosentan mengurangkan rintangan vaskular, mengakibatkan peningkatan keluaran jantung tanpa mengganggu degupan jantung. Ia juga memainkan peranan dalam perencatan percambahan sel endothelial [25]. Tezosentan ialah antagonis reseptor endothelin dwi dengan nisbah selektiviti 30:1 ETA:ETB [44]. Ia dibangunkan untuk rawatan kegagalan jantung dan kajian praklinikal telah menunjukkan bahawa bosentan meningkatkan hemodinamik dan fungsi buah pinggang pada tikus [26] tetapi tidak memperbaiki dyspnoea atau mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular [26]. Aprociten tan (ACT-132577) ialah perencat dwi ETA/ETB dengan nisbah terpilih 1:16 [45–47]. Ia tergolong dalam kelas molekul sulfonamida dan diperoleh melalui depropilasi oksidatif daripada macitentan [45-47]. Dalam percubaan klinikal PRECISION, selesai pada 2022, aprocitentan menurunkan tekanan darah pada pesakit dengan hipertensi tahan [27].

3.4. Lain-lain Jenis Antagonis Reseptor Endothelin

Spartan (BMS-346567) ialah dwi endothelin receptor/angiotensin-II type 1 receptor antagonis (DEARA) yang memberikan pertalian tinggi untuk ETA (~1000-fold). Ia dicipta dengan menggabungkan unsur-unsur struktur kedua-dua irbesartan, antagonis reseptor jenis 1 angiotensin II, dan bifenil sulfonamida, antagonis reseptor endothelin. Oleh itu, sparsentan menyekat pada masa yang sama RAS dan sistem endothelin sebab mengapa ia dijangka menunjukkan kesan renoprotektif tambahan. Sparsentan mengurangkan tekanan darah pada pesakit hipertensi [28]. Kesan antiproteinurik dan kemungkinan nefroprotektif spartan kini dikaji dalam glomerulosklerosis segmental fokus (kajian DUPLEX) [29] dan IgA Nephropathy (kajian MELINDUNGI; NCT03762850) pesakit dalam ujian klinikal fasa 3 yang berterusan.

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop