Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche boleh membantu dengan perlindungan saraf

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† dan David Romeo-Guitart1,2,*

1 Jabatan Biologi Sel, Fisiologi dan Imunologi, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Sepanyol; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Makmal "Peraturan Hormon Perkembangan dan Fungsi Otak"—Pasukan 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Paris, Perancis

* Surat-menyurat: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: tambah 33-01-40-61-53-57 † Meninggal dunia 29 Jun 2020.

Abstrak: Sel postmitotik, seperti neuron, mesti hidup sepanjang hayat. Atas sebab ini, organisma/sel telah berkembang dengan mekanisme pembaikan sendiri yang membolehkan mereka mempunyai hayat yang panjang. Aliran kerja penemuan neuroprotectors pada tahun-tahun lepas telah memfokuskan pada menyekat mekanisme patofisiologi yang membawa kepada kehilangan neuron dalam neurodegenerasi. Malangnya, hanya beberapa strategi daripada kajian ini dapat melambatkan atau mencegah neurodegeneration. Terdapat bukti kukuh yang menunjukkan bahawa menyokong mekanisme penyembuhan diri yang dimiliki oleh organisma/sel secara endogen, biasanya dirujuk sebagai daya tahan selular, boleh membekali neuron dan menggalakkan penyembuhan diri mereka. Walaupun meningkatkan mekanisme ini belum mendapat perhatian yang mencukupi, laluan ini membuka saluran terapeutik baru untuk mencegah kematian neuron dan memperbaiki degenerasi neuro. Di sini, kami menyerlahkan mekanisme perlindungan endogen utama dan menerangkan peranan mereka dalam mempromosikan survival neuron semasa neurodegenerasi.

Kata kunci: autophagy; daya tahan selular; mekanisme endogen; perlindungan saraf; kelangsungan hidup neuron; tindak balas protein terungkap

1. Proses Neurodegeneratif

Dengan peningkatan jangka hayat di negara maju, kekerapan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD) atau penyakit Huntington (HD), atau penurunan prestasi sistem saraf kita yang berkaitan dengan usia, berkemungkinan meningkat. Walaupun terdapat beberapa baris bukti yang menunjukkan bahawa patologi ini mempunyai komponen neuron, astroglial, dan mikroglial, penurunan dalam fungsi harian disebabkan oleh kehilangan neuron yang progresif. Oleh kerana pusing gantinya yang rendah, neuron adalah sel postmitotik yang mesti hidup sepanjang hayat. Atas sebab ini, mereka memerlukan jentera pelindung intrinsik yang kuat untuk menghadapi penghinaan luaran dan dalaman, yang akan menyebabkan kematian mereka. Bahaya luaran/dalaman ini ialah kecederaan traumatik atau sebatian eksitotoksik, spesies oksigen reaktif (ROS), agregat protein dan molekul toksik yang lain. Nasib baik, sel mempunyai jentera intrinsik yang menghalang kematian dengan mengaktifkan mekanisme daya tahan atau menggalakkan laluan penjanaan semula. Walaupun neuron muda berfungsi dengan betul bagi mekanisme perlindungan penyembuhan diri ini, penuaan mengganggu mereka, menyebabkan neuron tidak dilindungi. Dalam arah yang sama, ketidakfungsian pada mekanisme penyembuhan diri ini juga telah diterangkan dalam penyakit neurodegeneratif.

Sepanjang dekad yang lalu, usaha besar telah dilaburkan dalam mendapatkan terapi neuroprotektif yang baru dan berkesan. Walau bagaimanapun, mereka bertujuan untuk menyasarkan mekanisme patofisiologi, yang pada akhirnya bertukar menjadi pecutan kematian neuron. Oleh itu, mengapa tidak meningkatkan mekanisme yang ada pada neuron secara semula jadi untuk mendapatkan pendekatan neuroprotektif yang berkesan?

Rangkaian pelindung ini didorong oleh crosstalk proses selular yang berbeza (iaitu, tindak balas protein terungkap (UPR), autophagy, dll.), tetapi mereka menumpu ke dalam proses yang sama: membolehkan sel menyesuaikan diri dengan tekanan dan bertahan [1-3] . Baru-baru ini, kami telah mempertimbangkan rasional baru untuk menemui neuroprotectants: menguraikan mekanisme molekul yang neuron terlibat selepas dua kecederaan saraf yang berbeza dengan fenotip bertentangan, kelangsungan hidup atau kematian, yang berkongsi persamaan dengan kesihatan dan neurodegenerasi/penuaan. Untuk berbuat demikian, kami menggunakan dua model kecederaan saraf periferal berasaskan vivo yang meniru kefungsian atau ketidakfungsian mekanisme perlindungan endogen. Mereka mencetuskan sama ada kematian motoneuron (MN) (root avulsion (RA)) atau survival (distal axotomy (DA)), bergantung pada jarak soma-cedera [2]. Dengan bantuan model ini dan menggunakan pendekatan berasaskan Biologi Sistem, kami mengesahkan bahawa kematian MN selepas RA berkongsi persamaan dengan kehilangan neuron yang diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif, dan kami juga menerangkan mekanisme yang digunakan oleh MN untuk bertahan selepas kecederaan saraf. [2]. Proses degeneratif ialah apoptosis, nekrosis, anoikis, tekanan retikulum endoplasma (ER), tegasan nukleolar, penyusunan semula sitoskeletal, dan disfungsi mitokondria, manakala pemacu kelangsungan hidup adalah: UPR yang betul, tindak balas kejutan haba, laluan autofagik, ubiquitin- sistem proteasome, sistem pendamping, jentera degradasi berkaitan ER dan pertahanan antioksidan (Jadual 1). Menariknya, semua mekanisme ini telah diterangkan secara berasingan beberapa tahun yang lalu dan dirujuk sebagai kecederaan pra-kondisi (lihat di bawah).

Jadual 1. Ringkasan protein yang terlibat untuk setiap mekanisme endogen bagipelindung saraf, termasuk mekanisme molekul yang mana kesannya dimediasi.

Kami telah menunjukkan bahawa meningkatkan mekanisme endogen neuroproteksi melalui rawatan farmakologi membolehkan MN untuk terus hidup dalam senario pro-kematian yang berbeza, dari spesies yang berbeza kepada peringkat pembangunan yang berbeza [23,54,55].

