Keberkesanan Dan Keselamatan Edoxaban Tosylate Hydrate 15 Mg dalam Pencegahan Tromboembolisme Vena pada Pesakit Yang Mengganggu Fungsi Buah Pinggang Selepas Pembedahan Ortopedik Bahagian Bahagian Bawah
Mar 28, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Abstrak
latar belakang:Walaupun tidak ditunjukkan di Amerika Syarikat, edoxaban tosylate hydrate 15 mg digunakan untuk profilaksis tromboembolisme vena (VTE) selepas pembedahan ortopedik bahagian bawah di Jepun. Walau bagaimanapun, keberkesanan dan keselamatannya pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas belum dinilai sepenuhnya. Kami berhasrat untuk menyiasat keberkesanan intervensi dalam pesakit ini.
Kaedah:Dari 2018 hingga 2020, pesakit yang menjalani arthroplasty pinggul total, arthroplasty total lutut, pembedahan patah pinggul atau penggantian granul tunggal arthroplasty lutut dan dengan disfungsi buah pinggang telah dinilai. Keselamatan dinilai mengikut kejadian pendarahan semasa rawatan edoxaban dan titik akhir fungsi hati. Pesakit dibahagikan kepada kumpulan oral 15- dan 30-mg, termasuk 23 pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas dan 209 dengan fungsi buah pinggang normal, masing-masing.
Keputusan:Insiden VTE dalam kumpulan {{0}} dan 30-mg masing-masing ialah 8.7 peratus dan 8.6 peratus; perbezaan antara kumpulan adalah tidak ketara (nisbah odds [ATAU] 0.99; 95 peratus selang keyakinan [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Pendarahan tidak berlaku dalam kumpulan 15-mg dan telah dicatatkan dalam 9 pesakit dalam kumpulan 30-mg semasa rawatan dengan edoxaban; perbezaan antara kumpulan adalah tidak ketara (p=1.00). Peningkatan paras aspartat aminotransferase dan alanine aminotransferase ialah 30 peratus dalam kumpulan 15-mg dan 19 peratus dalam kumpulan 30-mg, tanpa perbezaan antara kumpulan (p=0.27) . Analisis multivariate menunjukkan bahawa dos edoxaban bukanlah faktor penting yang dikaitkan dengan kejadian VTE (diselaraskan ATAU 2.31; 95 peratus CI 0.39–13.8; p=0.36).
Kesimpulan:Edoxaban 15 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas mungkin sama berkesannya dengan edoxaban 30 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal. Walau bagaimanapun, bilangan kes yang dimasukkan dalam kajian ini adalah kecil dan kuasa tidak mencukupi; oleh itu, kajian dengan saiz sampel yang lebih besar adalah wajar.
Kata kunci:Tosilat Edoxaban, Heparin, Trombosis urat dalam, Artroplasti, Tromboembolisme pulmonari
Ekstrak Cistanche deserticola: mencegah penyakit buah pinggang
Latar belakang
Trombosis vena dalam (DVT) adalah komplikasi utama yang boleh berlaku selepas pembedahan ortopedik, dan dalam kes yang jarang berlaku, ia boleh membawa kepada tromboembolisme pulmonari (PTE) yang membawa maut. Oleh itu, pencegahan DVT adalah sangat penting. Dalam ortopedik, kejadian total hip arthroplasty (THA), total knee arthroplasty (TKA), unicompartmental knee arthroplasty (UKA), dan proximal hip fracture surgery (HFS) untuk pengurusan osteoporosis semakin meningkat seiring dengan peningkatan usia populasi. Kesemua pembedahan ini dikelaskan sebagai prosedur dengan risiko tinggi tromboembolisme vena (VTE) [1].
