Mekanisme Endogen Neuroprotection: Untuk Meningkatkan Atau Tidak Menjadi Bahagian 1

Abstrak:

Sel postmitotik, seperti neuron, mesti hidup sepanjang hayat. Atas sebab ini, organisma/sel berevolusi dengan mekanisme pembaikan sendiri yang membolehkan mereka mempunyai hayat yang panjang.

Neuron adalah unit asas yang membentuk otak manusia. Mereka menghantar maklumat melalui isyarat elektrik dan menghubungkan pemikiran dan ingatan kita dengan dunia luar. Ingatan merujuk kepada keupayaan manusia untuk menyimpan dan mengingat semula maklumat luaran melalui persepsi, pengalaman, dan pemikiran, dan neuron adalah bahagian penting dalam proses ini.

Apabila orang semakin tua, bilangan dan aktiviti neuron secara beransur-ansur berkurangan, yang menjejaskan tahap ingatan. Oleh itu, kita perlu menggalakkan kesihatan neuron dan ingatan dengan mengekalkan sikap optimis dan tabiat hidup yang sihat.

Pertama sekali, mengekalkan sikap optimistik adalah cara yang berkesan untuk meningkatkan aktiviti neuron. Sikap optimis boleh merangsang otak untuk mengeluarkan bahan yang serupa seperti dopamin dan katekolamin, seterusnya menggalakkan aktiviti neuron dan meningkatkan tahap ingatan.

Kedua, mengekalkan tabiat hidup sihat juga penting untuk kesihatan neuron. Senaman dan senaman tertentu boleh menggalakkan peredaran darah dan bekalan oksigen, yang membantu meningkatkan aktiviti dan tahap ingatan neuron. Selain itu, tabiat pemakanan yang baik juga boleh menyediakan neuron dengan nutrisi yang mencukupi dan menggalakkan peningkatan daya ingatan.

Ringkasnya, hubungan antara neuron dan ingatan tidak dapat dipisahkan. Mengekalkan sikap optimis dan tabiat hidup sihat adalah cara yang berkesan untuk meningkatkan aktiviti neuron dan tahap ingatan. Mari kita kekalkan tabiat hidup yang baik, kekalkan sikap optimis, dan bina kehidupan yang bahagia, sihat dan bertenaga bersama-sama. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana ia adalah bahan perubatan tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Kesan Cistanche berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dan lain-lain. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Aliran kerja penemuan neuroprotectors pada tahun-tahun lepas telah memfokuskan pada menyekat mekanisme patofisiologi yang membawa kepada kehilangan neuron dalam neurodegenerasi.

Malangnya, hanya beberapa strategi daripada kajian ini dapat melambatkan atau mencegah kemerosotan saraf. Terdapat bukti kukuh yang menunjukkan bahawa menyokong mekanisme penyembuhan diri yang dimiliki oleh organisma/sel secara endogen, yang biasanya dirujuk sebagai daya tahan selular, boleh membekali neuron dan menggalakkan penyembuhan diri mereka.

Walaupun meningkatkan mekanisme ini belum mendapat perhatian yang mencukupi, laluan ini membuka jalan terapeutik baru untuk mencegah kematian neuron dan memperbaiki degenerasi neuro. Di sini, kami menyerlahkan mekanisme perlindungan endogen utama dan menerangkan peranan mereka dalam menggalakkan kelangsungan hidup neuron semasa neurodegenerasi.

Kata kunci: autophagy; daya tahan selular; mekanisme endogen; perlindungan saraf; kelangsungan hidup neuron; tindak balas protein terungkap.

1. Proses Neurodegeneratif

Dengan peningkatan jangka hayat di negara maju, kekerapan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD) atau penyakit Huntington (HD), atau penurunan prestasi sistem saraf kita yang berkaitan dengan usia, berkemungkinan meningkat.

Walaupun terdapat beberapa baris bukti yang menunjukkan bahawa patologi ini mempunyai komponen neuron, astroglial, dan mikroglial, penurunan dalam fungsi harian disebabkan oleh kehilangan neuron yang progresif.

Oleh kerana pusing gantinya yang rendah, neuron adalah sel postmitotik yang mesti hidup sepanjang hayat. Atas sebab ini, mereka memerlukan jentera pelindung intrinsik yang kuat untuk menghadapi penghinaan luaran dan dalaman, yang akan menyebabkan kematian mereka.

Bahaya luaran/dalaman ini ialah kecederaan traumatik atau sebatian eksitotoksik, spesies oksigen reaktif (ROS), agregat protein dan molekul toksik yang lain.

Mujurlah, sel mempunyai jentera intrinsik yang menyekat kematian dengan mengaktifkan mekanisme daya tahan atau menggalakkan laluan penjanaan semula. Walaupun neuron muda berfungsi dengan betul bagi mekanisme perlindungan penyembuhan diri ini, penuaan mengganggu mereka, menyebabkan neuron tidak dilindungi. Dalam arah yang sama, ketidakfungsian dalam mekanisme penyembuhan diri ini juga telah diterangkan penyakit inneurodegenerative.

Sepanjang dekad yang lalu, usaha besar telah dilaburkan untuk mendapatkan terapi neuroprotektif yang baru dan berkesan.

Walau bagaimanapun, ia bertujuan untuk menyasarkan mekanisme patofisiologi, yang pada akhirnya bertukar menjadi pecutan kematian neuron.Oleh itu, mengapa tidak meningkatkan mekanisme yang neuron secara semula jadi untuk mendapatkan pendekatan neuroprotektif yang berkesan?

Rangkaian pelindung ini didorong oleh crosstalk proses selular yang berbeza (iaitu, tindak balas protein terungkap (UPR), autophagy, dll.), tetapi mereka menumpu ke dalam proses yang sama: membenarkan sel menyesuaikan diri dengan tekanan dan bertahan [1–3] .

Baru-baru ini, kami telah mempertimbangkan alasan baru untuk menemui neuroprotectants: menguraikan mekanisme molekul neuron yang terlibat selepas dua kecederaan saraf yang berbeza dengan fenotip yang bertentangan, kelangsungan hidup atau kematian, yang berkongsi persamaan dengan kesihatan dan neurodegenerasi/penuaan. Untuk berbuat demikian, kami menggunakan model kecederaan saraf periferi berasaskan twoin vivo yang meniru kefungsian atau ketidakfungsian mekanisme perlindungan endogen.

Mereka mencetuskan sama ada motoneuron (MN) kematian (root avulsion (RA)) atau survival (distal axotomy (DA)), bergantung pada soma-injurydistances [2]. Dengan bantuan model ini dan menggunakan pendekatan berasaskan Biologi Sistem, kami mengesahkan bahawa kematian MN selepas RA berkongsi persamaan dengan kehilangan neuron yang diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif, dan kami juga menerangkan mekanisme yang digunakan oleh MN untuk bertahan selepas kecederaan saraf [2 ].

Proses degeneratif ialah apoptosis, nekrosis, anoikis, tekanan retikulum endoplasma (ER), tekanan nukleolar, penyusunan semula sitoskeletal, dan disfungsi mitokondria, manakala pemacu kelangsungan hidup adalah: UPR yang betul, tindak balas kejutan haba, laluan autofagik, ubiquitin-proteasome. sistem, chaperonesystems, jentera degradasi berkaitan ER dan pertahanan antioksidan (Jadual 1).

Menariknya, semua mekanisme ini telah diterangkan secara berasingan beberapa tahun yang lalu dan dirujuk sebagai kecederaan pra-kondisi (lihat di bawah).

Kami telah menunjukkan bahawa meningkatkan mekanisme neuroproteksi endogen ini melalui rawatan farmakologi membolehkan MN bertahan dalam senario pro-kematian yang berbeza, dari spesies yang berbeza ke peringkat pembangunan yang berbeza [23,54,55].

2. Bukti Pertama Mekanisme Endogen: Pra-Pembekuan

Kesan fenotip mekanisme perlindungan endogen telah diterangkan 40 tahun yang lalu. Pada tahun 1986. Murry et al. menggambarkan bahawa tekanan fisiologi sublethal, juga dikenali sebagai kecederaan prasyarat, meningkatkan pemulihan tisu dalam jantung [56]. Dari sini, mekanisme penyembuhan ini juga diperhatikan dalam otak dan saraf tunjang (SC) [57].

