Keberkesanan Dos Ketiga Vaksin COVID-19 MRNA BNT162b2 dalam Sistem Kesihatan AS yang Besar: Kajian Kohort Retrospektif
Feb 19, 2022
Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com
Ringkasan
Latar belakang
Di peringkat global, pengesyoran berkembang untuk dos ketiga (penggalak) BNT162b2 (Pfizer−BioNTech). Di Amerika Syarikat, mulai 19 November 2021, penggalak disyorkan untuk semua orang dewasa berumur 18 tahun ke atas. Kami menilai keberkesanan dos ketiga BNT162b2 di kalangan orang dewasa dalam sistem kesihatan bersepadu AS yang besar.
Kaedah
Dalam kajian kohort retrospektif ini, kami menganalisis rekod kesihatan elektronik dari Kaiser Permanente Southern California antara 14 Dis 2020 dan 5 Dis 2021, untuk menilai keberkesanan vaksin (VE) dua dan tiga dos BNT162b2 terhadapSARS-CoV-2jangkitan (tanpa kemasukan ke hospital) dan-19-kemasukan hospital berkaitan COVID. VE dikira menggunakan nisbah bahaya daripada model Cox terlaras.
Penemuan
Selepas hanya dua dos, VE terhadap jangkitan menurun daripada 85 peratus (95 peratus CI 83−86) pada bulan pertama kepada 49 peratus (46−51) Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan selepas vaksinasi. Keseluruhan VE terhadap kemasukan ke hospital ialah 90 peratus (95 peratus CI 86−92) dalam tempoh satu bulan dan tidak berkurangan, walau bagaimanapun, keberkesanan terhadap kemasukan ke hospital nampaknya semakin berkurangan dalam kalangan individu yang terjejas imun tetapi tidak signifikan secara statistik (93 peratus [72−98] pada 1 bulan hingga 74 peratus [45−88] selepas Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan; p=0¢490). VE tiga dos (median susulan 1¢3 bulan [SD 0¢6]) ialah 88 peratus (95 peratus CI 86−89) terhadap jangkitan dan 97 peratus (95-98) terhadap kemasukan ke hospital. Keberkesanan selepas tiga dos adalah lebih tinggi daripada yang dilihat sebulan selepas menerima hanya dua dos untuk kedua-dua hasil. VE relatif bagi tiga dos berbanding dua (dengan sekurang-kurangnya enam bulan selepas dos kedua) adalah 75 peratus (95 peratus CI 71 78) terhadap jangkitan dan 70 peratus (48- 83) terhadap kemasukan ke hospital.
Tafsiran
Data ini menyokong manfaat cadangan penggalak BNT162b2 yang luas, kerana tiga dos memberikan perlindungan yang setanding, jika tidak lebih baik, terhadapSARS-CoV-2jangkitan dan kemasukan ke hospital seperti yang dilihat sejurus selepas menerima dua dos.
Kata kunci:Keberkesanan; Amaran; Penggalak; Dos ketiga; BNT162b2; SARS-CoV-2; COVID-19; Amerika Syarikat; kohort; Delta
Sara Y. Tartof,a,b,* Jeff M. Slezak, Laura Puzniak,c Vennis Hong,Timothy B. Frankland,d Bradley K. Ackerson,e Harpreet S. Takhar, Oluwaseye A. Ogun, dan Sarah R Simmons, Joann M. Zamparo, Sharon Gray, Srinivas R. Valluri, Kaije Pan, Luis Jodar, dan John M. McLaughlin.
a Kaiser Permanente Jabatan Penyelidikan dan Penilaian California Selatan, 100 S. Los Robles, Tingkat 2, Pasadena, CA
91101, Amerika Syarikat
b Jabatan Sains Sistem Kesihatan, Sekolah Perubatan Kaiser Permanente Bernard J. Tyson, Pasadena, CA, Amerika Syarikat
cPfifizer Inc., Collegeville, PA, Amerika Syarikat
d Pusat Penyelidikan Penjagaan Kesihatan Bersepadu Kaiser Permanente, Honolulu, HI, Amerika Syarikat
eSouthern California Permanente Medical Group, Harbour City, CA, USA
Pengenalan Vaksin mRNA BNT162b2 (tozinameran, Pfifizer−BioN-Tech) telah terbukti sangat berkesan dalam kedua-dua tetapan klinikal1 dan dunia sebenar.2−20 Menjelang Jun dan Julai 2021, lima hingga enam bulan selepas pengenalan vaksin di seluruh glob, theSARS-CoV-2varian delta menjadi strain utama di seluruh dunia. Selepas itu, laporan yang menerangkan pengurangan keberkesanan BNT162b2 (dan vaksin COVID-19 lain) terhadapSARS-CoV-2jangkitan mula muncul7,18,21,22 dan terdapat kebimbangan bahawa jangkitan delta boleh mengelak imuniti yang disebabkan oleh vaksin.
Dalam penerbitan baru-baru ini, kami menunjukkan bahawa pengurangan dalam keberkesanan BNT162b2 dari semasa ke semasa disebabkan terutamanya oleh penurunan imuniti dan bukannya varian delta yang melarikan diri daripada perlindungan vaksin.23 Oleh itu, kami mencadangkan bahawa dos ketiga (penggalak) BNT162b2 mungkin diperlukan untuk memulihkan permulaan. tahap perlindungan yang tinggi.23 Kajian klinikal yang menunjukkan peningkatan imunogenisiti dan keberkesanan berikutan dos ketiga BNT162b2 kemudiannya memaklumkan Kebenaran Penggunaan Kecemasan untuk penggunaan dos ketiga24−27 dan menyokong cadangan global untuk dos penggalak.28−31 Israel merupakan negara pertama yang melaksanakan secara meluas. Program dos ketiga BNT162b2,31,32 dan menjelang 30 Ogos, semua warganegara Israel yang berumur lebih daripada atau sama dengan 12 tahun layak. Anggaran awal menunjukkan bahawa dos ketiga BNT162b2 memulihkan tahap perlindungan yang tinggi dan membawa kepada kadar yang lebih rendahSARS-CoV-2jangkitan, COVID bergejala-19 dan penyakit teruk berbanding individu yang hanya mempunyai dua dos.26,32−34
Pada 12 Ogos 2021, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS meminda kebenaran penggunaan kecemasan untuk BNT162b2 untuk membenarkan penggunaan dos ketiga dalam individu yang lemah imun.35 Pada 22 September 2021, FDA membenarkan dos ketiga untuk semua orang dewasa berumur 65 tahun tahun ke atas dan untuk orang dewasa 18- 64 tahun yang berisiko tinggi mendapat penyakit yang teruk atau pendedahan institusi dan/atau pekerjaan.36
FDA dan CDC memperluaskan kelayakan untuk dos ketiga kepada semua individu berumur 18 tahun ke atas pada November 1935 dan kepada semua orang berumur 16 tahun ke atas pada 15 Disember 2021.36 Walaupun data awal yang menggalakkan daripada Israel, data dunia sebenar tentang keberkesanan penggalak BNT162b2 kempen di Amerika Syarikat dan tempat lain adalah terhad. Kami menilai keberkesanan vaksin (VE) bagi dos ketiga BNT162b2 dalam sistem kesihatan bersepadu Amerika Syarikat yang besar.
Kaedah
Reka bentuk kajian dan peserta Dalam kajian kohort retrospektif ini, kami menganalisis rekod kesihatan elektronik daripada sistem penjagaan kesihatan Kaiser Permanente Southern California (KPSC) (CA, Amerika Syarikat) untuk menilai keberkesanan dos ketiga BNT162b2 terhadapSARS-CoV-2jangkitan dan- 19-kemasukan hospital berkaitan COVID. KPSC ialah organisasi penjagaan kesihatan bersepadu dengan lebih daripada 4¢7 juta ahli, mewakili kepelbagaian sosioekonomi, kaum dan etnik penduduk kawasan itu.37 Rekod kesihatan elektronik KPSC menyepadukan data klinikal merentas semua tetapan penjagaan, termasuk penjagaan yang dihantar kepada ahli di luar daripada sistem KPSC.
Populasi kajian terdiri daripada semua ahli KPSC berumur 18 tahun ke atas dengan sekurang-kurangnya 1 tahun keahlian (membenarkan 31-jurang hari semasa keahlian sebelumnya untuk membenarkan kemungkinan kelewatan dalam pembaharuan) untuk menentukan komorbiditi dan sejarah perubatan. Pesakit dengan permintaan yang didokumenkan untuk dialih keluar daripada semua kajian penyelidikan telah dikecualikan. Permulaan tempoh kajian (14 Disember 2020) sepadan dengan tarikh dos pertama BNT162b2 diberikan kepada ahli KPSC. Protokol kajian telah disemak dan diluluskan oleh lembaga semakan institusi KPSC yang mengetepikan keperluan untuk persetujuan termaklum (nombor 12816).
Prosedur
Vaksin COVID-19 diberikan kepada ahli KPSC secara percuma. Vaksin COVID-19 yang diberikan kepada ahli di luar sistem KPSC semasa tempoh kajian telah ditangkap menggunakan pertanyaan kelompok kepada Pendaftaran Imunisasi California. Penyedia California dikehendaki oleh undang-undang untuk melaporkan semua pentadbiran vaksin COVID-19 kepada pendaftaran setiap 24 jam.
Pendedahan utama adalah diimunisasi dengan tiga dos BNT162b2, ditakrifkan sebagai menerima dos ketiga BNT162b2 sekurang-kurangnya 21 hari selepas menerima dua dos BNT162b2 dengan sekurang-kurangnya 14 hari selepas dos ketiga. Hanya individu yang diberi vaksin dengan dos ketiga BNT162b2 selepas 12 Ogos 2021 (keizinan FDA pertama) dimasukkan dalam analisis dos ketiga. Individu yang menerima dos ketiga BNT162b2 sebelum tarikh ini, yang mempunyai dos ketiga < 21="" hari="" selepas="" dos="" kedua="" bnt162b2="" mereka,="" atau="" yang="" menerima="" vaksin="" covid{17}}="" dos="" ketiga="" yang="" bukan="" bnt162b2="" telah="" ditapis="" daripada="" analisis.="" imunisasi="" dengan="" hanya="" dua="" dos="" bnt162b2="" ditakrifkan="" sebagai="" menerima="" dua="" dos="" bnt162b2="" dengan="" 7="" hari="" atau="" lebih="" selepas="" dos="" kedua="" (dan="" tiada="" dos="" ketiga).="" ini="" selaras="" dengan="" definisi="" kami="" sebelum="" ini23="" dan="" takrifan="" percubaan="" klinikal="" rawak="" penting="" bagi="" "divaksin="" sepenuhnya."(1)="" individu="" dianggap="" tidak="" divaksinasi="" sehingga="" menerima="" dos="" pertama="" mereka="" bnt162b2="" atau="" menapis="" semasa="" tidak="" mendaftar,="" kematian="" atau="" penerimaan="" covid="" yang="" lain{{="" 29}}="">
Hasil
Sama seperti analisis kami sebelum ini,23 daripada dua hasil utama kami (yang saling eksklusif) ialah (i) jangkitan SARS-CoV-2 yang ditakrifkan sebagai ujian positif untuk SARS-CoV-2 melalui ujian PCR daripada mana-mana sampel tanpa mengira kehadiran simptom dan tanpa kemasukan ke hospital, dan (ii) kemasukan ke hospital berkaitan COVID-19-ditakrifkan sebagai kemasukan ke hospital dengan ujian PCR SARS-CoV-2 positif yang telah dijalankan antara 14 hari sebelum dan 3 hari selepas tarikh kemasukan hospital.