Secara konvensional, heparin berat molekul rendah dan heparin tidak pecah telah digunakan sebagai ubat standard untuk profilaksis VTE selepas pembedahan ortopedik bahagian bawah. Walau bagaimanapun, pentadbiran ubat-ubatan ini adalah rumit kerana ia adalah suntikan. Di Jepun, dabigatran, apixaban, dan rivaroxaban tidak ditunjukkan untuk pencegahan VTE selepas pembedahan ortopedik anggota bawah. Edoxaban tosylate hydrate (edoxaban) telah dilancarkan pada 2011 dan merupakan satu-satunya antikoagulan oral langsung yang tersedia untuk profilaksis VTE selepas pembedahan ortopedik anggota bawah di Jepun. Walaupun edoxaban 30 mg/hari biasanya digunakan untuk profilaksis VTE selepas pembedahan ortopedik bahagian bawah, sisipan pakej di Jepun menyatakan, "Pada pesakit dengan pelepasan kreatinin (Ccr) 30 mL/min atau lebih tetapi kurang daripada 50 mL/min , dos perlu dikurangkan kepada 15 mg sekali sehari selepas menilai risiko setiap pesakit untuk mengalami tromboembolisme vena dan pendarahan." Walau bagaimanapun, dalam kajian STARS-JV dan STARS-E3 [2, 3], ujian fasa III edoxaban pada pesakit yang dijadualkan menjalani THA dan TKA, masing-masing, edoxaban 15 mg tidak berguna, dan keberkesanan klinikalnya tidak dapat disahkan.
Beberapa kajian telah menilai keberkesanan edoxaban 15 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal [4, 5]. Walau bagaimanapun, untuk pengetahuan kami, tiada kajian telah menilai keberkesanannya pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang berkurangan. Oleh itu, dalam kajian ini, kami menyiasat keberkesanan dan keselamatan edoxaban 15 mg untuk pencegahan VTE selepas pembedahan ortopedik anggota bawah pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas.
serbuk cistanche: merawat penyakit buah pinggang
Kaedah
Sasaran pesakit
Pesakit yang menjalani THA, TKA, HFS atau UKA antara 1 Januari 2018 dan 31 Disember 2020, di Jabatan Ortopedik di Hospital Besar Kariya Toyota (selepas ini dirujuk sebagai "hospital kami") telah dipertimbangkan. Daripada pesakit ini, mereka yang mempunyai 30 mL/ min Kurang daripada atau sama dengan Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">
Kaedah penyiasatan
Kajian retrospektif ini dijalankan menggunakan rekod perubatan elektronik. Data untuk ciri latar belakang berikut telah dikumpul: umur, jantina, berat badan, indeks jisim badan, fungsi buah pinggang, sejarah perubatan dan ubat-ubatan bersamaan. Kereta dikira menggunakan persamaan Cockcroft– Gault: Ccr (mL/min) {{0}} (140–umur) × berat/ (72 × nilai kreatinin serum); bagi pesakit wanita, nilai didarabkan dengan 0.85. Tambahan pula, sejarah pendarahan intrakranial, strok, pendarahan gastrousus, VTE, dan keganasan telah disiasat.
Ubat-ubatan bersamaan yang diambil termasuk perencat P-glikoprotein (quinidine sulfate hydrate, verapamil hydrochloride, erythromycin, cyclosporine, azithromycin, clarithromycin, itraconazole, diltiazem, amiodarone hydrochloride, dan perencat protease HIV), agen antiplatelet hydrochloride (tilow-clodosdine hydrochloride) aspirin. , clopidogrel, prasugrel hydrochloride, ticagrelor, dan cilostazol), perencat reduktase HMG-CoA, persediaan estrogen dos rendah, modulator reseptor estrogen terpilih (raloxifene hydrochloride dan acetate), kortikosteroid, asid traneksamat, antidepresan (pengambilan semula serotonin noradrenergik terpilih serotonin, perencat, antidepresan serotonergik noradrenergik dan spesifik, antidepresan trisiklik, antidepresan tetrasiklik, dan litium karbonat), dan antipsikotik (fenotiazin, butyrophenones, benzamides, antagonis serotonin-dopamin, antipsikotik sasaran reseptor berbilang bertindak, dan aripiprazole).
Keberkesanan dinilai oleh kejadian VTE baru pada hari ke-7 selepas operasi berdasarkan ultrasonografi bahagian bawah. Keselamatan dinilai berdasarkan kehadiran atau ketiadaan pendarahan semasa rawatan edoxaban dan titik akhir fungsi hati. Mengenai kejadian kejadian pendarahan, catatan yang berkaitan dengan pendarahan telah diekstrak daripada rekod perubatan elektronik.