Sebagai contoh, tindak balas selular ini diperhatikan selepas kecederaan saraf atau semasa penjanaan semula jantung, di mana pengeluaran ROS atau vesikel ekstraselular masing-masing, memacu pemulihan fungsi [58-60]. Yang menghairankan, pra-kondisi organ tertentu memberi perlindungan kepada orang lain daripada kecederaan [61]. Beberapa pengesan khusus bertanggungjawab untuk kesan ini.

Selepas kecederaan prasyarat, penghasilan mediator berbeza (nitrik oksida atauROS) akan mengaktifkan laluan isyarat phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT), Protein kinase C (PKC) dan laluan isyarat lain yang akan memodulasi transkripsi faktor seperti faktor Hypoxia-inducible 1-alpha (Hif1- ) atau NF-κB.

Ini akan menghasilkan penghasilan sintase nitrik oksida (iNOS), protein kejutan haba (HSP), dan siklooksigenase-2 (COX-2), yang digambarkan sebagai "pengefektif akhir", dan akan menggalakkan perlindungan kesan dalam tisu terhadap penghinaan masa depan [61].

Bersama-sama, kajian ini mencadangkan bahawa organisma/sel mempunyai mekanisme perlindungan endogen, dan meningkatkannya mungkin merupakan strategi terapeutik yang berkesan.

3. Mekanisme Endogen bagi Neuroprotection

3.1. Autophagy Penalaan Halus

Neuron memerlukan kitar semula berterusan bahan intrasel untuk mengekalkan homeostasis. Macro-autophagy, selepas ini dirujuk sebagai autophagy, ialah rangkaian molekul yang sangat terkoordinasi dalam sel eukariotik yang mengejar untuk mengitar semula kandungan sitoplasma melalui degradasi lisosom.

Walaupun mekanisme degradasi ini pada mulanya diperhatikan hanya kekurangan kelaparan, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa sel mempunyai tahap autophagy asas untuk mengawal homeostasis protein.

Tahap asas ini adalah penting untuk penyelenggaraan akson dan kelangsungan hidup neuron dalam keadaan normal [62,63]. Fluks autofagik berfungsi ialah proses yang sangat diselaraskan oleh gen yang berkaitan dengan autophagy (ATG), kinase dan protein pengawalseliaan lain. Mereka semua bekerjasama untuk mengatur permulaan yang betul, nukleasi, pemanjangan, penutupan, dan gabungan autofagosom dengan lisosom untuk merendahkan beban sitosolik [64].

Aliran autophagy yang berkurangan diperhatikan dalam hippocampus semasa penuaan, sementara penubuhan tahapnya memudahkan pembentukan ingatan baru [65].

Autophagy ordysfunctional terjejas dalam neuron dikaitkan dengan neurodegeneration, manakala pengaktifan autophagy menghasilkan neuroprotection [5,54]. Perubahan dalam protein yang berkaitan dengan fasa awal dan pemanjangan telah diperhatikan dalam amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [66,67], dan inducers autophagy, seperti rapamycin, menggunakan neuroprotection selepas iskemia serebrum, kecederaan otak traumatik (TBI), dan AD. [68–70].

Neuron-specificknockout (KO) ATG5 atau ATG7 menyebabkan neurodegeneration, pengumpulan badan sitoplasmisinklusi, dan kematian neuron [62,71], manakala overexpression mereka bermanfaat dalam model PD [4].

Akhirnya, p62, yang menguruskan cas dalam autofagosom dan memainkan peranan penting dalam peringkat akhir pembentukan autofagosom, adalah neuroprotektif dalam model lalat yang dicirikan oleh agregat protein, yang merupakan ciri penyakit neurodegeneratif [6].

Beberapa kajian telah menunjukkan pengumpulan autophagosomes dan autolysosomes semasa neurodegeneration, menunjukkan bahawa autophagy terlalu aktif dan boleh mencetuskan kematian neuron.

