Keberkesanan Transfusi Sel Stem Mesenchymal Tali Pusat Untuk Rawatan AKI Teruk: Protokol Untuk Percubaan Terkawal Rawak
Nov 23, 2023
ABSTRAK
pengenalanKecederaan buah pinggang akut (AKI) ialah masalah klinikal biasa dan teruk yang dikaitkan dengan kematian yang tinggi, tinggal lama di hospital dan penggunaan sumber penjagaan kesihatan yang tinggi. Kira-kira satu perempat daripada mangsa AKI yang terselamat akan mengalami penyakit buah pinggang kronik. Sel stem mesenchymal (MSCs) ialah sel stem multipoten dengan sifat antiapoptosis, imunomodulator, antioksida dan proangiogenik. Oleh itu, MSC telah dianggap sebagai terapi baru yang berpotensi untuk rawatan AKI. Beberapa ujian klinikal telah dilakukan, tetapi hasilnya tidak konsisten. Percubaan ini menyiasat sama ada MSC boleh meningkatkan pemulihan dan kematian buah pinggang pada pesakit dengan AKI yang teruk.Kaedah dan analisisSeratus subjek yang mengalami AKI teruk akan mengambil bahagian dalam percubaan klinikal reka bentuk selari yang buta pesakit, rawak, terkawal plasebo, dan reka bentuk selari ini. Peserta akan ditugaskan secara rawak untuk menerima dua dos MSC atau plasebo (salinan) pada hari 0 dan 7. Biomarker kencing bagi kecederaan dan pembaikan buah pinggang akan diukur menggunakan kit ELISA yang tersedia secara komersial. Langkah-langkah hasil utama adalah perubahan dalam tahap fungsi buah pinggang dalam tempoh 28 hari pertama selepas infusi MSC.Etika dan penyebaranKajian itu telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Hospital Besar PLA China. Dapatan kajian akan disebarkan melalui saluran awam dan saintifik.Nombor pendaftaran percubaanNCT04194671.
Klik untuk cistanche herba untuk penyakit buah pinggang
PENGENALAN
Kecederaan buah pinggang akut (AKI) ialah isu kesihatan awam global yang dicirikan oleh kehilangan fungsi buah pinggang secara tiba-tiba, yang mempunyai kesan penting ke atas morbiditi dan kematian.1–3 Kreatinin serum yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada pesakit dengan AKI. Pesakit dengan AKI yang teruk, iaitu, mereka yang mempunyai dua kali ganda creati nine garis asas dalam masa 48 jam atau pengeluaran air kencing kurang daripada 0.5 mL/kg/jam selama lebih daripada 12 jam, berkemungkinan besar untuk mati. daripada pesakit dengan AKI ringan.4–6 Pelbagai faktor, seperti pembedahan, hipoksia, ubat-ubatan, sepsis, keradangan, trauma mekanikal, campur tangan berasaskan kateter,7 ketidakstabilan hemodinamik dan prosedur selepas pemindahan, boleh menyebabkan AKI.8 AKI adalah terutamanya disebabkan oleh kecederaan reperfusi iskemia (IRI), jangkitan dan ubat-ubatan dan AKI mungkin berkembang menjadi penyakit buah pinggang kronik (CKD) atau penyakit buah pinggang peringkat akhir.9 10 Kira-kira, 25% daripada mangsa AKI yang terselamat akan mengalami CKD. 11 Kesan rawatan untuk AKI, termasuk rawatan simptomatik dan sokongan, masih tidak mencukupi. Oleh itu, adalah penting untuk membangunkan strategi rawatan yang berkesan untuk merawat AKI yang teruk.
Patogenesis AKI termasuk kecederaan tubular akut, penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS), pengaktifan tindak balas keradangan, apoptosis sel epitelium tiub, penyusupan sel radang, dan pembebasan meluas sitokin proinflamasi.12–16 Oleh itu, mengurangkan tindak balas imun dan memperbaiki tisu buah pinggang kerosakan adalah pendekatan terapeutik yang berpotensi untuk AKI.