Pendarahan dibahagikan kepada pendarahan besar, pendarahan bukan major (CRNM) yang berkaitan secara klinikal, dan pendarahan kecil, dengan pendarahan besar, dipastikan mengikut kriteria International Society on Thrombosis and Hemostasis [6]. Pendarahan CRNM ditakrifkan sebagai pendarahan yang tidak memenuhi kriteria untuk pendarahan besar tetapi dikaitkan dengan hematoma (sekurang-kurangnya 5 cm panjang), pendarahan hidung, atau pendarahan gingival (sekurang-kurangnya 5 minit), pendarahan gastrousus, atau hematuria kasar ( berterusan selepas 24 jam), atau pendarahan yang dinilai sebagai signifikan secara klinikal. Mengenai pendarahan kecil, semua kejadian pendarahan lain, termasuk hematuria mikroskopik, yang tidak dikategorikan sebagai pendarahan besar atau CRNM, telah dipertimbangkan. Titik akhir fungsi hati telah disiasat dengan menentukan paras aspartate aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) melalui pensampelan darah pada hari ke-10 selepas operasi untuk memeriksa sama ada ia melebihi 1.5- atau tiga kali ganda daripada standard institusi.
herba cistanche
Saiz sampel
Untuk mengesan perbezaan 17 peratus dalam kejadian VTE antara kumpulan edoxaban 15- dan 30-mg, saiz sampel 132 pesakit (66 dalam setiap kumpulan) dianggarkan mencapai kuasa statistik 8{ {19}} peratus berdasarkan anggaran 3 peratus dan 20 peratus risiko VTE dalam kumpulan edoxaban 30- dan 15-mg, masing-masing. Insiden VTE pada pesakit yang menerima edoxaban 30 mg dianggarkan daripada laporan sebelumnya [3]. Insiden VTE pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas yang menerima edoxaban 15 mg dianggarkan kira-kira 20 peratus, menjangkakan keberkesanan yang sama seperti edoxaban 30 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang normal, yang telah dilaporkan pada masa lalu [5]. ]. Risiko VTE jika tiada thromboprophylaxis selepas pembedahan ortopedik berbeza secara meluas; bagaimanapun, ia dilaporkan 60-70 peratus dalam kajian terdahulu yang dijalankan di kalangan pesakit Asia [7]. Ralat jenis I ( ) ialah 0.05.
Kaedah statistik
EZR versi 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Jepun) telah digunakan untuk analisis statistik [8]. Ujian Mann–Whitney U dan ujian-t Pelajar digunakan untuk membandingkan pembolehubah berterusan selepas mengesahkan kenormalan dan taburan data untuk perbandingan dua kumpulan, mengikut kesesuaian. Ujian tepat Fisher digunakan untuk membandingkan pembolehubah nominal. Kepentingan statistik ditetapkan pada p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">
Pelarasan untuk ciri latar belakang pesakit
Sebarang perbezaan ketara dalam ciri latar belakang pesakit antara kedua-dua kumpulan telah diperbetulkan oleh analisis multivariate.
Pertimbangan etika
Kajian ini telah dijalankan mengikut Deklarasi Helsinki 1964 dan setiap semakan berikutnya "Garis Panduan Perubatan untuk Penyelidikan Perubatan dan Kesihatan yang Melibatkan Subjek Manusia," dan "Panduan untuk Pengendalian Maklumat Peribadi yang Sesuai untuk Profesional Perubatan dan Kejururawatan." Kelulusan diperoleh daripada jawatankuasa semakan etika hospital, dan pertimbangan yang mencukupi telah diberikan kepada perlindungan data peribadi (no. kelulusan 577).
ulasan cistanche:anti-penuaan
Keputusan
Ciri-ciri pesakit
Carta alir kemasukan pesakit untuk kajian ditunjukkan dalam Rajah 1, dan data latar belakang pesakit ditunjukkan dalam Jadual 1. Kumpulan 15-mg mempunyai 23 pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas, dan 30-mg kumpulan lisan terdiri daripada 209 pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal. Te Ccr kumpulan 15-mg adalah jauh lebih rendah daripada kumpulan 30-mg; tambahan pula, pesakit dalam kumpulan 15-mg juga jauh lebih tua daripada pesakit dalam kumpulan30-mg. Walau bagaimanapun, perbezaan antara kumpulan dalam ciri latar belakang yang lain tidak ketara.
Hasil rawatan
Jadual 2 menunjukkan kejadian VTE dalam dua kumpulan. Insiden VTE dalam kumpulan 15- dan 30-mg masing-masing ialah 8.7 peratus (2/23 pesakit) dan 8.6 peratus (18/209 pesakit), dan tiada perbezaan yang ketara antara kumpulan. Tambahan pula, semua kes VTE melibatkan pesakit dengan DVT distal (p=1.00). Selepas melaraskan perbezaan ketara dalam ciri latar belakang pesakit antara kedua-dua kumpulan (umur [pembolehubah berterusan], fungsi buah pinggang [pembolehubah berterusan] dan dos edoxaban [15 mg atau 30 mg]), kejadian VTE meningkat 1.{{16 }}kali ganda dengan setiap tambahan tahun umur (diselaraskan ATAU 1.07; 95 peratus CI 1.00–1.15, p= 0.05) dan dos edoxaban didapati bukan faktor penting yang dikaitkan dengan kejadian VTE (diselaraskan ATAU 2.31; 95 peratus CI 0.39–13.8, p= 0.36) (Jadual 3).
Jadual 4 menunjukkan data tentang kehadiran pendarahan dan ketinggian AST/ALT sebagai ukuran keselamatan. Walaupun sembilan pesakit dalam kumpulan 30-mg mengalami pendarahan semasa mengambil edoxaban, pendarahan adalah kecil dalam semua kes dan perbezaan antara kumpulan adalah tidak ketara. Tambahan pula, tiada perbezaan dalam peningkatan tahap AST dan ALT antara kumpulan.
Perbincangan
Dalam kajian ini, kami membandingkan keberkesanan dan keselamatan profilaksis VTE selepas pembedahan ortopedik bahagian bawah dalam dua kumpulan: kumpulan oral 15-mg edoxaban dengan fungsi buah pinggang terjejas dan kumpulan oral 30-mg edoxaban dengan fungsi buah pinggang yang normal. Perbandingan adalah berdasarkan parameter kejadian VTE, pendarahan, dan ujian fungsi hati. Walau bagaimanapun, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara kumpulan dari segi mana-mana item yang dinilai. Kira-kira 50 peratus daripada edoxaban dikumuhkan oleh buah pinggang [9], dan berat badan dan fungsi buah pinggang telah dilaporkan sebagai faktor yang meningkatkan pendedahan dadah [10]. Di samping itu, farmakokinetik ubat adalah linear [9], dan aktiviti faktor Xa (FXa), yang telah dilaporkan sebagai penanda kapasiti antikoagulan oleh perencat FXa pembekuan darah, telah dicadangkan supaya berkadar dengan kepekatan darah Perencat FXa [11, 12].
Kajian terdahulu [4, 5] yang mengkaji dos edoxaban yang diperlukan untuk profilaksis VTE melaporkan bahawa semakin tinggi dos, semakin rendah kejadian VTE. Ia juga telah dicadangkan bahawa kejadian VTE berkurangan dengan peningkatan dalam dos perencat FXa lain seperti apixaban dan rivaroxaban [13-15]. Keputusan ini menunjukkan bahawa perencat FXa tidak memberikan kesan antikoagulan melainkan tahap darah yang mencukupi dicapai. Tambahan pula, telah dilaporkan bahawa pemberian 15 mg edoxaban kepada pesakit yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang menghasilkan kepekatan darah yang sama seperti yang dicapai dengan 30 mg edoxaban apabila diberikan kepada pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal [16, 17]. Apabila digunakan untuk fibrilasi atrium, walaupun dos edoxaban 15 mg berkesan pada individu tua [18]. Dalam kajian ini, kumpulan 15-mg adalah lebih tua dan mempunyai Ccr yang lebih rendah daripada kumpulan 30-mg, menunjukkan bahawa kedua-dua kumpulan mempunyai paras darah edoxaban yang serupa. Analisis multivariate dalam kajian ini menunjukkan bahawa usia tua merupakan faktor risiko yang signifikan untuk VTE. Walaupun kumpulan 15-mg mempunyai risiko VTE yang lebih tinggi daripada kumpulan 30-mg, paras darah yang serupa diperoleh dalam kedua-dua kumpulan, yang mungkin menjadi salah satu sebab persamaan dalam kejadian VTE.
Mengenai penilaian keselamatan, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam tahap AST dan ALT, yang digunakan sebagai penanda kerosakan hati, antara kumpulan. Hepatotoksisiti yang disebabkan oleh heparin (heparin secara tradisional digunakan untuk profilaksis VTE) dianggap sementara dan boleh diterbalikkan [19] dan jarang menyebabkan masalah besar. Edoxaban dikaitkan dengan risiko hepatotoksisiti yang lebih rendah daripada heparin [20], dan dalam laluan klinikal kami, tempoh rawatan edoxaban hanya 10 hari. Oleh itu, kesan hepatotoksisiti dianggap kecil. Dari segi pendarahan, tiada pendarahan besar atau pendarahan CRNM berlaku dalam mana-mana kumpulan. Empat pesakit dalam kumpulan oral 30-mg mengalami pendarahan kecil dan boleh terus mengambil ubat.
cistanche standard: anti-keradangan
Dalam kajian ini, kumpulan 15-mg lebih tua dan mempunyai fungsi buah pinggang yang lebih lemah daripada kumpulan 30-mg. Risiko pendarahan yang disebabkan oleh antikoagulan adalah lebih tinggi pada pesakit yang lebih tua [21], dan penurunan fungsi buah pinggang dikaitkan dengan risiko mengembangkan VTE dan pendarahan [22, 23]. Telah dicadangkan bahawa paras darah tinggi perencat FXa menyumbang kepada peningkatan pendarahan [24], dan pengurangan dalam dos edoxaban kepada 15 mg untuk mencegah peningkatan yang berlebihan dalam paras darah mungkin telah mengurangkan kejadian peristiwa pendarahan. Secara umum, edoxaban digunakan untuk tempoh yang singkat (10-14 hari) selepas pembedahan ortopedik pada bahagian bawah kaki, dan VTE sering berkembang dalam tempoh awal selepas pembedahan [1]. Oleh itu, adalah wajar untuk mengelakkan pengurangan dos edoxaban berdasarkan penurunan berat badan yang tidak memenuhi kriteria penurunan berat badan dan penurunan fungsi buah pinggang. Walau bagaimanapun, ia juga telah menunjukkan bahawa dos berlebihan antikoagulan boleh meningkatkan risiko pendarahan besar [25]. Dari segi keberkesanan dan keselamatan, edoxaban 15 mg dijangka menjadi pilihan yang berguna untuk pencegahan VTE selepas pembedahan ortopedik pada anggota bawah pada pesakit yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang.
Kajian ini mempunyai beberapa batasan. Terkurang dos label adalah berleluasa dalam banyak kes, dan tidak cukup pesakit dengan fungsi buah pinggang yang berkurangan boleh dimasukkan (saiz sampel tidak mencukupi). Di samping itu, ini adalah kajian pemerhatian retrospektif, dan kami tidak mempunyai maklumat terperinci seperti tahap aktiviti sebelum kemasukan, penggunaan pam kaki, dan masa untuk memulakan pemulihan pasca operasi; pengiraan fungsi buah pinggang tanpa pembetulan tahap kreatinin serum walaupun pada pesakit tua dan kurang berat badan; dan penilaian trombus pada hari ke-7 selepas operasi dan tidak selepas itu. Batasan lain kajian ini ialah plasebo tidak digunakan dalam kumpulan sasaran dan kepekatan faktor Xa tidak diukur untuk meramalkan kesan ubat.
Walaupun kausaliti tidak disiasat sepenuhnya, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam keberkesanan dan keselamatan edoxaban tosylate 15 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas berbanding dengan edoxaban tosylate 30 mg pada pesakit dengan fungsi buah pinggang normal. Oleh itu, edoxaban 15 mg mungkin menjadi pilihan untuk pesakit yang mengalami penurunan fungsi buah pinggang dan perlu diuji pada skala yang lebih besar.
Kesimpulan
Keputusan kami mencadangkan bahawa edoxaban tosylate 15 mg adalah pilihan yang berkesan untuk mencegah VTE selepas pembedahan ortopedik pada bahagian bawah kaki pada pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas; walau bagaimanapun, penemuan kami harus disahkan dalam kajian berskala lebih besar.
Rujukan
1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Pencegahan VTE dalam pesakit pembedahan ortopedik: terapi antitrombotik dan pencegahan trombosis, ed ke-9: Garis Panduan Amalan Klinikal Berasaskan Bukti Kolej Perubatan Dada Amerika. dada. 2012;141:e278S-325S.
