Empagliflozin dalam Orang Dewasa Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik (CKD): Bukti Semasa dan Tempat dalam Terapi Ⅱ

Kajian Kardiovaskular untuk Empagliflozin

Tanda pertama bahawa empagliflozin boleh memberikan manfaat jantung ialah percubaan EMPA-REG OUTCOME 2015.21 Percubaan terkawal rawak (RCT) berbilang pusat, buta dua, ini direka untuk menilai hasil kardiovaskular tambahan empagliflozin kepada pesakit diabetes jenis 2. Walaupun strok dan MI tidak berlaku kurang kerap dalam kumpulan rawatan, terdapat pengurangan ketara dalam kematian kardiovaskular, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung atau kematian semua sebab. Percubaan ini menunjukkan bahawa empagliflozin mempunyai kesan perlindungan terhadap kejadian CV,kemerosotan fungsi buah pinggang, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30% pengurangan berbanding garis dasar) albuminuria dan cerun eGFR pada pesakit dengan proteinuria julat nefrotik. Meta-analisis komprehensif melihat ujian SGLT2i dan kejadian kardiovaskular sehingga 2018 mendedahkan penggunaan SGLT2i mengurangkan kejadian kardiovaskular yang buruk sebanyak 11% (HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96], p=0.0014).22 Faedah yang ketara dilihat pada mereka yang mempunyai penyakit kardiovaskular aterosklerotik tetapi tidak pada mereka yang tidak.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK RAWATAN CKD

Sejak Percubaan EMPA-REG OUTCOME, pesakit dengan penyakit jantung telah menjalani ujian kardiovaskular khusus tanpa mengira status diabetes. Percubaan EMPEROR-Reduced pada tahun 2020 ialah RCT sebanyak 3730 pesakit dengan kegagalan jantung dengan pecahan lenting berkurangan (HFrEF) dengan pecahan lenting ventrikel kiri (LVEF) sebanyak 40% atau kurang.23 Pesakit diberi empagliflozin 10mg setiap hari atau plasebo sebagai tambahan kepada standard terapi perubatan. Hasil utama komposit kematian jantung atau kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung yang semakin teruk telah dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan rawatan (terutamanya didorong oleh risiko kemasukan ke hospital sebanyak 31% lebih rendah). Yang penting, manfaat hasil utama kekal penting sama ada pesakit menghidap diabetes atau tidak. Selain itu, kadar penurunan eGFR adalah lebih perlahan dalam kumpulan rawatan sebanyak 1.8mL/min/m2 tahun setiap tahun dalam tempoh 2 tahun juga, walaupun ini bukan hasil utama. Daripada catatan, hampir separuh pesakit mempunyai eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Kumpulan 5988 pesakit ini, seperti dalam percubaan EMPEROR-Reduced, menerima sama ada plasebo atau 10mg sehari empagliflozin. Sepanjang tempoh kajian, pesakit yang rawak menggunakan lengan empagliflozin adalah kurang berkemungkinan dimasukkan ke hospital untuk kegagalan jantung, yang mendorong hasil komposit positif kematian kardiovaskular atau kemasukan ke hospital kegagalan jantung. Percubaan IMPULSE telah selesai pada tahun 2022 dan membantu menangani beberapa soalan mengenai permulaan SGLT2i. Percubaan ini secara rawak 530 pesakit dimasukkan ke hospital sama ada dengan keterukan HF terdecompensated atau HF onset baru (belum menjalani terapi perubatan bermatlamat) untuk menerima plasebo berbanding empagliflozin.26 Hasil utama ialah manfaat klinikal, yang ditakrifkan sebagai komposit hierarki semua sebab. kematian, bilangan kejadian kegagalan jantung dan masa untuk kejadian kegagalan jantung pertama, atau 5-perbezaan mata atau lebih besar dalam perubahan daripada garis dasar dalam Skor Simptom Soal Selidik Kardiomiopati Kansas City pada 90 hari. Secara ketara lebih ramai pesakit dalam kumpulan rawatan melihat manfaat klinikal. Kesan ini adalah konsisten tanpa mengira sama ada HF adalah akut dan sama ada pesakit menghidap diabetes. Yang penting analisis keselamatan tidak mendedahkan perbezaan dalam senjata.

Ia tidak semuanya positif untuk empagliflozin – kajian IMPERIAL yang jauh lebih kecil pada tahun 2021 mengkaji kesan SGLT2i ke atas keupayaan dan gejala senaman pada pesakit dengan HFrEF (EMPERIAL-Reduced) atau HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Kedua-dua kajian mendaftarkan lebih 300 pesakit. dan menguji titik akhir utama perubahan dalam 6-jarak berjalan kaki minit dan skor dyspnea yang dilaporkan sendiri dalam tempoh 12 minggu. Perubahan dalam hasil ini adalah tidak ketara.