Pengumpulan menyimpang proses autofagik dalam sitoplasma mungkin disebabkan oleh disfungsi lisosom, bukannya autophagy yang terlalu aktif [72]. Autophagyis dimulakan dengan betul selepas TBI, tetapi autofagosom tidak dihapuskan kerana disfungsi lisosom, yang membawa kepada autophagy yang tidak dapat diselesaikan yang menggalakkan kematian neuron [73].

Laluan lisosom tidak berfungsi ini juga dilihat selepas kecederaan saraf tunjang (SCI), menghalang pemulihan fungsi [74]. Sekatan yang sama dalam pembersihan autofagosom juga diterangkan dalam penyakit neurodegeneratif (iaitu, otak manusia AD) [75].

Penyepaduan semua bukti ini menunjukkan bahawa meningkatkan resolusi autophagy boleh menghasilkan perlindungan. Platt baru-baru ini menyerlahkan jalan terapeutik untuk meningkatkan fungsi lysosomalprotein untuk mencegah neurodegeneration [76].

Ekspresi berlebihan faktor transkripsi EB (TFEB), yang memodulasi rangkaian transkrip yang penting untuk biogenesis dan fungsi lisosom, telah menggalakkan kesan neuroprotektif dalam model tikus PD [7] dan model ADmice [8].

Induksi autophagy tidak sebaik yang kita mahukan. Walaupun ia adalah mekanisme perlindungan kanonik, jentera atau pengaktifannya yang berlebihan boleh memudahkan kematian sel [77,78].

Perencatan autophagy selepas pendedahan kepada prion manusia mengurangkan kerosakan neuron, menunjukkan bahawa induksi autophagy juga mendorong kematian [79], dan mengurangkan permulaan autophagy menggalakkan pemulihan berfungsi selepas hemisection SC, menghalang apoptosis, dan mengurangkan kematian piramid selepas iskemia pada tikus neonatal dan dewasa [80- 82].

Jika kita menumpukan pada neuron axotomized, menyekat autophagy adalah neuroprotektif untuk yang rubrospinal [80], manakala peningkatan tahap ATG5 melindungi MN tulang belakang [5]. Menambah kontroversi, sel-sel kanser yang dirawat dengan kemoterapi mengaktifkan autophagy untuk mengatasi kematian apoptosis yang disebabkan oleh rawatan, manakala autophagy yang bergantung kepada MN menghalang apoptosis [54].

Selain itu, ATG juga mencetuskan kematian neuron. ATG5 kehilangan keupayaan pro-autofagiknya apabila dibelah, menggerakkan aktivitinya ke arah induksi kematian sel [83-85]. Beclin1 mempunyai kesan anti-apoptosis di bawah keadaan biasa, tetapi belahannya di terminal-C menyebabkan sel sensitif kepada isyarat apoptosis [9].

Oleh itu, terdapat perbincangan silang antara kedua-dua proses selular, dan sel boleh mengalihkannya untuk meningkatkan peluang mereka untuk terus hidup untuk menghadapi penghinaan [83]. Jadi, apakah yang penting untuk perlindungan saraf? Meningkatkan atau menyekat autophagy?

Penalaan adalah jawapannya [86]. Induksi autophagy yang diperhalusi menghasilkan kesan yang bermanfaat dengan (i) mengeluarkan protein/organel yang tidak berfungsi, (ii) membenarkan sel untuk menyesuaikan diri dengan keadaan baharu, dan (iii) kesan berbahaya yang merendahkan seperti keradangan atau penggerak apoptosis [87,88] , yang menjadi pengantara kematian neuron.

Walau bagaimanapun, autophagy ini mesti diaktifkan dalam tetingkap masa yang sangat spesifik, mengelakkan degradasi berlebihan yang mencetuskan kematian sel.

Akhir sekali, autophagy juga mempunyai fungsi bukan kanonik/degradasi, seperti modulasi tindak balas keradangan, pembentukan ingatan baru [65], penyelenggaraan homeostasis sinaptik [89], dan pengangkutan kargo dalam sel [90]. Jadi, penyekatan sepenuhnya akan membawa kepada kerosakan yang tidak dapat dipulihkan pada sistem saraf dan/atau neuron.