Analisis statistik
Dengan menggunakan statistik deskriptif, kami memperincikan taburan ciri demografi dan klinikal kohort kajian mengikut status vaksinasi BNT162b2 dan sejarah jangkitan SARS-CoV-2. Masa median sejak diimunisasi dengan tiga dos dan dengan hanya dua dos serta masa antara penerimaan dos kedua dan ketiga BNT162b2 juga diterangkan. Nisbah bahaya (HR) dengan 95 peratus CI daripada model Cox dengan kovariat yang berbeza masa dianggarkan membandingkan kadar jangkitan SARS CoV-2 dan COVID-19 kemasukan ke hospital di kalangan individu yang telah diimunisasi dengan tiga dos atau dua dos berbanding mereka yang tidak divaksinasi. Selanjutnya, dalam kalangan populasi yang terhad kepada individu yang diimunisasi dengan sekurang-kurangnya dua dos sekurang-kurangnya enam bulan yang lalu (iaitu, layak untuk dos ketiga di Amerika Syarikat), kami menganggarkan HR untuk keberkesanan relatif dos BNT162b2 ketiga berbanding dua dos BNT162b2, seperti yang telah dilakukan dalam kajian lain.26,32−34
Status vaksinasi BNT162b2 dikategorikan sebagai perubahan masa, dengan semua peserta memasuki kohort sebagai tidak divaksinasi. Apabila peserta menerima vaksin dari semasa ke semasa, status pendedahan vaksinasi mereka berubah dengan sewajarnya, menyumbangkan masa orang kepada kategori yang divaksin separa selepas dos pertama mereka, yang divaksin sepenuhnya dengan kategori dua dos Lebih daripada atau sama dengan 7 hari selepas dos kedua mereka, dan seterusnya. . Masa susulan telah ditapis pada masa pembatalan pendaftaran daripada KPSC, kematian, penerimaan mana-mana vaksin COVID-19 yang baru dilesenkan atau penyiasatan atau ejen profilaksis selain BNT162b2, penerimaan dos ketiga BNT162b2 sebelum 12 Ogos, 2021, atau < 21="" hari="" selepas="" dos="" kedua="" bnt162b2,="" penerimaan="" vaksin="" covid{19}}="" bukan="" bnt162b2,="" atau="" penerimaan="" lebih="" daripada="" tiga="" dos="" bnt162b2.="" masa="" orang="" yang="" tidak="" terdedah="" terdiri="" daripada="" masa="" susulan="" bagi="" mereka="" yang="" tidak="" pernah="" diberi="" vaksin="" covid-19,="" serta="" masa="" yang="" disumbangkan="" oleh="" peserta="" sebelum="" diberi="" vaksin="" atau="" ditapis.="" masa="" kalendar="" disertakan="" dalam="" semua="" model="" untuk="" membolehkan="" bahaya="" garis="" dasar="" berubah="" secara="" fleksibel="" kerana="" kelayakan="" vaksin,="" amalan="" ujian,="" campur="" tangan="" bukan="" farmaseutikal,="" keperluan="" penguncian,="" aktiviti="" penyakit="" dan="" rawatan="" covid-19="" berubah="" dari="" semasa="" ke="" semasa.="" seperti="" yang="" dilakukan="" sebelum="" ini,23="" kami="" menilai="" ketahanan="" ve="" sebanyak="" 2="" dos="" pada="" selang="" bulanan="" untuk="" individu="" yang="" telah="" diimunisasi="" dengan="" dua="" dos="" bnt162b2.="" keberkesanan="" lebih="" masa="" tidak="" dinilai="" untuk="" dos="" ketiga="" kerana="" pengesyoran="" itu="" hanya="" tersedia="" baru-baru="" ini="" di="" amerika="" syarikat="" dan="" oleh="" itu="" masa="" susulan="" tidak="" mencukupi="" untuk="" menentukan="" ketahanan="" perlindungan="" dos="">
HR terlaras dan 95 peratus CI dianggarkan dengan memasukkan semua kovariat yang diukur dalam model Cox dengan status vaksinasi yang berubah-ubah masa. Pembolehubah yang termasuk dalam model pelbagai pembolehubah ditunjukkan dalam Jadual 1. Peserta yang mengalami keadaan imunokompromi atau menerima ubat imunosupresif pada tahun sebelum tarikh indeks ditakrifkan sebagai mempunyai status imunokompromi menggunakan algoritma yang diubah suai sedikit daripada yang diterangkan dalam kajian mercu tanda dari Greenberg dan rakan sekerja (Lampiran Jadual 1a−c).38 Varian teguh telah dikira untuk mengambil kira pengelompokan yang diperkenalkan dengan memasukkan indeks kekurangan kejiranan dalam model. Untuk semua model, VE dikira sebagai (1−HR) didarab dengan 100 peratus . Sejajar dengan pengesyoran dos ketiga BNT162b2 yang sedang berkembang di Amerika Syarikat, kami menjalankan analisis berstrata VE untuk kumpulan umur 18 64 tahun, 65 tahun ke atas dan mengikut status imunokompromi. Memandangkan beberapa kajian telah mencadangkan keberkesanan BNT162b2 terhadap kemasukan ke hospital mungkin lebih rendah atau mengalami penurunan yang lebih ketara pada individu berumur 75 tahun dan lebih tua,39 kami juga menjalankan analisis berstrata untuk kumpulan umur ini. Perbandingan statistik VE mengikut masa sejak vaksinasi dibuat menggunakan ujian Wald x2 untuk kontras dalam model Cox. Semua analisis dilakukan menggunakan perisian statistik SAS Enterprise Guide, versi 7.1 Jadual 2.
Keputusan Tempoh kajian bermula dari 14 Disember 2020, hingga 5 Disember 2021. Mulai 5 Disember 2021, daripada 3 606 667 individu yang dinilai untuk kelayakan, 3 133 075 (86¢9 peratus ) ahli memenuhi kriteria kemasukan. Umur median ialah 45 tahun (IQR 33−62) dan 1 482 118 (47¢3 peratus ) peserta adalah lelaki. 1 235 969 (39¢4 peratus ) peserta adalah Hispanik, 1 037 984 (33¢1 peratus ) putih, 346 260 (11¢1 peratus ) adalah Asia dan 252 450 ( 8¢1 peratus ) Hitam dan 260 412 (8¢3 peratus ) ialah Penduduk Kepulauan Pasifik, Amerika Asli atau 'Lain-lain'. Pada tahun sebelum tarikh mula kajian, 70 976 (2¢3 peratus ) daripada 3 133 075 peserta mempunyai satu atau lebih ujian PCR SARS-CoV-2 positif (Jadual 1).