Terdapat banyak perbincangan jika ubat kelas SGLT2i bermanfaat secara individu atau jika terdapat kesan kelas keseluruhan. Perdebatan ini semakin senyap dan senyap apabila titik akhir kajian CV terus menunjukkan kesan positif yang boleh diulang, tidak kira SGTL2i mana yang dikaji. Semakan yang bagus menunjukkan bahawa apabila anda membandingkan dan menggabungkan titik akhir data CV, peningkatan yang ketara wujud dalam ketiga-tiga ubat SGLT2i yang dikaji.28 Pelan yang menarik dan strategik oleh pakar percubaan adalah untuk memasukkan jenis pesakit yang berbeza dan tahap eGFR yang lebih rendah. Ia sangat memuaskan untuk melihat kardiovaskular yang ketara danpenambahbaikan buah pinggangdalam populasi yang lebih sakit dan sakit

Percubaan berterusan yang paling ketara dalam kardiologi kekal sebagai kajian EMPACT-MI. Dijadualkan untuk disiapkan pada awal 2023, kajian ini akan menyiasat potensi manfaat kegagalan jantung empagliflozin pada pesakit yang mengalami infarksi miokardium baru-baru ini. Hasil utama adalah masa untuk pertama kali dimasukkan ke hospital HF atau kematian. Jika positif, kajian ini akan membolehkan doktor memulakan rawatan lebih awal dalam perjalanan penyakit berbanding EMPULSE.29

Kajian Masa Depan Empagliflozin

Penggunaan empagliflozin dahulu dan sekarang telah menumpukan pada kawalan glukosa dan menurunkan HgbA1c. Beberapa penggunaan luar label telah dicuba oleh doktor untuk pengurusan berat badan dan juga penyingkiran volum. Tetapi masa depan akan memberi tumpuan kepada laluan mekanistik yang sama sekali tidak berkaitan jika dibandingkan dengan hiperglisemia. Seperti yang dinyatakan di atas, beberapa ujian penting telah membuktikan manfaat kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dikurangkan dan dipelihara. Penambahbaikan dalam kemasukan ke hospital HF, kematian kardiovaskular dan biomarker dalam HF sangat mengujakan.30 Perubahan label empagliflozin FDA yang berterusan untuk memasukkan pesakit HF tanpa diabetes adalah sangat menggalakkan dan disokong oleh data yang dibentangkan. Apa yang akan kekal untuk dilihat ialah bagaimana data dan penggunaan dunia sebenar akan muncul dalam komuniti kardiovaskular. Dapagliflozin dan canagliflozin kedua-duanya juga mempunyai petunjuk jantung untuk penyakit CV dan kegagalan jantung, canagliflozin khususnya dalam kegagalan jantung diabetes. Adalah bagus untuk mempunyai beberapa alat dalam kotak peralatan perubatan kami untuk merawat pesakit yang kekurangan sebelum ini, tetapi empagliflozin yang mempunyai bahagian pasaran yang besar akan ditentukan pada tahun-tahun akan datang.

Thebuah pinggangadalah organ logik seterusnya yang perlu diberi perhatian apabila mempertimbangkan empagliflozin untuk faedah. Kelas SGLT2i telah menunjukkan peningkatan yang luar biasa dalam perkembangan CKD, dialisis, kardiovaskular dan kematian keseluruhan dengan canagliflozin dan dapagliflozin. EMPA-KIDNEY diperincikan dengan baik untuk mengkaji pesakit CKD dan telah diterbitkan baru-baru ini pada 2022.20 Terdapat banyak keseronokan bahawa data sepadan dengan apa yang kita lihat dalam canagliflozin dan dapagliflozin dalam kelas SGLT2i. EMPA-KIDNEY mengkaji pesakit dengan eGFR hingga 20 mL/min/1.73m2, yang seterusnya memajukan bukti bahawa SGLT2i boleh bekerja dengan lebih sakitpesakit buah pinggang dengan selamat. Kajian head-to-head lanjut diperlukan, tetapi tidak mungkin akan disiapkan tidak lama lagi dengan kelas SGLT2i memandangkan kebaruan ujian klinikal yang besar. Selain itu, pesakit diabetes mellitus Jenis 1 juga harus dipertimbangkan yang dikawal dengan baik kerana mereka mempunyai kardiovaskular dan kardiovaskular yang samarisiko buah pinggang

Penyakit hati adalah satu lagi keadaan penyakit kompleks yang mempunyai keperluan yang tidak terpenuhi untuk rawatan pembetulan. Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) adalah penyakit berpotensi yang mungkin bertambah baik apabila mengambil empagliflozin. Satu kajian kecil pesakit dengan DM dan NAFLD yang menerima empagliflozin 10 mg setiap hari berbanding dengan rawatan standard dalam percubaan MRI-PDFF31 menunjukkan bahawa pecahan lemak hati telah berkurangan, walaupun sederhana pada 5% tetapi tidak menunjukkan sebarang kesan buruk. Percubaan COMBATT2NASH juga akan melihat penggunaan empagliflozin vs dulaglutide vs plasebo pada pesakit dengan steatohepatitis bukan alkohol sebagai pilihan rawatan alternatif (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Banyak sasaran terapeutik sedang disiasat untuk pesakit penyakit hati kronik ini dan empagliflozin mungkin mengejutkan kita sekali lagi untuk pesakit bukan diabetes.