2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Keselamatan dan keberkesanan edoxaban, perencat faktor Xa oral, berbanding enoxaparin untuk tromboprofilaksis selepas arthroplasty lutut total: percubaan STARS E-3. Thromb Res. 2014;134:1198–204.
3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Keberkesanan dan keselamatan edoxaban berbanding enoxaparin untuk pencegahan tromboembolisme vena berikutan artroplasti pinggul total: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.
4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Kajian julat dos yang menilai faktor oral Xa inhibitor edoxaban untuk pencegahan tromboembolisme vena pada pesakit yang menjalani arthroplasty lutut total. J Kegemukan. 2010;8:2458–68.
5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Perencatan faktor Xa langsung lisan dengan edoxaban untuk tromboprofilaksis selepas penggantian pinggul total elektif. Kajian tindak balas dos dua buta secara rawak. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.
6. Schulman S, Kearon C. Jawatankuasa Kecil Kawalan Antikoagulasi Jawatankuasa Saintifik dan Standardisasi Persatuan Antarabangsa mengenai Trombosis dan Haemostasis. Definisi pendarahan besar dalam penyiasatan klinikal produk ubat anti-hemostatic dalam pesakit bukan pembedahan. J Kegemukan. 2005;3:692–4.
7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Trombosis urat dalam selepas pembedahan pada pesakit Asia bukanlah sesuatu yang jarang berlaku: kajian prospektif terhadap 88 pesakit tanpa profilaksis. J Bone Joint Surg Br. 1996;78:427–30.
8. Kanda Y. Penyiasatan terhadap perisian 'EZR' yang tersedia secara percuma untuk statistik perubatan. Pemindahan Sumsum Tulang. 2013;48:452–8.
9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Keselamatan klinikal, toleransi, farmakokinetik, dan farmakodinamik faktor novel Xa inhibitor edoxaban dalam sukarelawan yang sihat. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.
10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Pemodelan dan simulasi pendedahan edoxaban dan hubungan tindak balas pada pesakit dengan fibrilasi atrium. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.
11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Pemisahan antara farmakokinetik dan farmakodinamik rivaroxaban sekali sehari dan apixaban dua kali sehari: kajian silang silang rawak. J Kegemukan. 2017;15:2017–28.
12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Menghubungkan aktiviti Xa faktor endogen, penanda farmakodinamik yang berkaitan secara biologi, kepada kepekatan plasma edoxaban dan hasil klinikal dalam percubaan ENGAGE AF-TIMI 48. Peredaran. 2018;138:1963–73.
13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Perencat Xa faktor langsung, lisan, sekali sehari, rivaroxaban (BAY 59–7939), untuk tromboprofilaksis selepas penggantian pinggul total. Peredaran. 2006;114:2374–81.
14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Kajian peningkatan dos rivaroxaban (BAY 59-7939) - perencat faktor Xa secara lisan dan langsung - untuk pencegahan tromboembolisme vena pada pesakit yang menjalani penggantian pinggul total. Thromb Res. 2007;120:685–93.
15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Keberkesanan dan keselamatan apixaban, perencat faktor Xa lisan dan langsung, sebagai tromboprofilaksis pada pesakit berikutan penggantian lutut total. J Kegemukan. 2007;5:2368–75.
16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Keselamatan jangka pendek dan kepekatan plasma edoxaban dalam pesakit Jepun dengan fibrilasi atrium bukan injap dan kerosakan buah pinggang yang teruk. Circ J. 2015;79:1486–95.
17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Farmakokinetik populasi edoxaban dalam pesakit fibrilasi atrium Jepun dengan kerosakan buah pinggang yang teruk. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.
18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. Edoxaban dos rendah pada pesakit yang sangat tua dengan fibrilasi atrium. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.
19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Peningkatan transaminase hepatik selepas penggunaan enoxaparin: laporan kes dan semakan hepatotoksisiti yang disebabkan oleh heparin yang tidak terpecah dan berat molekul rendah. Farmakoterapi. 2001;21:108–13.
20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, et al. Risiko kecederaan hati akibat dadah dengan antikoagulan oral baru: kajian sistematik dan meta-analisis. Hati. 2014;100:550–6.