During the study period, 197 535 (6¢3%) of 3 133 075 participants were infected with SARS-CoV-2, among whom 15 786 (8¢0%) were admitted to the hospital. A higher proportion of the individuals infected with SARS-CoV-2 were younger (median age 44 years vs 48 years), and obese (>30 kg/m2; 44¢8 peratus vs 34¢6 peratus ) berbanding mereka yang tidak dijangkiti. Antara mereka yang dijangkiti SARS-CoV-2, bahagian yang lebih tinggi daripada mereka yang dimasukkan ke hospital kerana COVID-19 adalah lebih tua, lelaki, mempunyai komorbiditi, mempunyai skor Indeks Charlson Lebih Besar daripada atau sama dengan 4, dan mempunyai penggunaan penjagaan kesihatan terdahulu yang lebih besar berbanding mereka yang tidak dimasukkan ke hospital (Jadual 1, Lampiran 2). Berdasarkan algoritma pemprosesan bahasa semula jadi yang tidak diterbitkan tetapi disahkan secara dalaman untuk mengesan gejala berkaitan COVID, 91 peratus daripada kedua-dua jangkitan SARS-CoV{15}} positif dan kemasukan ke hospital adalah bergejala.
Menjelang 5 Disember 2021, 1 173 804 (37¢5 peratus ) daripada 3 133 075 ahli kohort telah menerima satu atau lebih dos BNT162b2 (1 063 877 menerima Lebih besar daripada atau sama dengan 1 dos mRNA{ {10}} [Moderna], 129 490 Ad26.COV2.S [Janssen], 533 vaksin COVID-19 lain atau rejimen campuran dan 765 371 kekal tidak divaksinasi). Daripada jumlah ini, 829 Ioo (26.5 peratus ) daripada 3 I33 o75 telah diimunisasi dengan hanya dua dos BNTI62b2, dan 276 o37 (8.8 peratus ) telah diimunisasi dengan tiga dos BNTi62b2 selepas Ogos I2,2o2r (Jadual I). Hanya 3·5 peratus (o o35 / 276 o37) telah diberi vaksin dengan dos ketiga kurang daripada 6 bulan selepas penerimaan dos kedua. Masa median sejak diimunisasi dengan tiga dos (I4 hari selepas dos ketiga) ialah r3 bulan (SD o·6). Masa median sejak diimunisasi dengan hanya dua dos (7 hari selepas dos kedua) ialah 7. bulan (SD 2·4).Antara individu yang menerima tiga dos. masa median antara penerimaan dos kedua dan ketiga ialah 7·4 bulan (SD I·T).
Sama seperti analisis kami sebelum ini ¢4 bulan (SD 1¢1). 23, dalam kalangan mereka yang telah diimunisasi dengan hanya dua dos BNT162b2, VE terhadap jangkitan menurun dengan peningkatan masa sejak vaksinasi, menurun daripada 85 peratus (95 peratus CI 83−86) pada bulan pertama selepas diimunisasi (7 hingga 36 hari selepas dos kedua) kepada 49 peratus (46−51) selepas Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan ( Lebih daripada atau sama dengan 217 hari selepas dos kedua, p<0¢0001; figures="" 1a;="" appendix="" 1a,="" appendix="" table="" 3a).="" effectiveness="" of="" immunization="" with="" only="" two="" doses="" waned="" for="" individuals="" aged="" 18="" 64="" years="" and="" 65="" years="" and="" older="" (figure="" 2a="" and="" c,="" appendix="" table="" 3a)="" and="" for="" both="" immunocompromised="" and="" non-immunocompromised="" groups="" (figure="" 3a="" and="" c,="" appendix="" table="">
Di antara semua orang dewasa yang diimunisasi dengan hanya dua dos, anggaran VE terlaras keseluruhan untuk kemasukan hospital COVID-19 ialah 90 peratus (95 peratus CI 86−92) dalam tempoh 1 bulan dan 88 peratus (85−90 ) pada Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan, tidak menunjukkan penurunan yang ketara (p=0¢004; Rajah 2b; Lampiran 1b, Lampiran Jadual 3b). Bagi pesakit imunokompromi, VE jatuh daripada 93 peratus (95 peratus CI 72−98) pada 1 bulan selepas diimunisasi dengan dua dos kepada 74 peratus (45−88) selepas Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan, bagaimanapun, penemuan ini tidak secara statistik. ketara (p=0¢490; Rajah 3b, Lampiran Jadual 3c).
Individu yang telah diimunisasi dengan tiga dos BNT162b2 mempunyai VE terlaras sebanyak 88 peratus (95 peratus CI 86−89) terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan 97 peratus (95−98) terhadap COVID{{ 11}}kemasukan hospital yang berkaitan (Rajah 1a dan b; Lampiran 1a dan b, Lampiran Jadual 3a dan b). Anggaran VE tiga dos terhadap jangkitan adalah serupa merentas kumpulan umur dan status imunokompromi, dengan VE antara 84 hingga 89 peratus (Rajah 2,3, Lampiran Jadual 3a dan c). Dalam kalangan orang dewasa berumur 65 tahun ke atas, VE terhadap jangkitan selepas tiga dos (89 peratus [95 peratus CI 86−91]) adalah lebih tinggi daripada VE pada bulan pertama selepas diimunisasi dengan hanya dua dos (80 peratus [95] peratus CI 74−85], hlm<0.001; figure="" 2c,="" appendix="" table="" 3a).="" estimates="" of="" three-dose="" ve="" against="" hospital="" admission="" was="" similar="" across="" age="" groups="" (ve="" of="" 97%="" for="" age="" groups="" 18="" years="" and="" older,="" 65="" years="" and="" older,="" and="" 75="" years="" and="" older;="" figures="" 1,2,="" appendix="" table="" 3b)="" and="" slightly="" lower="" for="" immunocompromised="" patients="" versus="" those="" who="" were="" not="" (87%="" [95%="" ci="" 70="" 95]="" vs="" 98%="" [96="" 99];="" figure="" 3b="" and="" d,="" appendix="" table="" 3c).="" among="" all="" adults,="" ve="" against="" hospitalization="" with="" three="" doses="" (97%="" [95%="" ci="" 95−98])="" was="" higher="" compared="" to="" ve="" one="" month="" after="" only="" two="" doses="" (90%="" [86−92],="" p="0.002)." given="" that="" 91%="" of="" all="" infections="" were="" symptomatic,="" we="" did="" not="" see="" a="" notable="" difference="" in="" the="" adjusted="" effectiveness="" of="" three="" doses="" against="" symptomatic="" covid-19="" (90%="" [95%="" ci="" 88−92])="" and="" all="" sars-cov-2="" infections="" (88%="">
Begitu juga, keberkesanan terhadap kemasukan ke hospital dengan simptom COVID-19 mencerminkan keberkesanan untuk semua kemasukan dengan ujian SARS-CoV-2 yang positif. VE terhadap kemasukan ke hospital dengan simptom COVID-19 ialah 91 peratus (95 peratus CI 88 −93) sebulan selepas diimunisasi dengan dua dos dan 97 peratus (95 VE relatif yang membandingkan orang dewasa yang diimunisasi dengan −98) selepas tiga dos. tiga dos kepada mereka yang hanya mempunyai dua dos BNT1612b2 dengan sekurang-kurangnya 6 bulan sejak penerimaan dos kedua ialah 75 peratus (95 peratus CI 71 78) dan 70 peratus (48 83) terhadap jangkitan dan kemasukan ke hospital, masing-masing (Lampiran Jadual 3a dan b). VE relatif bagi dos ketiga berbanding dua dos adalah tertinggi untuk menghalang kemasukan ke hospital di kalangan warga tua (65 tahun ke atas: 83 peratus [95 peratus CI 64 92]; 75 tahun ke atas: 86 peratus [95 peratus CI 62] 95]; Jadual 2, Lampiran 3b).