2. Bukti Pertama Mekanisme Endogen: Pra-Pembekuan

Kesan fenotip mekanisme perlindungan endogen telah diterangkan 40 tahun yang lalu. Pada tahun 1986. Murry et al. menggambarkan bahawa tekanan fisiologi sublethal, juga dikenali sebagai kecederaan prasyarat, meningkatkan pemulihan tisu dalam jantung [56]. Dari sini, mekanisme penyembuhan ini juga diperhatikan dalam otak dan saraf tunjang (SC) [57]. Sebagai contoh, tindak balas selular ini diperhatikan selepas kecederaan saraf atau semasa penjanaan semula jantung, di mana pengeluaran ROS atau vesikel ekstraselular masing-masing, memacu pemulihan fungsi [58-60]. Anehnya, pra-kondisi organ tertentu memberi perlindungan kepada orang lain daripada kecederaan [61]. Beberapa pengesan khusus bertanggungjawab untuk kesan ini. Selepas kecederaan prakondisi, penghasilan mediator berbeza (nitrik oksida atau ROS) akan mengaktifkan laluan isyarat phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Protein kinase B (AKT), Protein kinase C (PKC) dan laluan isyarat lain yang akan memodulasi faktor transkripsi seperti faktor Hypoxia-inducible 1-alfa (Hif1- ) atau NF-kB. Ini akan menghasilkan penghasilan sintase nitrik oksida (iNOS), protein renjatan haba (HSP) dan siklooksigenase-2 (COX-2), yang digambarkan sebagai "pengefektif akhir", dan akan menggalakkan kesan perlindungan dalam tisu terhadap penghinaan masa hadapan [61]. Bersama-sama, kajian ini mencadangkan bahawa organisma/sel mempunyai mekanisme perlindungan endogen, dan meningkatkannya mungkin merupakan strategi terapeutik yang berkesan.

3. Mekanisme Endogen bagi Neuroprotection

3.1. Autophagy Penalaan Halus

Neuron memerlukan kitar semula berterusan bahan intrasel untuk mengekalkan homeostasis. Macro-autophagy, selepas ini dirujuk sebagai autophagy, adalah rangkaian molekul yang sangat terkoordinasi dalam sel eukariotik yang mengejar untuk mengitar semula kandungan sitoplasma melalui degradasi lisosom. Walaupun mekanisme degradasi ini pada mulanya diperhatikan hanya di bawah kelaparan, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa sel mempunyai tahap asas autophagy untuk mengawal homeostasis protein. Tahap asas ini adalah penting untuk penyelenggaraan akson dan kelangsungan hidup neuron dalam keadaan normal [62,63]. Fluks autofagik berfungsi ialah proses yang sangat diselaraskan oleh gen yang berkaitan dengan autofagi (ATG), kinase dan protein pengawalseliaan lain. Mereka semua bekerjasama untuk mengatur permulaan yang betul, nukleasi, pemanjangan, penutupan, dan gabungan autofagosom dengan lisosom untuk merendahkan beban sitosolik [64]. Aliran autophagy yang berkurangan diperhatikan dalam hippocampus semasa penuaan, manakala pembentukan semula tahapnya memudahkan pembentukan ingatan baru [65]. Autophagy terjejas atau tidak berfungsi dalam neuron dikaitkan dengan neurodegeneration, manakala pengaktifan autophagy menghasilkanpelindung saraf[5,54]. Perubahan dalam protein yang berkaitan dengan fasa awal dan pemanjangan telah diperhatikan dalam amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [66,67], dan inducers autophagy, seperti rapamycin, menggunakanpelindung sarafselepas iskemia serebrum, kecederaan otak traumatik (TBI), dan AD [68-70]. Kalah mati (KO) khusus neuron ATG5 atau ATG7 menyebabkan degenerasi neuro, pengumpulan badan kemasukan sitoplasma, dan kematian neuron [62,71], manakala ekspresi berlebihan mereka bermanfaat dalam model PD [4]. Akhirnya, p62, yang menguruskan cas dalam autofagosom dan memainkan peranan penting dalam peringkat akhir pembentukan autofagosom, adalah neuroprotektif dalam model lalat yang dicirikan oleh agregat protein, yang merupakan ciri penyakit neurodegeneratif [6].

Beberapa kajian telah menunjukkan pengumpulan autophagosomes dan autolysosomes semasa neurodegeneration, menunjukkan bahawa autophagy terlalu aktif dan boleh mencetuskan kematian neuron. Pengumpulan menyimpang proses autofagik dalam sitoplasma mungkin disebabkan oleh disfungsi lisosom, bukannya autophagy yang terlalu aktif [72]. Autophagy dimulakan dengan betul selepas TBI, tetapi autofagosom tidak dihapuskan kerana disfungsi lisosom, yang membawa kepada autophagy yang tidak dapat diselesaikan yang menggalakkan kematian neuron [73]. Laluan lisosom tidak berfungsi ini juga dilihat selepas kecederaan saraf tunjang (SCI), menghalang pemulihan fungsi [74]. Sekatan yang sama dalam pembersihan autofagosom juga diterangkan dalam penyakit neurodegeneratif (iaitu, otak manusia AD) [75]. Penyepaduan semua bukti ini menunjukkan bahawa meningkatkan resolusi autophagy boleh menghasilkan perlindungan. Platt baru-baru ini menyerlahkan jalan terapeutik untuk meningkatkan fungsi protein lisosom untuk mencegah neurodegeneration [76]. Ekspresi berlebihan faktor transkripsi EB (TFEB), yang memodulasi rangkaian transkrip penting untuk biogenesis dan fungsi lisosom, telah menggalakkan kesan neuroprotektif dalam model tikus PD [7] dan model tikus AD [8].

Induksi autophagy tidak sebaik yang kita mahukan. Walaupun ia adalah mekanisme perlindungan kanonik, jentera atau pengaktifannya yang berlebihan boleh memudahkan kematian sel [77,78]. Perencatan autophagy selepas pendedahan kepada prion manusia mengurangkan kerosakan neuron, menunjukkan bahawa induksi autophagy juga mendorong kematian [79], dan mengurangkan permulaan autophagy menggalakkan pemulihan fungsi selepas hemiseksi SC, menghalang apoptosis, dan mengurangkan kematian piramid selepas iskemia pada neonatal. dan tikus dewasa [80–82]. Jika kita memberi tumpuan kepada neuron axotomized, menyekat autophagy adalah neuroprotektif untuk yang rubrospinal [80], manakala peningkatan tahap ATG5 melindungi MN tulang belakang [5]. Menambah kontroversi, sel-sel kanser yang dirawat dengan kemoterapi mengaktifkan autophagy untuk mengatasi kematian apoptosis yang disebabkan oleh rawatan, manakala autophagy yang bergantung kepada MN menghalang apoptosis [54]. Selain itu, ATG juga mencetuskan kematian neuron. ATG5 kehilangan keupayaan pro-autofagik apabila dibelah, menggerakkan aktivitinya ke arah induksi kematian sel [83-85]. Beclin1 mempunyai kesan anti-apoptosis di bawah keadaan biasa, tetapi belahannya di terminal-C menyeka sel kepada isyarat apoptosis [9]. Oleh itu, terdapat crosstalk antara kedua-dua proses selular, dan sel-sel boleh mengubah hala mereka untuk meningkatkan peluang mereka untuk terus hidup untuk menghadapi penghinaan [83].

Jadi, apa yang penting untukpelindung saraf? Meningkatkan atau menyekat autophagy? Penalaan halus ialah jawapannya [86]. Induksi autophagy yang ditala halus menghasilkan kesan berfaedah dengan: (i) menyingkirkan protein/organel yang tidak berfungsi, (ii) membenarkan sel untuk menyesuaikan diri dengan keadaan baharu, dan (iii) kesan berbahaya yang merendahkan seperti inflamasi atau induser apoptosis [ 87,88], yang menengahi kematian neuron. Walau bagaimanapun, autophagy ini mesti diaktifkan dalam tetingkap masa yang sangat spesifik, mengelakkan degradasi berlebihan yang mencetuskan kematian sel.

Akhir sekali, autophagy juga mempunyai fungsi bukan kanonik/degradasi, seperti modulasi tindak balas inflamasi, pembentukan ingatan baru [65], penyelenggaraan homeostasis sinaptik [89], dan pengangkutan kargo dalam sel [ 90]. Jadi, penyekatan sepenuhnya akan membawa kepada kerosakan yang tidak dapat dipulihkan kepada sistem saraf dan/atau neuron.

Cistanche boleh membantu dengan perlindungan saraf

3.2. Menangani Bahagian Seksi Tindak Balas Protein Terbuka

Neuron sangat sensitif terhadap protein dan agregat yang tersalah lipat. ER bertanggungjawab untuk proteostasis selular, iaitu sintesis, lipatan, dan pengasingan protein. Sebarang perubahan dalam kecergasannya akan membawa kepada pengumpulan protein tersalah lipat, mendorong tekanan ER dan mengaktifkan tindak balas ER-overload (ERO), laluan degradasi berkaitan ER (ERAD) atau UPR, yang merupakan tindak balas selular yang sangat terpelihara. Perubahan dalam pengedaran dan morfologi ER dan UPR telah diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif [91-93] dan apabila neuron diasingkan selepas kecederaan saraf [16,94]. Binding immunoglobulin protein (BIP), juga dikenali sebagai GRP78, ialah pendamping pemastautin ER yang merupakan penderia utama UPR. Dalam keadaan tidak aktif, BIP kekal terikat kepada tiga ma-

jor UPR effectors: RNA-activated protein kinase-like ER kinase (PERK) yang mendorong C/EBP homologous protein (CHOP), protein yang memerlukan inositol-1 alpha (IRE1 ), yang menyambungkan protein pengikat kotak-X 1 (Xbp1) mRNA dan faktor transkripsi mengaktifkan-6 alfa (ATF6) [95,96]. Apabila BIP mengesan protein tersalah lipat, transduser ini diaktifkan dan memacu perubahan dalam ekspresi gen protein tertentu (iaitu, pendamping, faktor transkripsi) dengan tujuan meningkatkan keupayaan sel untuk melipat protein dengan betul dengan memodulasi ekspresi gen, meningkatkan pembersihan salah lipatan. pembersihan protein, atau menghalang sintesis protein, membolehkan sel menyesuaikan diri dengan tekanan dan bertahan [97]. Sebagai bukti konsep, overexpression BIP dalam neuron dopamin meningkatkan kelangsungan hidup mereka, manakala downregulation mendorong kematian neuron dopamin nigral [10]. Selain itu, BIP plus / − tikus menunjukkan pembiakan dipercepatkan patogenesis prion [98]. Secara keseluruhan, modulasi UPR mungkin memberi kesan perlindungan pada neurodegeneration [94], seperti yang disemak baru-baru ini oleh kumpulan kami [99]. Pengaktifan UPR adalah peristiwa awal dalam penyakit neurodegeneratif, dan modulasi yang tepat mempunyai kesan yang baik terhadap perkembangan patologi [100,101]. Walaupun UPR boleh bertindak sebagai mekanisme endogen bagi perlindungan sel, pengaktifannya (lebih) menggalakkan apoptosis [102] (iaitu, paksi PERK mempunyai keupayaan pro atau anti-apoptosis [91]). Selain itu, bukti terkini menunjukkan bahawa gangguan ER yang berbeza akan mengaktifkan secara berbeza 3 cabang UPR, menunjukkan bahawa pengaktifan bersama yang diselaraskan tidak selalu ada.

Oleh itu, sel mempunyai program khusus untuk bertindak balas terhadap penghinaan tertentu. Sebagai contoh, penyumbatan CHOP atau overexpression Xbp1 meningkatkan survival neuron selepas kecederaan saraf, menunjukkan bahawa setiap cawangan mempunyai peranan yang berbeza dalam kematian neuron [16].