Aterosklerosis saluran darah dan mengakibatkan iskemia organ distal mungkin terjejas oleh empagliflozin. Dalam pesakit diabetes, tiga bulan empagliflozin mengakibatkan regresi ketara ketebalan intima medial kompleks sebanyak 7.9% yang jelas pada satu bulan sahaja.32 Pengurangan aterosklerosis serebrum boleh meningkatkan perkembangan gangguan kognitif dan mungkin memainkan peranan dalam demensia.33 Kajian lanjut melihat pada Penyelidikan Alzheimer sedang dijalankan untuk melihat bagaimana empagliflozin dan ubat kelas SGTL2i lain mengubah keradangan, tekanan oksidatif, ketidakseimbangan neurotransmiter dan kehilangan sinaptik.34

Ujian klinikal lanjut dibincangkan dalam Jadual 1. Sekumpulan besarpesakit buah pinggangyang belum diterokai sepenuhnya ialah yang mempunyai apemindahan buah pinggang. Kumpulan ini sering diketepikan daripada ujian terkawal yang besar, tetapi mereka mungkin berfungsi sebagai pesakit yang matang untuk mendapat manfaat kerana allograft perlahan-lahan gagal dari semasa ke semasa. Allograft buah pinggang harus berfungsi sebagai buah pinggang asli, dan secara teori

Jadual 1 Percubaan Klinikal Sedang Berterusan Yang Terkemuka yang Melibatkan Empagliflozin Ditemui di ClinicalTrials.gov akan mempunyai manfaat fisiologi yang sama dengan penggunaan SGLT2i seperti empagliflozin. Kami berharap kumpulan pesakit yang terdedah ini akan dikaji untuk memanjangkan lagi masa kelangsungan hidup tanpa dialisis.

Terdapat banyak kumpulan di seluruh dunia melihat kegunaan berbeza untuk empagliflozin untuk banyak keadaan penyakit yang berbeza. Kebanyakan percubaan adalah kecil atau bersifat pengesahan, jadi aplikasi yang luas akan dihadkan. Namun kelas SGLT2i terus mengejutkan kami dengan penemuan yang lebih baik dan lebih baik berbanding manfaat hiperglikemia awal. Adalah menggalakkan untuk melihat keghairahan untuk penyelidikan dan penerokaan tentang bagaimana empagliflozin dan ubat kelas SGLT2i lain boleh membantu pesakit dengan keadaan melemahkan yang lain. Kisah ini belum berakhir untuk Empagliflozin, dan itu mungkin sama menariknya dengan ujian mercu tanda yang telah kami selesaikan.

Kesimpulan

Empagliflozin ialah ubat SGLT2i terbaharu yang menunjukkan manfaat terbukti dalam kedua-dua hiperglikemia, penyakit CV, kegagalan jantung, dan kini perkembangan CKD. Data EMPA-KIDNEY baharu membuktikan bahawa ia memberi manfaat kepada pesakit yang menghidap dan tanpa diabetes dan boleh digunakan pada mereka yang mempunyai eGFR sehingga 20 mL/min/1.73m2. Ubat ini diperkukuhkan lagi sebagai alat penting untuk memerangi perkembangan CKD dan mengelakkan serta kelewatan faktor risiko CV. Kejadian buruk kelihatan minimum dan selaras dengan ujian terdahulu dan ubat lain dalam kelas SGLT2i. Kami menggalakkan doktor untuk mencerna data ini dan mempertimbangkan untuk menambah SGLT2i kepada RAASi dalam pesakit yang sesuai. Perubahan garis panduan selanjutnya dijangka dan kami berasa digalakkan untuk menggunakan terapi lanjutan seperti empagliflozin untuk memerangipenyakit buah pinggang yang kronik.

Pendedahan

Dr. Colbert mengisytiharkan sebagai Perunding untuk AstraZeneca. Dr Lerma mengisytiharkan penghormatan daripada AstraZeneca dan Bayer. Dr Lerma juga merupakan lembaga penasihat dan/atau biro pembesar suara untuk Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline, dan Boehringer Ingelheim, semasa menjalankan kajian. Semua pengarang lain melaporkan tiada konflik kepentingan dalam karya ini.

Rujukan

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. Inhibitor SGLT2: fisiologi dan farmakologi.buah pinggang. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. Penyetempatan Na(+)-D-glukosa kotransporter SGLT1 dan SGLT2 dalam buah pinggang manusia dan SGLT1 dalam usus kecil manusia, hati, paru-paru dan jantung.Gerbang Pflugers. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop