DNA Tumor Beredar dalam Pesakit Dengan Karsinoma Sel Renal. Tinjauan Bersistematik Kesusasteraan
Nov 07, 2023
3.3. Kesesuaian dengan tisu tumor
Salah satu aplikasi berpotensi analisis ctDNA ialah keupayaannya untuk mengatasi heterogeniti genetik. Keheterogenan genetik berlaku dalam ruang (ruang) dan masa (temporal), dan menimbulkan cabaran besar dalam pengurusan kanser. Heterogenitas spatial ialah kehadiran penyimpangan genetik di kawasan/subklon tumor primer atau dalam lesi metastatik. Jika penyimpangan yang boleh disasarkan tidak terdapat dalam tisu biopsi daripada tumor primer kerana heterogeniti, ia akan kekal tidak dikenal pasti dan berpotensi membawa kepada rawatan suboptimum pesakit. Heterogenitas temporal timbul dari semasa ke semasa akibat evolusi klon tumor, yang mungkin disebabkan oleh tekanan terpilih akibat rawatan sistemik penyakit atau ketidakstabilan genomik tumor.
Smith et al [16] melakukan analisis heterogeniti dalam satu pesakit yang dicirikan secara meluas dengan sepuluh sampel tisu tumor yang berbeza secara spatial dan memerhatikan bahawa mutasi khusus wilayah daripada sembilan daripada sepuluh kawasan tumor telah dikenal pasti dalam plasma, dengan itu menunjukkan bahawa analisis ctDNA mungkin mengatasi heterogeniti tumor.
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN FORMULASI HERBA CISTANCHE UNTUK BUAH PINGGANG
Satu lagi cara untuk meneroka keupayaan potensi ctDNA untuk mengatasi heterogeniti genetik adalah untuk menyiasat kesesuaian antara sampel plasma dan biopsi tisu tunggal daripada pesakit yang sama. Bacon et al [23] menggunakan pendekatan ini dan mendapati konkordans sebanyak 77% dalam empat pesakit positif ctDNA dengan sampel tisu tumor yang tersedia. Hahn et al [19] mendapati konkordans hanya 8.6%. Walau bagaimanapun, ini mungkin kerana sampel plasma dalam kohort pesakit ini dikumpul beberapa bulan selepas sampel tisu tumor yang sepadan (min 22 bln, julat 0-70) dan beberapa kali selepas pembedahan pembedahan tumor primer. Stratifikasi pesakit mengikut masa antara tisu dan pengumpulan sampel plasma sedikit meningkatkan kadar tarian concor kepada 11.4% untuk pesakit dengan 6 bulan antara pengumpulan tisu tumor dan plasma. Ini menunjukkan evolusi klon tumor dari masa ke masa, yang akan menjelaskan kesesuaian rendah antara tisu tumor dan sampel plasma yang dikumpulkan pada titik masa yang berbeza. Hipotesis ini disokong oleh penemuan dalam kajian oleh Pal et al [21] di mana 13 pesakit mempunyai analisis ctDNA yang dilakukan pada lebih daripada satu sampel, dengan sampel kedua diperoleh pada median 157 d (julat 21-360) selepas yang pertama. . Konkordansi antara penyimpangan yang dikesan dalam sampel pertama dan kedua berkurangan dengan peningkatan masa antara pengumpulan sampel, sekali gus menunjukkan evolusi klon tumor.
3.4. Prognosis dan pemantauan penyakit
Salah satu aplikasi berpotensi analisis ctDNA ialah keupayaan untuk memberikan maklumat prognostik, yang telah disiasat dalam empat kajian. Jung et al, Lin et al, dan Yamamoto et al semua mendapati bahawa pengesanan ctDNA pada pesakit dengan pelbagai peringkat RCC secara signifikan dikaitkan dengan sama ada risiko kematian yang lebih tinggi [31], atau kelangsungan hidup tanpa perkembangan yang lebih pendek [22,30], survival khusus kanser [22], atau survival keseluruhan [30]. Bacon et al [23] mendapati bahawa pesakit ctDNA-positif mempunyai kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih pendek dan kelangsungan hidup tanpa perkembangan pada terapi lini pertama berbanding pesakit ctDNA-negatif. Lebih banyak kajian diperlukan, tetapi penemuan ini menunjukkan bahawa ctDNA mungkin mempunyai potensi sebagai biomarker prognostik.
Satu lagi aplikasi berpotensi analisis ctDNA adalah dalam pemantauan penyakit semasa rawatan sistemik dan susulan pesakit. Empat kajian [16,18,21,22] menjalankan pensampelan membujur pesakit dan secara amnya, mendapati tahap ctDNA berubah-ubah mengikut perjalanan klinikal penyakit tersebut. Smith et al [16] menganalisis 252 sampel membujur daripada 37 pesakit. Mereka memerhatikan bahawa tahap ctDNA meningkat sebelum memulakan rawatan, menurun dengan tindak balas terhadap rawatan, dan meningkat atau kekal tinggi dengan perkembangan penyakit atau kekurangan tindak balas terhadap rawatan. Kajian oleh Lasseter et al [18] dan Yamamoto et al [22], yang menyiasat tahap ctDNA dalam sampel membujur daripada lima dan enam pesakit, masing-masing menyokong penemuan yang dilaporkan oleh Smith et al. Kajian-kajian ini dengan itu menyokong tanggapan bahawa ctDNA mungkin berpotensi menjadi biomarker yang sesuai untuk memantau tindak balas rawatan dan perkembangan penyakit.
3.5. Barisan terapi dan ctDNA
Dua kajian [21,24] menyiasat kesan terapi barisan pertama ver sus kemudian pada penyimpangan genetik dalam ctDNA. Pal et al [21] melakukan kajian besar terhadap 220 pesakit yang menyiasat perbezaan dalam perubahan genetik yang ditemui antara pesakit yang menerima rawatan sistemik baris pertama dan kedua atau kemudian. Mereka mendapati bahawa VAF median ialah 20% untuk pesakit yang menerima rawatan baris pertama tetapi meningkat kepada 24% untuk pesakit yang menerima rawatan barisan kemudian. Tambahan pula, mereka memerhatikan kekerapan mutasi yang berbeza untuk beberapa gen antara pesakit yang menerima terapi lini pertama dan mereka yang menerima terapi barisan kemudian. Zhang et al [24] mendapati bahawa bilangan penyimpangan genetik dalam ctDNA dikaitkan dengan bilangan baris terapi yang diterima. Kedua-dua kajian menunjukkan bahawa ctDNA mungkin mempunyai peranan dalam mengenal pasti penyimpangan genetik yang diperoleh semasa rawatan sistemik dan berpotensi menyediakan cara untuk mengenal pasti mekanisme rintangan terapeutik.
3.6. Kaedah untuk pengesanan ctDNA: yang mana untuk dipilih?
ctDNA selalunya hadir dalam jumlah minit dengan latar belakang cfDNA yang dikeluarkan daripada sel yang sihat. Tahap ctDNA yang rendah memerlukan kaedah yang sangat sensitif untuk pengesanan, terutamanya dalam RCC, di mana tahap ctDNA secara amnya kelihatan rendah berbanding dengan kanser lain. Perbandingan dan pengoptimuman kaedah adalah amat penting.
Dua daripada kajian membandingkan kaedah yang berbeza untuk pengesanan ctDNA. Smith et al [16] menggunakan tiga kaedah untuk dua kohort pesakit RCC yang berbeza; analisis berpandukan tumor, penjujukan panel yang disasarkan, dan penjujukan global plasma. Mereka mendapati bahawa analisis berpandukan tumor mempunyai kadar pengesanan ctDNA tertinggi, manakala penjujukan global plasma mempunyai yang paling rendah. Penemuan ini disokong oleh kajian yang dijalankan oleh Lasseter et al [18], yang juga menggunakan tiga kaedah untuk pengesanan ctDNA dalam kohort pesakit RCC tunggal: analisis metilasi global (cfMeDIP-seq), analisis berpandukan tumor, dan penjujukan panel yang disasarkan. daripada plasma. Mereka mendapati bahawa cfMeDIP-seq melakukan yang terbaik dan analisis berpandukan tumor adalah lebih sensitif daripada penjujukan panel yang disasarkan. Sebab yang dicadangkan untuk keunggulan cfMeDIP-seq ialah penyimpangan epigenetik lebih kerap daripada varian genetik dalam RCC [34].
Beberapa kajian menunjukkan bahawa sensitiviti analisis ctDNA dalam RCC boleh dipertingkatkan dengan memperkayakan serpihan DNA yang lebih pendek. Mouliere et al [25] melakukan WGS plasma dan mendapati bahawa kadar pengesanan ctDNA dalam beberapa jenis kanser telah diperbaiki dengan pemilihan serpihan DNA antara 90 dan 150 bp, yang disokong oleh keputusan yang dilaporkan oleh Smith et al [16] untuk kajian mereka menggunakan sWGS dan analisis penjujukan berpandukan tumor. Yamamoto et al [22] menganalisis panjang serpihan cfDNA menggunakan data daripada penjujukan panel yang disasarkan dan mendapati bahawa serpihan DNA dengan mutasi cenderung lebih pendek daripada serpihan tidak bermutasi yang sepadan dan, begitu juga, pesakit dengan analisis ctDNA positif cenderung mempunyai perkadaran pendek berbanding serpihan yang lebih tinggi. serpihan panjang. Penemuan dalam kajian ini bersama-sama menunjukkan bahawa analisis saiz serpihan juga boleh digunakan untuk mengenal pasti sampel dengan tahap ctDNA tertentu untuk mengelakkan analisis mahal pada sampel dengan tahap ctDNA yang sangat rendah.