Pengaktifan awal PERK selepas kecederaan otak berlakupelindung saraf, manakala isyarat yang berterusan melalui laluan ini memburukkan lagi kehilangan sel [11]. Ekspresi berlebihan atau pengaktifan PERK farmakologi mengurangkan patologi Tau [12], sementara mengelakkan pengaktifannya yang berterusan mengurangkan kematian neuron [13] dan meningkatkan penurunan ingatan berkaitan usia [14]. Perencatan PERK dalam astrocytes melambatkan kehilangan neuron dalam model penyakit prion dalam vivo. Menariknya, pengaktifan PERK dalam astrosit mengganggu rembesan, mengubah fungsi sinaptogeniknya dan menyebabkan kehilangan sinaptik [15]. Pengarang yang sama menggambarkan bahawa utama

mekanisme hiliran yang terlibat dalam kesan buruk PERK ini ialah laluan lekatan sel matriks ekstraselular, yang menghubungkan silang UPR dengan anoikis (lihat di bawah, Bahagian 3.4). Mengaktifkan tahap faktor transkripsi 5 (ATF5) secara langsung bergantung kepada pengaktifan PERK/faktor permulaan terjemahan eukariotik 2a (eIF2a). ATF5 telah dikaitkan secara langsung dengan neuron yang lebih berdaya tahan kepada kematian dalam epilepsi manusia [26]. Walau bagaimanapun, akibat seterusnya kesan ini tidak begitu jelas. ATF5 mendorong ekspresi dua efektor anti-apoptosis (lihat di bawah), limfoma sel B 2 (Bcl-2) dan protein pembezaan sel leukemia myeloid terdorong (Mcl-1) [103], yang akan menghalang apoptosis. ATF5 juga memodulasi sasaran mekanistik rapamycin (mTOR) dalam tisu bukan neuron, yang merupakan modulator utama autophagy, saling berkaitan UPR dan autophagy.

Pengaktifan IRE1 memperbaiki kegagalan hati [17], dan efektor hilirannya Xpb1 menggalakkan perlindungan jantung [18],pelindung sarafdalam AD, dalam PD, dan selepas strok [19-21]. Secara mengejutkan, kajian dalam retinopati yang disebabkan oleh diabetes dan iskemia menunjukkan bahawa kesan perlindungan UPR dimediasi oleh Xbp1 [22]. Walau bagaimanapun, pengaktifan kronik cawangan IRE1 akan membawa kepada fosforilasi faktor yang berkaitan dengan reseptor tumor nekrosis-a (TNF-) 2 (TRAF2), mencetuskan kematian sel apoptosis dengan cara yang berbeza [104-106]. Ekspresi berlebihan ektopik Ire1 akan membawa kepada kematian neuron yang bergantung kepada autophagy dalam model PD Drosophila [107]. Oleh itu, modulasi larasan IRE{16}}Xbp1 semasa tetingkap tertentu mungkin menggunakan perlindungan [108].

Kami baru-baru ini menerangkan bahawa rawatan farmakologi NeuroHeal atau ekspresi berlebihan sirtuin1 (SIRT1) mendorong kelangsungan hidup MN selepas kecederaan saraf, dan meningkatkan kehadiran ATF6 yang terbelah sambil mengurangkan fosforilasi IRE1 [23]. Pengaktifan farmakologi ATF6 mendorong perlindungan dalam model iskemia yang berbeza dengan mengaktifkan proteostasis [24], dan penyumbatan faktor transkripsi ini mempunyai kesan yang merosakkan. Secara terperinci, ATF6 memodulasi ekspresi protein berkaitan tindak balas antioksidan, memodulasi hormesis ROS [109]. Ekspresi paksa ATF6 meningkatkan hasil berfungsi selepas strok, dan penulis mencadangkan bahawa kesan ini boleh dimediasi oleh induksi autophagy [25].

Jadi, apakah yang menarik secara terapeutik, mengaktifkan, atau melemahkan UPR? Pengaktifan cawangan khusus UPR adalah perkara utama. Pengaktifan tepat UPR boleh menggalakkan kesan perlindungan dengan membantu sel memulihkan proteostasis. Walau bagaimanapun, konsep ini harus diambil dengan berhati-hati kerana jika tekanan berterusan dan proteostasis tidak dipulihkan, UPR mencetuskan apoptosis neuron yang dimediasi oleh cawangan PERK atau IRE1 [110]. Di samping itu, UPR juga dihubungkan dengan autophagy dan sebaliknya. BIP mengantara tindak balas autofagik, menggalakkan kelangsungan hidup neuron [111]. Akhir sekali, 3 cabang UPR memodulasi transkripsi ATG [112], mencadangkan hubungan yang rumit antara kedua-dua proses selular.

3.3. "Bukan Hari Ini" Apoptosis

Apoptosis ialah kematian sel terprogram (PCD) yang bergantung kepada caspase yang mengekalkan integriti membran plasma sel dan organel [113]. Disregulasinya adalah punca banyak kanser, neurodegeneratif atau patologi keradangan. Kematian yang disebabkan oleh Caspases adalah proses yang sangat terkawal yang memerlukan penggerakan yang diselaraskan oleh beberapa pemain untuk menyebabkan kematian sel akhir [114]. Tanda kematian seperti apoptosis ditemui dalam model tikus Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), AD, atau PD, walaupun tidak jelas jika ia adalah pelaksana terakhir kematian neuron [115]. Semasa evolusi, sel telah membangunkan beberapa mekanisme untuk mencegah kematian mereka apabila ia tidak diperlukan atau untuk mengelakkan PCD pramatang. Sel hanya mencetuskan kematian apoptosis yang cekap apabila keseimbangan antara jentera pro atau anti-apoptosis mendorong mereka ke arah kematian. Berdasarkan model in vivo kami, kami mendapati bahawa RA mendorong laluan apoptosis tetapi juga anti-apoptosis, dan keseimbangannya membawa kepada kematian alternatif dan tidak diketahui yang bukan apoptosis klasik [2]. Penerbitan terakhir dalam bidang mencadangkan bahawa caspases juga bertindak dengan mengubahsuai sistem saraf tanpa menggalakkan kematian sel [116], dan aktiviti mereka bergantung pada kedudukan subselularnya. Oleh itu, bentuk aktif caspases yang terdapat dalam tisu neurodegeneratif boleh mempunyai peranan yang tidak berkaitan dengan kematian dan kematian neuron terakhir adalah melalui mekanisme maut yang lain.

Apoptosis boleh dihalang oleh laluan anti-apoptosis, yang didorong oleh tiga keluarga protein: protein perencatan FLICE, Bcl-2 dan Perencat Protein Apoptosis (IAP). IAP berusahapelindung sarafdalam model iskemia [27] atau elakkan kematian MN selepas kecederaan saraf semasa peringkat neonatal [28]. IAP dicadangkan untuk bertanggungjawab untuk penyumbatan kematian neuron selepas axotomy semasa dewasa [29]. Dalam arah yang sama, pengubahsuaian pasca-terjemahan X-linked-IAP (XIAP), yang menyekat fungsi anti-caspase 3, telah digambarkan sebagai penyumbang kepada patogenesis PD [117].

Prasyarat iskemia, yang sebahagiannya mengurangkan kesan buruk iskemia, bertindak melalui IAP, dan membolehkan sel bertahan selepas pengaktifan lata caspase [30]. IAP juga mengantara kesan pro-kelangsungan hidup faktor neurotropik yang berasal dari sel glial (GDNF) pada MN selepas axotomy neonatal [28]. Laluan molekul lain yang mengelakkan kematian sel dengan memodulasi protein pro-apoptosis ialah kinase dikawal isyarat ekstraselular (ERK) dan AKT. Dalam pengertian ini, laluan AKT telah digambarkan sebagai pemain pro-survival dengan menyekat apoptosis [31]. AKT menghalang inducer apoptosis p53 dengan menggalakkan degradasinya dan oleh itu menyekat kebolehan pro-apoptosisnya [32-34]. Jika tidak, caspases dapat menghalang AKT dengan pembelahannya, yang menunjukkan modulasi kelangsungan hidup dan kematian sel yang disesuaikan [118]. Sebaliknya, aktiviti AKT memfosforilasi faktor transkripsi protein kotak Forkhead O (FOXO). Mereka berkaitan dengan apoptosis [119] dan pengubahsuaian mereka menghidupkan peningkatan survival sel [35]. Fosforilasi FOXO yang bergantung kepada AKT mengelakkan kemasukannya ke nukleus, mengelakkan induksi gen pro-apoptosis seperti Bcl{19}} pengantara berinteraksi kematian sel (BIM) atau Bcl-2 sembilan belas kilodalton-berinteraksi protein 3 (Bnip3) [119–121]. Sebaliknya, pengubahsuaian pasca transduksi FOXO memperhalusi rangkaian transkripsi mereka dalam sel, menggerakkannya ke arah induksi autophagy dan bukannya apoptosis [54,121-123]. Oleh itu, modulasi khusus keluarga FOXO adalah jalan baru untuk menggalakkan kelangsungan hidup neuron dengan menghalang apoptosis [54,124].

Akhirnya, aktiviti neuron juga merupakan penganjur anti-apoptosis oleh pengawalseliaan gen anti-apoptosis yang bergantung kepada NMDA [125,126]. Sesetengah gen terkawal ini membenarkan mitokondria menjadi lebih tahan terhadap tekanan [126], membantu sel untuk bertahan daripada penghinaan.

3.4. Melampirkan semula oleh Anti-Anoikis

Interaksi antara sel dan matriks ekstraselular (ECM) adalah penting untuk penyepaduan fungsi yang betul dalam tisu. Apabila crosstalk ini dielakkan, sel mati melalui PCD yang dipanggil anoikis, yang berkongsi laluan dengan apoptosis. Menariknya, pecahan program anoikis intrinsik memberikan keganasan kepada sel tumor, memberikan mereka daya tahan selular yang cukup untuk melarikan diri dan melekat semula ke tisu lain tanpa mati [127,128]. Pengaruh utama interaksi ini ialah protein integrin, yang dibentuk oleh gabungan dan subunit. Gabungan ini akan menentukan kekhususan ligan dan isyarat intrasel. Isyarat ECM dihantar ke neuron melalui integrin, menjadi penting untuk bentuk sel, kelangsungan hidup, motilitas, percambahan, perkembangan, ketersambungan neuron, dan keplastikan sinaptik [129]. Integrin juga penting untuk isyarat intraselular faktor pertumbuhan [130], yang merupakan modulator terkenal kelangsungan hidup neuron dengan menyekat mekanisme pro-kematian. 1 subunit integrin adalah penting untuk interaksi sel-ECM, dan penyumbatannya mencukupi untuk mencetuskan anoikis [36] dan apoptosis neuron [131]. Selain itu, isyarat intraselular subunit ini berkaitan dengan kemandirian sel ganglion retina [132], dan kecacatannya terdapat dalam gangguan neurodegeneratif [133].

Namun begitu, sel telah membangunkan subrutin anti-anoikis untuk mengatasi kematian, yang dimulakan oleh kinase tyrosine, GTPases kecil [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogen tyrosine-protein kinase (Src) atau paksi ERK , dan oleh autophagy [135,136]. NF-kB memodulasi anti-anoikis dengan mencetuskan protein anti-apoptosis seperti Bcl-2 dan IAP- 1 [135], sementara itu peranan PI3K/AKT dalam kemandirian sel didokumenkan secara meluas dan menyumbang kepada kemandirian sel yang dibezakan [36,37]. Detasmen ECM juga mendorong autophagy, yang merupakan mekanisme perlindungan diri yang membawa kepada memintas apoptosis [135]. Bukti-bukti ini mencadangkan sekali lagi rangkaian rumit antara mekanisme perlindungan diri.

Anoikis juga terdapat dalam kematian neuron selepas TBI disebabkan oleh peningkatan matriks metal-loproteinase (MMP) yang memusnahkan protein ECM [137]. Ekspresi dan tahap MMP diubah suai selepas neurotrauma, dan mereka mempunyai peranan yang berbeza dalam degenerasi aksonal, pembentukan parut glial, dan pembentukan semula sinaptik. Mengenai kelangsungan hidup neuron, perencatan MMP9 memberikan kesan perlindungan dalam iskemia serebrum dengan pengurangan degradasi laminin [38]. MMP juga terlibat dalam neurodegeneration [138]. Kajian terkini menggambarkan bahawa perencatan MMP9 mempunyai kesan perlindungan dalam unit motor daripada model tikus ALS [39,40] dan dalam model AD [41]. Oleh itu, rawatan untuk menghalang MMP khusus secara tidak langsung akan mengekalkan program anti-anoikis dalam neuron yang memudahkan kemandiriannya.

3.5. Sitoskeleton dan Pengangkut Motor

Sitoskeleton neuron terdiri daripada tiga kompleks struktur yang berbeza: mikrotubul (MTs), filamen perantaraan (IF), dan mikrofilamen aktin. Mereka mempunyai fungsi selular yang berbeza: MT mengawal dinamik neurit dan dendrit [139], aktin bertanggungjawab ke atas morfologi sel [140], dan IF memacu mekanikal dan kestabilan kepada struktur sitoskeleton [141]. Kecacatan dalam kompleks struktur diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif, dalam neuropati periferal, dalam disfungsi sinaptik, dan membawa kepada kehilangan tulang belakang yang matang [141-146].

Dinamik MTs adalah proses yang sangat terkawal, dan ketidakseimbangannya boleh membawa akibat yang dahsyat untuk survival neuron atau prestasi akson [142], manakala penstabilannya menyekat kematian neuron [147] dan mempercepatkan pertumbuhan akson dalam sistem saraf pusat [148]. Lebih terperinci, struktur sitoskeletal ialah kereta api, manakala protein motor kinesin dan dynein ialah kereta api yang memindahkan kargo masing-masing melalui pengangkutan anterograde atau retrograde. Oleh itu, kompleks motor juga penting untuk kemandirian neuron. Keluarga kinesin dibentuk oleh kinesin-1 (sejarahnya dinamakan KIF5c) dan kinesin-3 (KIF1A, KIF1B dan KIF1B ) ahli [149]. KIF5c diperkaya dalam MNs [150], dan ablasi genetiknya dikaitkan dengan penyakit MN dan lumpuh [149,151]. Ia baru-baru ini tersirat dalam patogenesis ALS [152]. Kemerosotan interaksinya dengan MTs membawa kepada degenerasi aksonal dan kematian neuron berikutnya [153]. Gangguan KIF5c membawa kepada gangguan dinamik mitokondria, yang mengakibatkan kelangsungan hidup atau kematian neuron bergantung pada rangsangan. Selain itu, KIF5c memperhalusi fungsi mitokondria, bertukar kepada kesihatan selular (lihat di bawah, Bahagian 3.6.) [42], dan modulasinya mungkin menggalakkanpelindung saraf. Agregat protein, seperti amyloid-, mempunyai kesan buruk terhadap kestabilan KIF5a, yang membawa kepada pergerakan mitokondria terjejas dan berfungsi dengan baik [154].

Protein retrograde juga bertindakpelindung saraf. Mereka adalah dynein dan kompleks multiprotein yang dibentuk oleh protein yang berbeza, dengan p150glue (dynactin1/DCNT1) merupakan subunit yang paling banyak. Subunit dynactin 1 (DCTN1) yang tidak berfungsi telah digunakan sebagai model tikus ALS, dan mutasinya menyebabkan pengangkutan akson yang rosak yang membawa kepada fenotip seperti ALS pada tikus [155,156]. Tikus KO menunjukkan kematian MN yang bergantung kepada usia, yang disertai oleh penyumbatan autophagy [157]. DCTN1 mempunyai peranan yang jelas dalam pengangkutan vakuol autofagik dalam badan neuron, dan gangguannya menyebabkan pengumpulan amfisom dalam akson distal, yang membawa kepada fenotip seperti AD [158]. Penyesuai dynein Rab-interacting lysosomal protein (RILP) memainkan peranan penting dalam biogenesis autophagosome, pengangkutan, dan perencatannya menyebabkan pengumpulan proses autofagik [44]. Secara keseluruhannya, telah diperhatikan bahawa disfungsi MT, bersama-sama dengan penyetempatan menyimpang kinesin dan dynein, membawa kepada disfungsi lisosom, yang menimbulkan pengumpulan autofagosom dan distrofi presinaptik pada AD [159]. Ekspresi berlebihan DCTN1 dalam osteoklas menghalang kematian apoptosis, menunjukkan bahawa protein motor juga mempunyai peranan dalam mengelakkan kematian selular dalam jenis sel dan tisu lain [43].

Secara ringkasnya, pengurangan dalam pengangkutan aksonal terdapat dalam banyak penyakit neurodegeneratif dan selepas kecederaan sistem saraf. Kecacatan itu akan mengakibatkan perubahan dalam struktur MT dan/atau motor molekul yang diperlukan untuk pengangkutan akson [5]. Pengangkutan akson yang betul adalah penting untuk fungsi normal neuron, dan kemerosotan dalam proses ini menyumbang kepada kematian neuron. Meningkatkan jentera pengangkutan sel, sama ada dengan menstabilkan sitoskeleton atau meningkatkan tahap/aktiviti protein motor, telah menunjukkan sebagai pelindung saraf dengan mewujudkan semula fluks autophagy yang betul dalam neuron [5].

3.6. Fungsi Baik Mitokondria

Fungsi neuron bergantung kepada keseimbangan tenaga dan kalsium (Ca2 plus), jadi prestasi mitokondria adalah penting untuk mereka. Mitokondria bukan organel statik. Mereka menukar bentuk, saiz, nombor atau penyetempatan di dalam sel dan mempunyai keupayaan untuk bergabung atau membahagi melalui pembelahan untuk menyesuaikan diri dengan permintaan selular. Mereka menghasilkan tenaga melalui kitaran asid trikarboksilik (TCA) dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) melalui rantaian pengangkutan elektron (ETC). Pengaktifan OXPHOS akan membawa kepada ROS, yang mempunyai pelbagai fungsi (pembezaan, autophagy, tindak balas imun) pada tahap fisiologi [160] dan penjanaan semula aksonal [60]. Walau bagaimanapun, pada tahap supra-fisiologi, ROS adalah berbahaya kerana ia menyebabkan kerosakan kepada lipid, DNA, dan protein. Perubahan ini telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif, SCI, dan TBI. Mitokondria juga bertindak sebagai pengawal selia teras kelangsungan hidup neuron melalui penglibatan mereka dalam laluan yang memodulasi kematian neuron.

Mitokondria diangkut mengelilingi sel oleh sitoskeleton, protein motor, dan penyesuai yang sesuai. Dalam neuron, ia terutamanya didagangkan pada MTs oleh penyesuai Miro dan Milton/pemerdagangan protein pengikat kinesin 1 (TRAK) [161]. Pergerakan mitokondria dalam neuron ini adalah penting untuk mengekalkan kecergasan optimum dalam sinaps, menghasilkan tenaga, menampan Ca2 plus, dsb. [162]. Mitokondria sering menyetempat berhampiran ER, membentuk membran ER berkaitan mitokondria, atau membran berkaitan mitokondria (MAM). Mikrodomain membran ini adalah penambatan boleh balik yang mengawal selia dan mempengaruhi pelbagai proses selular, iaitu, sintesis/pengangkutan lipid, Ca2 ditambah dinamik/isyarat, autophagy, bentuk dan saiz mitokondria, apoptosis, dan metabolisme tenaga [163]. MAM diubah dalam gangguan neurologi seperti AD, PD, dan ALS [164]. Mitokondria bertindak sebagai hab ATG, membekalkan membran untuk pembentukan autofagosom, dan memodulasi fluks autofagik [165]. Mitokondria juga mengalami UPR(mt), dan bergantung pada laluan yang diaktifkan, ia telah dikaitkan dengan jangka hayat lanjutan dalam cacing dan tikus [166], tetapi pengaktifannya yang berlebihan menyebabkan neurodegenerasi [167].

Disfungsi mitokondria timbul daripada bilangan mitokondria yang tidak mencukupi, ketidakupayaan untuk menyediakan substrat yang diperlukan kepada mereka, atau disfungsi dalam pengangkutan elektron dan jentera sintesis ATP mereka. Tahap ROS yang tinggi dan spesies reaktif yang berkaitan (RNS) boleh dineutralkan oleh enzim dismutase dan antioksidan [168]. Perubahan dalam enzim ini dan kompleks pernafasan mitokondria tertentu telah diperhatikan dalam penyakit neurodegeneratif seperti ALS dan PD [169]. Gangguan dalam nombor dan fungsi mitokondria sangat menjejaskan homeostasis selular dan mencetuskan permulaan penyakit. Oleh itu, sel mengejar untuk mengekalkan keseimbangan dinamik antara proses bertentangan biogenesis dan pembersihan mitokondria. Pengumpulan mitokondria yang tidak berfungsi dan/atau kehilangan biogenesisnya menghasilkan kematian sel. Jalan terapeutik terkini untuk mencegah neurodegeneration bertujuan untuk meningkatkan biogenesis mitokondria dengan memodulasi NAD plus [170], tanda epigenetik [171], atau memodulasi paksi serotonin dalam otak [172]. Pembersihan mitokondria yang tidak berfungsi oleh mitophagy juga menghasilkanpelindung saraf. Ekspresi berlebihan kinase 1 yang disebabkan oleh PTEN (PINK1), yang penting untuk memulakan proses mitophagy, meningkatkan survival neuron dalam model terbang HD [45]. Selain itu, suplemen NAD plus mengurangkan neurotoksisiti dalam model mutan 1-PINK bagi PD [173].

Fungsi mitokondria dikaitkan silang dengan ROS dan tindak balas antioksidan selular. Dengan cara itu, faktor transkripsi Faktor nuklear faktor terbitan erythroid 2-faktor berkaitan 2 (Nrf2) mengawal ekspresi gen sitoprotektif dan penyahtoksik untuk memerangi tekanan oksidatif dan inflamasi neuro, bertujuan untuk mengurangkan kerosakan saraf. Oleh itu, ia boleh menjadi manipulasi yang berkesan untuk melambatkan perkembangan penyakit dalam penyakit neurodegeneratif [174-176]. Di bawah rangsangan ROS, Nrf2 berpisah daripada protein berkaitan ECH seperti Kelch (Keap1), dengan itu mengawal selia ekspresi enzim antioksidan [177]. Ia telah diterangkan bahawa Keap1 menjadi pengantara ubiquitination p62 [178]. Apabila Keap1 dikurangkan, p62 terkumpul dalam sel dan menyebabkan sitotoksisiti, manakala ekspresi berlebihannya menggalakkan degradasi p62 melalui laluan autophagy. Sebaliknya, p62 mengaktifkan Nrf2 melalui laluan autophagy untuk membentuk laluan p62-Keap1-Nrf2-antioksidan responsif elemen (ARE) dan mengatasi kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh ROS [179]. Selain itu, Nrf2 membentuk gelung kawal selia yang terlibat dalam pengawalseliaan biogenesis mitokondria. Nrf2 meningkatkan ekspresi peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor-gamma coactivator 1-alfa (PGC-1 ) dan faktor pernafasan nuklear (NRF1), yang terlibat secara langsung dalam pengawalan transkripsi mtDNA. Akhir sekali, Nrf2 mengawal ekspresi PINK1, yang memainkan peranan penting dalam induksi mitophagy [180], menunjukkan bahawa kapasiti antioksidan sel juga memberi kesan kepada keadaan mitokondria.

Penyakit neurodegeneratif berkaitan dengan perencatan laluan Nrf2 dan disfungsi autophagy, yang membawa kepada pengumpulan ROS, organel senescent, dan protein tersalah lipat [181,182]. Penyakit neurodegeneratif berkaitan dengan banyak agregat protein dan ROS, mendorong paksi maklum balas positif p62-Keap1-Nrf2, yang merupakan mekanisme perlindungan dalam neuron [183,184]. Ekspresi Nrf2 adalah rendah dalam model haiwan AD dan otak pesakit AD [185]. Nrf2 mengikat kepada ARE berlaku tidak lama lagi semasa perkembangan penyakit, yang sepadan dengan peningkatan dalam pengeluaran ROS [186]. Nrf2 neuroprotects dengan mengurangkan penjanaan ROS dan ketoksikan yang disebabkan oleh ROS yang dimediasi A [187,188]. Dalam HD, terdapat disfungsi kompleks mitokondria II, menyebabkan peningkatan ROS [48]. Dalam fasa awal HD, rawatan dengan agonis Nrf2 membawa kepada peningkatan gen sitoprotektif penting melalui Keap1-Nrf2-ARE dalam astrocytes dan mikroglia [189]. Pengaktifan laluan Keap1-Nrf2-ARE oleh molekul kecil dalam astrocytes mempercepatkan rintangan neuron kepada ketoksikan glutamat bukan eksitotoksik [46-48]. Fungsi mitokondria yang diubah, biogenesis, dan mitophagy adalah ciri patologi penting dalam PD, dan Nrf2 adalah faktor transkripsi penting yang mengawal kawalan kualiti mitokondria dan homeostasis [190]. Dalam PD, terdapat pengaktifan sistem Nrf2-ARE [191,192] dan pengaktifan farmakologinya menghalang perkembangan PD [49,50]. Pengaktifan Nrf2 memainkan peranan perlindungan terhadap ROS dan kematian sel yang disebabkan oleh protein mutan superoxide dismutase 1 (SOD1). Di samping itu, overexpression astrocyte Nrf2 meningkatkan kemandirian SC MNs dan memanjangkan jangka hayat dalam tikus transgenik SOD1 [51,52]. Selain itu, crosstalk antara p62 dan laluan Keap1-Nrf2 dalam konteks autophagy mungkin memainkan peranan penting dalam penyingkiran ROS, mencegah kerosakan oksidatif dan memodulasi tekanan ER semasa kecederaan reperfusi iskemia serebrum [53].