Perbincangan
Penurunan imuniti akibat vaksin selepas dua dos BNT162b2 telah ditunjukkan dalam pelbagai tetapan dan terhadap beberapa hasil SARS-CoV-2,23,40 −47 dan disokong lagi oleh data dalam kajian ini. Selanjutnya, kami mendapati bahawa dos ketiga (penggalak) BNT162b2, kini disyorkan oleh CDC untuk semua individu AS berumur 16 tahun ke atas,24,28 memulihkan tahap perlindungan yang tinggi terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan COVID{{ 15}} kemasukan ke hospital dalam populasi besar orang dewasa AS berumur 18 tahun ke atas.
Dalam lanjutan kepada analisis kami sebelum ini,23 keputusan kami menunjukkan bahawa di kalangan semua orang dewasa berumur 18 tahun ke atas, VE daripada hanya dua dos BNT162b2 terhadap jangkitan jatuh daripada 85 peratus (95 peratus CI 83−86) pada 1 bulan kepada 49 peratus (46−51) selepas Lebih daripada atau sama dengan 7 bulan. Walau bagaimanapun, selepas diimunisasi dengan dos ketiga, VE terhadap jangkitan dipulihkan kepada 88 peratus (95 peratus CI 86−89) sepanjang masa susulan median selama 1¢3 bulan selepas diimunisasi sepenuhnya dengan dos ketiga . Trend ini dilihat merentas kumpulan umur dan tanpa mengira status imunokompromi. Dalam kalangan orang dewasa berumur 65 tahun ke atas, VE terhadap jangkitan dengan tiga dos (89 peratus [95 peratus CI 86−91]) adalah lebih tinggi daripada VE pada bulan pertama selepas diimunisasi dengan hanya dua dos (80 peratus [ 95 peratus CI 74−85]).
Kesan kesihatan awam dos ketiga untuk mencegah penyakit yang teruk adalah besar. Kami menganggarkan bahawa kadar kemasukan ke hospital dalam kalangan semua orang dewasa berumur 18 tahun ke atas sekurang-kurangnya 6 bulan selepas dos kedua mereka ialah 154 setiap 100,000 orang-tahun dan bagi mereka yang mempunyai 3 dos ialah 52 setiap 100,{ {9}} orang-tahun. Oleh itu, dalam kalangan semua orang dewasa, pengurangan kadar mutlak untuk pemberian dos ketiga ialah 102 kemasukan ke hospital setiap 100,000 orang-tahun—suatu penemuan yang setanding dengan pengurangan kadar yang dilihat selepas program penggalak di Israel.26
Anggaran keberkesanan relatif dos ketiga yang diperhatikan dalam kajian kami (yang mewakili pengurangan relatif lanjut dalam kadar jangkitan SARS-CoV-2 dan jangkitan COVID-19 apabila memberikan dos penggalak kepada individu yang telah diimunisasi hanya dua dos sekurang-kurangnya 6 bulan lalu) adalah 70 hingga 78 peratus menentang jangkitan dan 70 hingga 86 peratus terhadap kemasukan ke hospital merentas kumpulan umur. Anggaran keberkesanan relatif ini adalah lebih tinggi sedikit daripada yang diperhatikan dalam kajian Veteran AS yang tidak diterbitkan,48 dan sedikit lebih rendah daripada yang diperhatikan dalam tetapan percubaan klinikal rawak24 dan dalam laporan dari Israel.26,32−34
Perbezaan dalam anggaran VE relatif yang diperhatikan dalam kajian kami berbanding percubaan klinikal24 mungkin dijelaskan terutamanya oleh fakta bahawa purata masa antara penerimaan dos kedua dan ketiga dalam kajian kami adalah sekitar 7 bulan tetapi lebih lama (sekitar 10 bulan; iaitu, lebih berkurangan selepas dos kedua) dalam percubaan klinikal. Selain itu, kami mengukur keberkesanan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 (kedua-dua penyakit bergejala dan tanpa gejala), manakala percubaan klinikal24 menilai keberkesanan terhadap COVID yang bergejala-19 sahaja, di mana kesan vaksinasi mungkin lebih besar. Di Israel, lebih ramai individu muda yang sihat telah menerima dos penggalak berbanding program penggalak AS yang menyasarkan golongan tua dan berisiko tinggi semasa kajian kami dijalankan. Oleh itu, perbezaan halus dalam VE relatif merentas kajian mungkin dijelaskan oleh perbezaan dalam populasi kajian dan titik akhir, masa sejak penerimaan dos kedua, dan aktiviti penyakit pada masa kajian dijalankan. Yang penting, semua kajian yang telah menilai VE relatif bagi dos ketiga—termasuk kami—telah menunjukkan peningkatan yang bermakna dalam VE terhadap julat luas hasil-2 SARS-CoV. Tidak seperti kajian terdahulu, walau bagaimanapun, kami selanjutnya menyediakan anggaran untuk tiga dos berbanding individu yang tidak divaksinasi untuk menyediakan konteks yang berguna dan menyokong tafsiran penemuan kami.
VE terhadap kemasukan hospital selepas dua dos tidak berkurangan pada tahap yang sama seperti VE terhadap jangkitan berkurangan. Pengurangan VE terhadap kemasukan hospital selama 7 bulan tidak diperhatikan dalam anggaran keseluruhan gabungan kami. Walau bagaimanapun, VE terhadap kemasukan ke hospital kelihatan berkurangan dari bulan pertama hingga 8 bulan untuk pesakit imunokompromi (93 peratus hingga 74 peratus), walaupun penemuan ini tidak signifikan secara statistik. Terutama, di kalangan semua orang dewasa, VE terhadap kemasukan ke hospital selepas diimunisasi dengan dos ketiga (97 peratus [95 peratus CI 95−98]) adalah jauh lebih tinggi daripada VE pada bulan pertama selepas diimunisasi dengan hanya dua dos (90 peratus [{{ 9}}−92]).
VE tinggi selepas dos ketiga terhadap kedua-dua jangkitan SARS-CoV-2 dan kemasukan ke hospital-19 COVID yang dilihat dalam kajian kami sepadan dengan masa apabila varian delta menyumbang Lebih daripada atau sama dengan 99 peratus daripada semua SARS Jangkitan -CoV-2 di KPSC dan Amerika Syarikat. Oleh itu, anggaran VE dos ketiga kami boleh ditafsirkan sebagai khusus delta dan, sama dengan kajian awal dari Israel26, 32-34, memberikan jaminan bahawa dos ketiga BNT162b2 memulihkan tahap perlindungan yang tinggi terhadap varian delta kebimbangan (VOC). Ini selaras dengan data klinikal yang menunjukkan bahawa tahap antibodi yang meneutralkan bukan sahaja bertambah baik selepas dos ketiga (berbanding dengan selepas dos dua) tetapi juga bahawa keluasan liputan terhadap varian kebimbangan nampaknya meningkat, kerana meneutralkan tahap antibodi terhadap jenis liar. strain berbanding varian beta dan delta adalah lebih setanding selepas menerima dos ketiga berbanding dengan dos kedua.24
Ini juga telah diperhatikan untuk varian omikron yang dicirikan baru-baru ini, dan data makmal awal menggunakan ujian peneutralan pseudovirus mencadangkan bahawa walaupun dua dos utama mungkin tidak menimbulkan tindak balas antibodi peneutralan yang teguh, tiga dos melakukannya.49 Anggaran awal VE khusus omikron daripada Public Health England mengesahkan ini, menunjukkan bahawa walaupun dua dos hanya boleh memberikan perlindungan terhad terhadap jangkitan omicron, tiga dos meningkatkan perlindungan daripada 70 hingga 75 peratus .50 Walau bagaimanapun, apabila kelaziman omicron terus meningkat, kajian tambahan yang menilai keberkesanan dan ketahanan dos penggalak akan diperlukan, untuk terus memaklumkan kegunaan dos ketiga dan potensi keperluan untuk dos vaksin tambahan dari semasa ke semasa untuk memerangi omicron dan VOC lain yang muncul. Oleh kerana kajian ini adalah pemerhatian, pengaliran yang tidak terukur tidak boleh diketepikan.
Perbezaan yang tidak diukur antara individu yang divaksinasi dan yang tidak divaksinasi dan antara mereka yang memilih untuk menerima dos ketiga berbanding mereka yang tidak boleh memberi kesan kepada anggaran VE kami. Contohnya, kami tidak mempunyai maklumat tentang pematuhan garis panduan penyamaran, interaksi sosial dan pekerjaan, yang berkaitan dengan kemungkinan ujian untuk SARS-CoV-2 sama ada apabila mengalami simptom atau secara rutin sebagai langkah pencegahan. Walau bagaimanapun, ujian tersedia secara meluas dan disediakan secara percuma di KPSC semasa tempoh kajian. Selain itu, model Cox kami dikawal untuk ciri sosiodemografi dan klinikal yang penting termasuk masa, umur, jantina, bangsa/etnik, indeks kekurangan kejiranan, sejarah atau ujian SARS-CoV-2 dan penggunaan penjagaan kesihatan, dan sejarah komorbiditi dan/atau keadaan imunokompromi.
Oleh itu, perbandingan kami adalah seimbang merentasi potensi pengacau yang diketahui ini. Walaupun sejarah komorbiditi dan status imunokompromi tidak berubah mengikut masa, ia berdasarkan rekod kesihatan terkini pada tahun sebelum tarikh indeks pesakit. Had lain ialah kami bergantung pada rekod kesihatan elektronik KPSC untuk memastikan status vaksinasi, dan beberapa vaksinasi yang diberikan di luar sistem kesihatan boleh terlepas. Walau bagaimanapun, KPSC menambah maklumat rekod perubatannya dengan data sejarah vaksinasi daripada California Immunization Registry untuk meminimumkan risiko berat sebelah ini. Begitu juga, jangkitan SARS-CoV-2 adalah berdasarkan ujian positif yang ditangkap dalam sistem KPSC dan mungkin tidak mencerminkan semua jangkitan, termasuk yang ujian tidak dicari dan yang tidak dilaporkan kepada KPSC.
Secara ringkasnya, keputusan kami mencadangkan bahawa diimunisasi dengan dos ketiga BNT162b2 memberikan perlindungan yang setanding, jika tidak lebih baik, terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan kemasukan-19 COVID{4}} seperti yang dilihat dalam beberapa bulan pertama. selepas menerima dua dos. Yang penting, penemuan ini mengesahkan bahawa tiga dos memastikan perlindungan yang tinggi terhadap varian delta, yang menyumbang > 99 peratus daripada jangkitan di Amerika Syarikat semasa dos ketiga diberikan dalam kajian kami.23
Data ini, digabungkan dengan peningkatan imunogenisiti, keberkesanan tinggi, dan profil keselamatan yang boleh diterima bagi dos BNT162b2 ketiga yang diperhatikan dalam tetapan percubaan klinikal1,24 dan dengan data awal dunia nyata daripada program penggalak BNT162b2 di Israel,26,32− 34 menyokong faedah pengesyoran berasaskan umur yang luas untuk dos ketiga—terutamanya dalam konteks varian delta dan pengembangan varian omikron yang sangat boleh dihantar. Akhir sekali, data imunogenisiti awal dan keberkesanan dunia nyata mencadangkan bahawa dos ketiga BNT162b2 berkemungkinan akan membantu memberikan perlindungan terhadap omicron.49 Walau bagaimanapun, kajian tambahan yang menilai VE dunia sebenar bagi kedua-dua dua dan tiga dos BNT162b2 terhadap varian yang muncul ini masih diperlukan. .
Rujukan
1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Keselamatan dan keberkesanan vaksin BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med. 2020;383 (27):2603–2615.
2 Dagan N, Barda N, Kempten E, et al. Vaksin BNT162b2 mRNA Covid-19 dalam tetapan vaksinasi besar-besaran di seluruh negara. N Engl J Med. 2021;384(15):1412–1423.
3 Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, et al. Kesan dan keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 terhadap jangkitan SARS-CoV-2 dan kes COVID-19, kemasukan ke hospital dan kematian berikutan kempen vaksinasi di seluruh negara di Israel: kajian pemerhatian menggunakan data pengawasan nasional. Lancet. 2021;397(10287):1819– 1829.
4 Haas EJ, McLaughlin JM, Khan F, et al. Jangkitan, kemasukan ke hospital dan kematian yang dielakkan melalui kempen vaksinasi di seluruh negara menggunakan vaksin Pfifizer-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 di Israel: kajian pengawasan retrospektif. Lancet Infect Dis. 2021.
5 Britton A, Jacobs Slifka KM, Edens C, et al. Keberkesanan vaksin Pfifizer-BioNTech COVID-19 dalam kalangan penduduk dua fasiliti kejururawatan mahir yang mengalami Wabak COVID-19 - Connecticut, Disember 2020-Februari 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70( 11):396–401.
6 Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Anggaran sementara keberkesanan vaksin vaksin BNT162b2 dan mRNA-1273 COVID-19 dalam mencegah jangkitan SARS-CoV-2 dalam kalangan kakitangan penjagaan kesihatan, pemberi respons pertama dan pekerja penting dan barisan hadapan yang lain - Lapan Lokasi AS , Disember 2020-Mac 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(13):495–500.
7 Nanduri S, Pilishvili T, Dorado G, et al. Keberkesanan vaksin PfizerBioNTech dan Moderna dalam mencegah jangkitan SARS-CoV-2 dalam kalangan penghuni rumah jagaan sebelum dan semasa penyebaran meluas SARS-CoV-2 Varian B.1.617.2 (Delta) - Rangkaian Keselamatan Penjagaan Kesihatan Nasional , Mac 1-1 Ogos 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(34):1163–1166.
8 Tenforde MW, Olson SM, Self WH, et al. Effectiveness of PfizerBioNTech and Moderna vaccines against COVID-19 among hospitalized adults Aged >/=65 Tahun - Amerika Syarikat, Januari-Mac 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(18):674–679.
9 Nasreen S, He S, Chung H, et al. Keberkesanan vaksin COVID-19 terhadap varian kebimbangan di Ontario, Kanada 2021. 10 Hall VJ, Foulkes S, Saei A, et al. Liputan vaksin COVID-19 dalam pekerja penjagaan kesihatan di England dan keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 terhadap jangkitan (SIREN): kajian kohort yang prospektif, berbilang pusat. Lancet. 2021;397(10286):1725–1735.
11 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Keberkesanan Vaksin Covid- 19 terhadap Varian B.1.617.2 (Delta). N Engl J Med. 2021;385(7):585–594.
12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Keberkesanan vaksin PfizerBioNTech dan Oxford-AstraZeneca terhadap simptom-19 berkaitan covid, kemasukan ke hospital dan kematian pada orang dewasa yang lebih tua di England: kajian kawalan kes negatif ujian. BMJ. 2021;373:n1088.
13 Vasileiou E, Simpson CR, Shi T, et al. Penemuan sementara daripada pelancaran vaksinasi COVID{1}} massa dos pertama dan kemasukan ke hospital-19 COVID di Scotland: kajian kohort prospektif kebangsaan. Lancet. 2021;397(10285):1646–1657.
14 Lopez Bernal J, Gower C, Andrews N. Kesihatan awam Kajian keberkesanan vaksin varian delta England G. Keberkesanan vaksin Covid-19 terhadap Varian B.1.617.2 (Delta). Balas. N Engl J Med. 2021.
15 Stowe J, Andrews N, Gower C, et al. Keberkesanan vaksin COVID-19 terhadap kemasukan ke hospital dengan media varian Delta (B.1.617.2).
16 Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Butt AA. Kumpulan Kajian Kebangsaan untuk CV. Keberkesanan Vaksin BNT162b2 Covid-19 terhadap Varian B.1.1.7 dan B.1.351. N Engl J Med. 2021;385(2):187–189.
17 Chemaitelly H, Yassine HM, Benslimane FM, et al. keberkesanan vaksin mRNA-1273 COVID-19 terhadap varian B.1.1.7 dan B.1.351 serta penyakit COVID-19 yang teruk di Qatar. Nat Med. 2021;27 (9):1614–1621.
18 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, et al. Keberkesanan vaksin BNT162b2 dan mRNA- 1273 COVID-19 terhadap varian Delta SARS-CoV-2 di Qatar. Nat Med. 2021.
19 Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. Keberkesanan berterusan Vaksin Pfizer-BioNTech dan Moderna terhadap kemasukan ke hospital-19 berkaitan COVID dalam kalangan orang dewasa - Amerika Syarikat, Mac-Julai 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(34):1156–1162.
20 Sheikh A, McMenamin J, Taylor B, Robertson C, Kesihatan Awam Scotland, dan Kolaborator EAVE II. SARS-CoV-2 Delta VOC di Scotland: demografi, risiko kemasukan ke hospital dan keberkesanan vaksin. Lancet. 2021;397(10293):2461–2462.
21 IMoHC-VCE C. Data Keberkesanan Vaksin pada kohort orang yang divaksin sebelum 31-Jan-2021 dengan dua dos. Dibentangkan di Mesyuarat Jawatankuasa Keberkesanan Kempen Vaksin COVID-19 Kementerian Kesihatan Israel pada 20-Jul-2021.
22 Rosenberg ES, Holtgrave DR, Dorabawila V, et al. Kes COVID-19 baharu dan kemasukan ke hospital dalam kalangan orang dewasa, mengikut Status Pemvaksinan - New York, Mei 3-25 Julai 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(37):1306–1311.
23 Tart SY, Slezak JM, Fischer H, et al. Keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 COVID-19 sehingga 6 bulan dalam sistem kesihatan bersepadu yang besar di AS: kajian kohort retrospektif. Lancet. 2021;398(10309):1407–1416.
24 Penilaian Dokumen Taklimat Jawatankuasa Penasihat Dos Penggalak (Dos Ketiga) Vaksin dan Produk Biologi Berkaitan [dipetik Nasihat Vaksin dan Produk Biologi Berkaitan.
25 Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, et al. Imunogenisitas awal dan keselamatan dos ketiga vaksin BNT162b2 mRNA Covid-19 di kalangan orang dewasa yang berumur lebih daripada 60 tahun; pengalaman dunia sebenar. J Jangkitan Dis. 2021.
26 Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Keberkesanan dos ketiga vaksin BNT162b2 mRNA COVID-19 untuk mencegah hasil yang teruk di Israel: kajian pemerhatian. Lancet. 2021;398 (10316):2093–2100.
27 Saciuk Y, Kertes J, Shamir Stein N, Ekka Zohar A. Keberkesanan dos ketiga vaksin mRNA BNT162b2. J Jangkitan Dis. 2022;225 (1):30–33.
28 AS. Comirnaty dan Pfifizer-BioNTech COVID-19 Vaksin. Dalam: UFA Ubat, editor. 2021.
29 (JCVI). UsJCoVaI. Nasihat sementara JCVI: program vaksin penggalak COVID{1}} berpotensi musim sejuk 2021 hingga 2022. 2021.
30 (SAHPRA) SAHPA. Kelulusan dos penggalak dengan vaksin Pfizer Comirnaty Covid-19 2021. 31 Health IMo. Dos ketiga vaksin COVID-19 2021.
32 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Perlindungan Penggalak Vaksin BNT162b2 terhadap Covid-19 di Israel. N Engl J Med. 2021;385 (15):1393–1400.
33 Arbel R, Hammerman A, Sergienko R, et al. BNT162b2 Penggalak vaksin dan kematian akibat Covid-19. N Engl J Med. 2021;385:2413–2420.
34 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Perlindungan terhadap Covid- 19 oleh BNT162b2 Booster merentas Kumpulan Umur. N Engl J Med. 2021;385:2421–2430.
35 Cho D. CBER Penilaian dos penggalak Vaksin Pfizer-BioNTech COVID- 19 (0.3 mL) yang diberikan berikutan siri imunisasi COVID-19 utama pada individu berumur 18 tahun ke atas . 2021.
36 Gruber M. Kebenaran penggunaan kecemasan (EUA) untuk memorandum semakan produk yang tidak diluluskan: populasi lanjutan 2021.
37 Koebnick C, Langer-Gould AM, Gould MK, et al. Ciri sosiodemografi ahli sistem penjagaan kesihatan bersepadu yang besar: perbandingan dengan data Biro Banci AS. Perm J. 2012;16(3):37–41.
38 Greenberg JA, Hohmann SF, Hall JB, Kress JP, David MZ. Pengesahan kaedah untuk mengenal pasti pesakit immunocompromised dengan sepsis teruk dalam pangkalan data pentadbiran. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(2):253–258.
39 Grannis SJ, Rowley EA, Ong TC, et al. Anggaran sementara keberkesanan vaksin COVID-19 terhadap-19-jabatan kecemasan berkaitan COVID atau pertemuan klinik penjagaan segera dan kemasukan ke hospital dalam kalangan orang dewasa semasa SARS-CoV-2 B.1.617.2 (Delta) Keutamaan Varian - Sembilan Negeri, Jun-Ogos 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(37):1291–1293.
40 Rosenberg ES, Dorabawila V, Easton D, et al. Produk sampingan dan masa keberkesanan vaksin COVID{1}} di New York State medRxiv 2021. Tersedia dari: 10.1101/2021.10.08.21264595.
41 Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, et al. Kekebalan berkurangan selepas Vaksin BNT162b2 di Israel. N Engl J Med. 2021;385(24):e85.
42 Chemaitelly H, Tang P, Hasan MR, et al. Mengurangkan Perlindungan Vaksin BNT162b2 terhadap Jangkitan-2 SARS-CoV di Qatar. N Engl J Med. 2021;385(24):e83.
43 Andrews N, Tessier E, Stowe J, et al. Keberkesanan vaksin dan tempoh perlindungan Comirnaty, Vaxzevria dan Spikevax terhadap COVID yang ringan dan teruk-19 di UK medRxiv.
44 Skowronski D, Setayeshgar S, Febriani Y, et al. Keberkesanan vaksin SARS-CoV{3}} dua dos dengan jadual bercampur dan selang dos lanjutan: kajian reka bentuk ujian-negatif dari British Columbia dan Quebec, Kanada medRxiv 2021.
45 Lin DY, Gu Y, Wheeler B, et al. Keberkesanan vaksin Covid-19 di Amerika Syarikat selama 9 bulan: data pengawasan dari Negeri Carolina Utara 2021. Tersedia dari: 10.1101/2021.10.25.21265304.
46 Israel A, Merzon E, Schaffer A, et al. Masa berlalu sejak vaksin BNT162b2 dan risiko jangkitan SARS-CoV-2 dalam kohort besar medRxiv 2021.
47 Self WH, Tenforde MW, Rhoads JP, et al. Keberkesanan Perbandingan Vaksin Moderna, Pfifizer-BioNTech dan Janssen (Johnson & Johnson) dalam Mencegah kemasukan ke hospital-19 COVID dalam kalangan orang dewasa tanpa keadaan yang menjejaskan imun - Amerika Syarikat, Mac-Ogos 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70( 38):1337–1343.
48 Sharma A, Oda G, Holodniy M. Keberkesanan dos ketiga vaksin BNT162b2 atau mRNA-1273 untuk mencegah jangkitan COVID-19 selepas vaksinasi: kajian pemerhatian medRxiv2021. Boleh didapati daripada:
49 Pfifizer dan BioNTech menyediakan kemas kini tentang varian omicron [keluaran akhbar]. BusinessWire, 8 Disember 2021, 2021.
50 Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, et al. Keberkesanan vaksin COVID-19 terhadap varian kebimbangan Omicron (B.1.1.529) medRxiv 2021 dikemas kini pada 14 Disember 2021.