Sel stem mesenchymal (MSC) telah digunakan dalam terapi berasaskan sel untuk banyak penyakit manusia.17 Kesan terapeutik MSC adalah disebabkan oleh kesan paracrine. MSC telah dicadangkan mempunyai sifat imunomodulator, anti-radang, antioksida, antiapoptosis dan reparatif.18 19 MSC melemahkan IRI akut dengan ketara dalam model haiwan.20–25 Oleh itu, aplikasi klinikal MSC untuk rawatan AKI adalah menjanjikan. 17
Beberapa kajian klinikal telah dijalankan (jadual 1).26–29 Keputusan daripada ujian klinikal terapi MSC untuk AKI selepas pembedahan jantung mencadangkan bahawa terapi MSC menghalang kemerosotan fungsi buah pinggang selepas pembedahan jantung, mengurangkan tinggal di hospital dan keperluan untuk kemasukan semula dan hasil jangka panjang fungsi buah pinggang yang lebih baik.26 28 Walau bagaimanapun, satu lagi ujian klinikal menunjukkan bahawa transfusi MSC alogenik selepas pembedahan jantung tidak mengurangkan masa untuk pemulihan fungsi buah pinggang.27 Memandangkan masih tidak diketahui sama ada MSC boleh bertambah baik fungsi buah pinggang pesakit dengan AKI dan kerana AKI yang teruk mempunyai kematian yang tinggi, keputusan ini mendorong kami untuk mereka bentuk percubaan klinikal rawak (RCT) untuk menguji keselamatan dan keberkesanan terapi MSC untuk AKI.
KAEDAH DAN ANALISIS Reka bentuk kajian
Kami mereka bentuk percubaan klinikal terkawal plasebo yang buta pesakit, rawak, selari di kalangan pesakit yang mengalami AKI yang teruk; kami akan menugaskan pesakit secara rawak untuk menerima sama ada MSC pada dos 1×106 sel/kg atau plasebo pada hari 0 dan hari ke-7. Jumlah bilangan sel tidak akan lebih daripada 1×108 setiap orang . Kajian pusat tunggal ini akan dijalankan di Jabatan Nefrologi, Pusat Perubatan Pertama, Hospital Besar PLA China, Institut Nefrologi PLA China, Beijing, China. Gambaran keseluruhan kajian dibentangkan dalam rajah 1. Sebarang perubahan metodologi dalam reka bentuk kajian atau saiz sampel, yang mungkin berpotensi menjejaskan keputusan keselamatan atau keberkesanan pesakit, akan disahkan oleh jawatankuasa etika sebelum pelaksanaan.
Peserta kajian
Peserta yang memenuhi kriteria berikut akan dimasukkan: (1) AKI teruk, ditakrifkan sebagai peningkatan lebih daripada dua kali ganda dalam tahap kreatinin serum berbanding tahap kreatinin asas dalam masa 48 jam dan/atau pengeluaran air kencing secara konsisten<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
Rajah 1 Carta Aliran keberkesanan transfusi uc-MSC untuk pesakit AKI yang teruk. AKI, kecederaan buah pinggang akut; uc MSC, sel stem mesenchymal tali pusat.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/hari prednison atau yang setara dalam tempoh 30 hari yang lalu; (18) kiraan platelet<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Etika dan persetujuan termaklum
Percubaan semasa telah diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Hospital Besar PLA China pada April 2019 (nombor fail: S2019-067-01). Kajian ini didaftarkan di Clini calTrials.gov. Persetujuan termaklum (lihat fail tambahan dalam talian 1) yang diterima sebelum kemasukan kajian oleh doktor penyiasat diperlukan untuk jenis kajian ini mengikut undang-undang China. Langkah berjaga-jaga akan diambil untuk memastikan kerahsiaan maklumat peserta semasa dan selepas kajian klinikal
Rawak dan penyembunyian peruntukan
Kajian ini akan menjadi RCT selari yang buta pesakit. Subjek akan dinomborkan mengikut kronologi. Urutan nombor rawak yang dijana oleh SPSS V.21.0 sebelum kajian bermula akan digunakan untuk rawak pesakit. Nombor yang dijana ini akan disimpan dalam sampul surat tertutup legap yang dinomborkan secara berurutan, dan setelah dijana, senarai itu akan kekal tidak berubah. Pentadbir ubat bebas akan menyimpan sampul surat, yang akan disembunyikan daripada peserta dan penyedia penjagaan sehingga analisis data. Pesakit akan rawak 1:1 kepada sama ada kumpulan rawatan MSC atau kumpulan kawalan plasebo mengikut nombor rawak yang diberikan kepada mereka.