3.2. Menangani Bahagian Seksi Tindak Balas Protein Terbuka

Neuron sangat sensitif terhadap protein dan agregat yang tersalah lipat.

ER bertanggungjawab untuk proteostasis selular, iaitu sintesis, lipatan dan pengasingan protein. Sebarang perubahan dalam kesesuaiannya akan membawa kepada pengumpulan protein tersalah lipat, mendorong tekanan ER dan mengaktifkan tindak balas ER-overload (ERO), ER yang berkaitan laluan degradasi (ERAD), atau UPR, yang merupakan tindak balas selular yang sangat terpelihara.

Perubahan dalam pengedaran dan morfologi ER dan UPR telah diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif [91-93] dan apabila neuron diasingkan selepas kecederaan saraf [16,94].

Protein imunoglobulin pengikat (BIP), juga dikenali sebagai GRP78, ialah pendamping pemastautin ER yang merupakan penderia utama UPR. Dalam keadaan tidak aktif, BIP kekal terikat kepada tiga pengesan UPR utama: kinase ER (PERK) seperti protein kinase diaktifkan RNA yang mendorong protein homolog (CHOP) C/EBP, protein yang memerlukan inositol-1 alfa ( IRE1 ), yang mencantumkan mRNA pengikat X-box protein 1 (Xbp1) dan faktor transkripsi yang mengaktifkan-6alfa (ATF6) [95,96].

Apabila BIP mengesan protein tersalah lipat, transduser ini diaktifkan dan memacu perubahan dalam ekspresi gen protein tertentu (iaitu, pendamping, faktor transkripsi) untuk meningkatkan keupayaan sel untuk melipat protein dengan betul dengan memodulasi ekspresi gen, meningkatkan pembersihan pelepasan protein tersalah lipat, atau menghalang protein. sintesis, membolehkan sel menyesuaikan diri dengan tekanan dan bertahan [97].

Sebagai konsep bukti, ekspresi berlebihan BIP dalam neuron dopamin meningkatkan kelangsungan hidup mereka, manakala regulasi rendahnya mendorong kematian neuron dopamin nigral [10]. Selain itu, BIP +/− tikus menunjukkan pembiakan yang dipercepatkan patogenesis prion [98].

Secara keseluruhannya, modulasi UPR mungkin memberi kesan perlindungan pada neurodegenerasi [94], seperti yang disemak baru-baru ini oleh kumpulan kami [99]. Pengaktifan UPR adalah peristiwa awal dalam penyakit neurodegeneratif, dan modulasi tepatnya mempunyai kesan yang baik terhadap perkembangan patologi [100,101]. Walaupun UPR boleh bertindak sebagai mekanisme endogen perlindungan sel, pengaktifannya (lebih) menggalakkan apoptosis [102] (iaitu, paksi PERK mempunyai keupayaan pro atau anti-apoptosis [91]).

Selain itu, bukti terkini mencadangkan bahawa gangguan ER yang berbeza akan mengaktifkan 3 cabang UPR secara berbeza, menunjukkan bahawa pengaktifan bersama yang diselaraskan tidak selalu ada. Oleh itu, sel mempunyai program khusus untuk bertindak balas terhadap penghinaan tertentu.

Sebagai contoh, overexpression CHOPblockage atau Xbp1 meningkatkan survival neuron selepas kecederaan saraf, menunjukkan bahawa setiap cawangan mempunyai peranan yang berbeza dalam kematian neuron [16].

Pengaktifan awal PERK selepas kecederaan otak memberikan perlindungan saraf, manakala isyarat yang berterusan melalui laluan ini memburukkan lagi kehilangan sel [11]. Ekspresi berlebihan pengaktifan PERK orfarmakologi mengurangkan patologi Tau [12], sementara mengelakkan pengaktifannya yang berterusan mengurangkan kematian neuron [13] dan meningkatkan penurunan ingatan berkaitan usia [14].

Perencatan PERK dalam astrocytes melambatkan kehilangan neuron dalam penyakit prion dalam model vivo. Menariknya, pengaktifan PERK dalam astrocytes mengganggu rembesan, mengubah fungsi sinaptogeniknya dan menyebabkan kehilangan sinaptik [15].

Penulis yang sama menerangkan bahawa mekanisme hiliran utama yang terlibat dalam kesan buruk PERK ini ialah laluan lekatan sel matriks ekstraselular, yang menghubungkan silang UPR dengan anoikis (lihat di bawah, Bahagian 3.4).

Mengaktifkan tahap faktor transkripsi 5 (ATF5) secara langsung bergantung kepada pengaktifan faktor permulaan terjemahan PERK/eukariotik 2a (eIF2a). ATF5 telah dikaitkan secara langsung dengan neuron yang lebih berdaya tahan kepada kematian dalam epilepsi manusia [26].

Walau bagaimanapun, akibat seterusnya kesan ini tidak begitu jelas. ATF5 mendorong ekspresi dua efektor anti-apoptosis (lihat di bawah), limfoma sel B 2 (Bcl-2) dan protein pembezaan sel myeloidleukemia teraruh (Mcl-1) [103], yang akan menghalang apoptosis.

ATF5 juga memodulasi sasaran mekanistik rapamycin (mTOR) dalam tisu bukan neuron, yang merupakan modulator utama autophagy, UPR dan autophagy yang saling berkaitan.

Pengaktifan IRE1 memperbaiki kegagalan hati [17], dan efektor hilirannya Xpb1 menggalakkan perlindungan jantung [18], dan neuroprotection dalam AD, PD, dan selepas strok [19-21].

Secara mengejutkan, kajian dalam retinopati yang disebabkan oleh diabetes dan iskemia menunjukkan bahawa kesan perlindungan UPR dimediasi oleh Xbp1 [22]. Walau bagaimanapun, pengaktifan kronik cawangan IRE1 akan membawa kepada fosforilasi faktor nekrosis tumor-a (TNF-) faktor berkaitan reseptor 2 (TRAF2), mencetuskan kematian sel apoptosis dengan cara yang berbeza [104-106].

Ekspresi berlebihan ektopik Ire1 akan membawa kepada kematian neuron yang bergantung kepada autophagy dalam model PD Drosophila [107]. Oleh itu, modulasi larasan IRE1 -Xbp1 semasa tetingkap tertentu mungkin menggunakan perlindungan [108].

Kami baru-baru ini menerangkan bahawa rawatan farmakologi NeuroHeal atau ekspresi berlebihan sirtuin1 (SIRT1) mendorong kelangsungan hidup MN selepas kecederaan saraf, dan meningkatkan kehadiran ATF6 yang terbelah sambil mengurangkan fosforilasi IRE1 [23].

Pengaktifan farmakologi ATF6 mendorong perlindungan dalam model iskemia yang berbeza dengan mengaktifkan proteostasis [24], dan penyumbatan faktor transkripsi ini mempunyai kesan yang merosakkan.

Secara terperinci, ATF6 memodulasi ekspresi protein yang berkaitan dengan tindak balas antioksidan, memodulasi hormesis ROS [109]. Ekspresi paksa ATF6 meningkatkan hasil berfungsi selepas strok, dan penulis mencadangkan bahawa kesan ini boleh dimediasi oleh induksi autophagy [25].

Jadi, apakah yang menarik, mengaktifkan, atau melemahkan UPR secara terapeutik? Pengaktifan cawangan khusus UPR adalah perkara utama. Pengaktifan UPR yang tepat boleh menggalakkan kesan perlindungan dengan membantu sel memulihkan proteostasis.

Walau bagaimanapun, konsep ini harus diambil dengan berhati-hati kerana jika tekanan berterusan dan proteostasis tidak dipulihkan, UPR mencetuskan apoptosis neuron yang dimediasi oleh cawangan PERK atau IRE1 [110]. Selain itu, UPR juga disambungkan dengan autophagy dan sebaliknya.

BIP mengantara tindak balas autofagik, menggalakkan kelangsungan hidup neuron [111]. Akhir sekali, 3 cabang UPRmemodulasi transkripsi ATG [112], mencadangkan hubungan yang rumit antara kedua-dua proses selular.

For more information:1950477648nn@gmail.com