Akhir sekali, mitokondria memacu kemandirian neuron, kerana mereka merasakan pemula kematian dalaman dan luaran, mencetuskan lata isyarat yang menumpu di mitokondria dan kemudian mencapah semula ke satu atau lebih laluan kematian sel yang membawa kepada jenis kematian sel yang berbeza (seperti apoptosis intrinsik ) [193].

4. Menyasarkan Modulasi Sistemik

4.1. Sekatan Kalori

Sekatan kalori (CR) memanjangkan jangka hayat dalam organisma yang berbeza dan mempunyai kesan perlindungan pada beberapa organ. CR memberi kesan kepada keseluruhan organisma: daripada persekitaran sistemik kepada populasi subselular yang berbeza. Pada tahun 2010, Kromer dan rakan usaha sama mencadangkan bahawa faedah CR bergantung pada SIRT1-autophagy yang bergantung [194]. Di sisi lain, telah ditunjukkan bahawa CR adalah neuroprotektif dalam penyakit PD oleh paksi Ghrelin-AMPK, dengan AMPK menjadi inducer utama autophagy [195]. Memandangkan kemustahilan yang jelas untuk mengekalkan CR jangka panjang, minat terapeutik telah dibangkitkan untuk menemui novel CR "mimetik" (CRM), yang meniru kesan fisiologi CR dalam organisma [196]. Kedua-dua CR dan CR-mimetics telah menyiasat keberkesanan dalam model tikus AD dengan meningkatkan fungsi kognitif melalui induksi autophagy [197], jadi ia adalah saluran terapeutik baru untuk merawat neurodegeneration.

4.2. Senaman

Senaman fizikal semakin menarik kerana keupayaannya untuk mengurangkan keadaan patofisiologi seperti sakit neuropatik atau memperbaiki hasil fungsi dalam model strok [198]. Ia juga memperlahankan perkembangan PD dengan menghalang tindak balas keradangan dan peningkatan keseimbangan antioksidan [199]. Diterangkan bahawa senaman bertindak dengan meningkatkan tahap endogen faktor neurotropik [200,201]. Selain itu, ia memodulasi rembesan hormon otot, menggalakkan kesan perlindungan dalam otak, neurogenesis, dan memperbaiki penuaan otak [202]. Malah, baru-baru ini telah diterangkan bahawa hormon yang sama, irisin, mempunyai peranan dalam pembentukan tulang [203], menunjukkan bahawa senaman memberi kesan kepada seluruh badan.

5. Mencari Neuroprotectant Berkesan: Apa Ada dan Ke Mana Kita Pergi

Ciri umum penyakit neurodegeneratif ialah pengaktifan UPR yang tidak betul, pengumpulan proses autofagik, kegagalan fungsi mitokondria, antara lain. Secara keseluruhannya, mereka akan mengatasi neuron, mencetuskan kematian mereka. Neuroprotectant yang berkesan mesti membetulkan mekanisme ini dengan meningkatkan sel dengan daya tahan sepenuhnya terhadap penuaan/penghinaan. Kita perlu mengubah suai sepenuhnya rangkaian molekul dalam sel, menolaknya ke arah pemulihan lengkap fungsi. Ubat-ubatan yang diluluskan seperti Riluzole untuk ALS [204], atau ujian klinikal yang sedang dijalankan, seperti Rapamycin untuk ALS [204], Spermidine, dan DH untuk AD [205,206], hanya menyasarkan salah satu daripada proses degeneratif ini, dan neuron diliputi oleh yang lain. Walaupun ia mungkin menghasilkan kesan yang bermanfaat, kami mencadangkan untuk mencari pendekatan genetik atau farmakologi untuk menyokong laluan molekul yang berbeza— terapi berbilang sasaran—bukannya hanya satu sasaran.

Ekspresi berlebihan spesifik protein tertentu seperti SIRT1, BIP, dan/atau ATG5 memudahkan kelangsungan hidup neuron selepas kecederaan saraf danpelindung sarafdalam penyakit neurodegeneratif. Mereka terutamanya memperhalusi rangkaian UPR atau autophagy. Pengaktifan SIRT1 dengan menggunakan tikus transgenik atau vektor virus menunjukkan perlindungan dalam penyakit neurodegeneratif yang berbeza seperti ALS, AD, dan HD [207-209] dan juga selepas kecederaan saraf [55]. Aktiviti deacetylase SIRT1 menyokong mekanisme perlindungan endogen yang berbeza: autophagy, memodulasi UPR dengan melemahkan PERK, dan meningkatkan belahan ATF6 [23,210], mempunyai kesan anti-apoptosis, dan memodulasi aktiviti AKT untuk menghalang anoikis [211,212]. Oleh itu, modulasi yang tepat boleh meningkatkan daya tahan selular. Daripada kajian terbaru kami, kami membuat kesimpulan bahawa memodulasi aktiviti deacetylase SIRT1 adalah nod penting untuk rangkaian molekul untuk mencapai daya tahan selular [54,55]. Akhir sekali, overexpression BIP melindungi daripada agregat dan mendorong autophagy dan mitophagy [99], jadi modulasinya juga merupakan pendekatan yang berkesan untuk mengelompokkan laluan neuroprotektif yang berbeza.

6. Penutup

Meningkatkan mekanisme endogenpelindung sarafmembuka saluran terapeutik yang menarik untuk merawat penyakit neurodegeneratif atau mengekalkan homeostasis tisu selepas trauma neuro. Walaupun ini adalah bidang yang belum diterokai pada masa kini, ia mungkin menggalakkan hasil bioperubatan yang lebih berkesan daripada menghalang tanda patofisiologi konkrit. Oleh itu, menyokongnya dengan terapi genetik, farmakologi, atau modulasi sistemik boleh melambatkan perkembangan patologi dan meningkatkan pemulihan fungsi. Strategi terapeutik yang optimum mesti melibatkan modulasi konkrit mekanisme perlindungan endogen untuk memodelkan semula rangkaian lengkap dan mencapai perlindungan.

Sumbangan Pengarang: DR-G. dan SM-M.-A. menulis manuskrip dan CC membuat ulasan kritis. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tiada data baharu dicipta atau dianalisis dalam kajian ini. Perkongsian data tidak boleh digunakan untuk artikel ini.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada percanggahan kepentingan.