Intervensi
Pengambilan peserta akan berlangsung di Jabatan Nefrologi Hospital Besar PLA China. Penyiasat akan menerangkan protokol kajian kepada bakal peserta secara terperinci. Jika pesakit memutuskan untuk mengambil bahagian dalam kajian ini, mereka akan dikehendaki menandatangani borang kebenaran. Keberkesanan dan keselamatan MSC akan dibandingkan antara kumpulan rawatan dan kumpulan kawalan. Kumpulan kawalan akan menerima hanya 100mL garam biasa, manakala kumpulan rawatan akan menerima MSC+100mL garam biasa. Pesakit dalam kedua-dua kumpulan akan menerima terapi konvensional seperti yang disyorkan oleh doktor yang hadir mengikut Garis Panduan Amalan Klinikal KDIGO untuk AKI, termasuk penyingkiran punca boleh balik, pengekalan persekitaran dalaman yang stabil, sokongan pemakanan, rawatan anti-jangkitan, pencegahan dan rawatan komplikasi, rehidrasi dan terapi penggantian buah pinggang (RRT). Laluan 4 MSC tali pusat (uc-MSCs) akan digunakan. MSC ini akan dikeluarkan oleh syarikat yang diperakui Amalan Pengilangan Baik di China (Regend Therapeutics). Pesakit dalam kumpulan rawatan akan menerima dua infusi intravena pada dos 1×106 sel/kg pada hari 0 dan 7. Dos maksimum MSC setiap orang tidak akan melebihi 1×108 sel. Tempoh infusi akan lebih daripada 30 minit. Semasa infusi, tanda-tanda vital akan dipantau secara berterusan. Masa rawatan adalah secepat mungkin, dan sebaik-baiknya dalam masa 72 jam selepas diagnosis klinikal AKI teruk. Kami akan memperuntukkan ubat lain yang digunakan secara berterusan untuk merawat penyakit serentak, dan jumlah dan dosnya akan kekal tidak berubah sepanjang intervensi terapeutik. Pentadbiran ubat akan direkodkan dalam borang laporan kes (CRF). Kriteria untuk menghentikan intervensi yang diperuntukkan untuk peserta percubaan tertentu adalah: (1) kejadian buruk yang serius (SAE); (2) penyelewengan yang serius berlaku dalam pelaksanaan dan (3) Penggantungan percubaan Pentadbiran Makanan dan Dadah China atas sebab tertentu.
Membutakan
Beg infusi legap serupa dengan tanda berbeza dan garis infusi hitam akan digunakan untuk kedua-dua kumpulan untuk memastikan penampilan yang sama. Pentadbir ubat bebas yang menerima maklumat kumpulan berdasarkan nombor rawak akan memaklumkan kepada jururawat dos dan penyiasat yang bertanggungjawab untuk merekrut peserta peruntukan kumpulan. Kemudian, campuran ubat akan disediakan, dan beg akan dilabelkan sebagai A atau B oleh jururawat dos di dalam bilik yang berasingan. Para peserta akan dibutakan kepada peruntukan intervensi dan penganalisis statistik. Penyiasat dan pasukan klinikal yang menjaga pesakit (doktor, jururawat, dan sebagainya) tidak buta. Syarat yang tidak membutakan hanya dibenarkan sekiranya berlaku kecemasan perubatan.
Hasil kajian
Hasil utama ialah perbezaan dalam fungsi buah pinggang (kreatinin) antara kedua-dua kumpulan (kumpulan rawatan MSC vs kumpulan kawalan plasebo) dalam tempoh 28 hari selepas menerima rawatan MSC/plasebo. Pengukuran makmal ini dianalisis di Makmal Kimia Klinikal Pusat, Hospital Besar PLA Cina.
Titik akhir sekunder adalah seperti berikut: 1. Kemandirian keseluruhan dalam tempoh 28 hari selepas menerima rawatan MSC/ plasebo. 2. Kemandirian keseluruhan dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC/ plasebo. 3. Pergantungan kepada RRT dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC/plasebo. 4. Pemulihan buah pinggang sepenuhnya dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC/plasebo (pemulihan lengkap merujuk kepada kelangsungan hidup, bebas daripada RRT, dan kreatinin serum (SCR) menurun kepada tidak lebih daripada 1.5 kali daripada paras garis dasar. Kreatinin garis dasar ditakrifkan sebagai nilai kreatinin serum terendah dalam 3 bulan sebelum kemasukan; jika data tidak tersedia, nilai garis dasar kreatinin serum dianggarkan menggunakan persamaan MDRD dengan mengandaikan bahawa eGFR ialah 75mL/min*1.73m2.). 5. Pemulihan separa buah pinggang dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC (pemulihan separa merujuk kepada kelangsungan hidup, bebas daripada RRT dan SCR 1.5 kali lebih tinggi daripada tahap asas kreatinin). 6. ICU dan tempoh kemasukan ke hospital di kalangan mangsa yang terselamat dan mereka yang meninggal dunia dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC. 7. Kejadian buruk dalam tempoh 3 bulan selepas menerima rawatan MSC.
Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:
E-mel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