Terdapat banyak kemungkinan penjelasan mengapa kadar pengesanan ctDNA dalam kajian yang disertakan adalah di bawah 100%; ia mungkin disebabkan oleh sensitiviti kaedah yang digunakan untuk pengesanan atau faktor lain yang berkaitan dengan analisis, contohnya, jika mutasi tumor yang dikenal pasti adalah subklonal dan hanya terdapat pada sebahagian kecil tumor [35]. Sebab-sebab lain yang mungkin adalah jenis kanser, lokasi anatomi tumor menyebabkan ctDNA dilepaskan ke air kencing dan bukannya darah, DNA tumor dibersihkan lebih cepat daripada tumor lain, atau secara ringkasnya tumor buah pinggang menumpahkan kurang DNA daripada tumor lain [15] . Penyelesaian mudah boleh menganalisis DNA daripada jumlah plasma yang lebih besar. Walau bagaimanapun, ini secara berkadar akan meningkatkan kos analisis dalam kebanyakan kes. Kami berharap kajian masa depan akan menjelaskan beberapa soalan ini dan meningkatkan keupayaan untuk mengesan ctDNA dalam RCC.
4. Kesimpulan
Bilangan kajian yang menyiasat ctDNA dalam pesakit RCC masih rendah dan bilangan pesakit yang termasuk dalam kajian ini adalah terhad, walaupun kajian yang lebih besar telah muncul dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Kajian menunjukkan bahawa tahap ctDNA dalam RCC nampaknya rendah. Walau bagaimanapun, pesakit dengan mRCC mempunyai jumlah ctDNA yang lebih tinggi daripada pesakit dengan penyakit setempat. Kajian menggunakan pelbagai kaedah untuk pengesanan ctDNA menunjukkan bahawa analisis berpandukan tumor meningkatkan kadar pengesanan ctDNA berbanding kaedah tidak berpandu dan mencadangkan bahawa cfMeDIP-seq berpotensi menjadi kaedah yang sangat sensitif untuk pengesanan ctDNA dalam RCC. Lebih banyak kajian diperlukan untuk menentukan potensi aplikasi analisis ctDNA dalam RCC dan untuk menambah baik kaedah untuk aplikasi ini.
Rujukan
[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Statistik kanser global, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74–108.
[2] Ljungberg B, Albiges L, Bensalah K, et al. Garis panduan EAU: karsinoma sel renal 2020 V3-1. Arnhem, Belanda: Persatuan Urologi Eropah; 2020. https://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma-2020V3.pdf.
[3] Kumpulan Kanser Pelbagai Disiplin Danske. Renalcellecarcinomer – patologi. https://www.dmcg.dk/siteassets/forside/kliniske retningslinjer/godkendte-kr/darenca/darenca_patologi_adm-godk_ jbh100919.pdf.
[4] Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PMMB, de Bruïne AP, van Engeland M. Genetik dan epigenetik kanser sel buah pinggang. Biochim Biophys Acta 2008;1785:133–55.
[5] Ellinger J, von Rücker A, Bastian PJ, Müller SC. DNA serum bebas sel yang beredar: kepentingan sebagai penanda bio baharu untuk keganasan urologi. Urologe A 2010;49, 1131-2, 1134.
[6] Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Asid nukleik bebas sel sebagai biomarker dalam pesakit kanser. Kanser Nat Rev 2011;11:426–37.
[7] Esposito A, Bardelli A, Criscitiello C, et al. Memantau DNA bebas sel yang berasal dari tumor pada pesakit dengan tumor pepejal: perspektif klinikal dan peluang penyelidikan. Rawatan Kanser Rev 2014;40:648–55.
[8] Fleischhacker M, Schmidt B. Asid nukleik beredar (CNA) dan kanser–satu tinjauan. Biochim Biophys Acta 2007;1775:181–232. [9] de Martino M, Klatte T, Haitel A, Marberger M. DNA bebas sel serum dalam karsinoma sel renal: penanda diagnostik dan prognostik. Kanser 2012;118:82–90. [10] Kidess E, Jeffrey SS. Sel tumor yang beredar berbanding DNA bebas sel yang berasal dari tumor: saingan atau rakan kongsi dalam penjagaan kanser dalam era analisis sel tunggal? Genome Med 2013;5:70.
Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:
E-mel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
