myBahasa
Rumah / Pengetahuan / Kandungan

Pengetahuan

Angioplasti renal transluminal perkutaneus melemahkan kerosakan mitokondria buah pinggang selepas stenosis

Mar 18, 2022

Hubungi: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Angioplasti renal transluminal perkutaneus melemahkan kerosakan mitokondria buah pinggang selepas stenosis pada babi dengan stenosis arteri renal dan sindrom metabolik

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh & et al.

Abstrak

Objektif:Angioplasti renal transluminal perkutaneus(PTRA) telah digunakan untuk merawat penyakit renovaskular (RVD), keadaan kronik yang dicirikan oleh iskemia buah pinggang dan keabnormalan metabolik. Kecederaan mitokondria telah dikaitkan sebagai mekanisme patogenik pusat dalam RVD (penyakit Renovaskular), tetapi sama ada ia boleh diterbalikkan oleh PTRA (Angioplasti renal transluminal perkutaneus) masih tidak pasti. Kami membuat hipotesis bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)melemahkan kerosakan mitokondria, kecederaan buah pinggang, dan disfungsi dalam babi dengan stenosis arteri renal (RAS) dan sindrom metabolik (MetS) yang wujud bersama.

Kaedah: Empat kumpulan babi(n=6 setiap satu) telah dikaji selepas 16 minggu MetS dan RAS (stenosis arteri renal) yang disebabkan oleh diet (MetS plus RAS), MetS plus RAS dirawat 4 minggu lebih awal dengan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus), dan kawalan Lean dan MetS Sham. Aliran darah buah pinggang tunggal (RBF) dan kadar penapisan glomerular (GFR) dinilai secara in-vivo dengan multi-pengesan-CT, dan struktur dan fungsi mitokondria tiub renal dan kecederaan buah pinggang ex-vivo.

Keputusan: PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)berjaya memulihkan patensi arteri buah pinggang, tetapi tekanan arteri purata kekal tidak berubah. RBF dan GFR buah pinggang stenotik, yang jatuh dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang) berbanding MetS, meningkat selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus). PTRA melemahkan MetS plus RAS (stenosis arteri renal) yang disebabkan oleh keabnormalan struktur mitokondria dalam sel tubular dan sel endothelial kapilari peritubular menurunkan pengeluaran H202 mitokondria dan meningkatkan aktiviti TV cytochrome-c oxidase-TV dan pengeluaran ATP. PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)juga meningkatkan ketumpatan kapilari mikrovaskular dan peritubular kortikal dan memulihkan kecederaan tiub dan fibrosis tubulointerstitial dalambuah pinggang selepas stenosis. Yang penting, kerosakan mitokondria buah pinggang dikaitkan dengan kecederaan dan disfungsi selepas stenosis.

Kesimpulan: Revaskularisasi buah pinggang melemahkan kecederaan mitokondria dan meningkatkan hemodinamik dan fungsi buah pinggang dalam babibuah pinggang selepas stenosis. Kajian ini mencadangkan mekanisme baru yang PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)mungkin agak berkesan dalam memperbaiki kerosakan mitokondria dan meningkatkan fungsi buah pinggang dalam MetS dan RAS (stenosis arteri renal) yang wujud bersama.

Kata kunci: Penyakit renovaskular; Stenosis arteri buah pinggang; Sindrom metabolisme; Mitokondria; Hipertensi; Revaskularisasi

restore kidney function

pengenalan

Penyakit renovaskular (RVD) akibat stenosis arteri renal aterosklerotik (RAS) adalah punca biasa hipertensi sekunder yang berlaku lebih kerap dalam populasi warga tua dan boleh menjejaskan sehingga 6.8 peratus individu yang berumur lebih dari 65 tahun (Hansen et al.. 2002).RVD(Penyakit Renovaskular) menyumbang sejumlah besar pesakit baru yang memasuki program dialisis di AS dan dikaitkan dengan beberapa komplikasi kardiovaskular yang mengancam nyawa (Textor & Lerman, 2015)

Beberapa ujian klinikal termasuk ujian Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) (Cooper et al.2014) mendapati bahawa pemulihan aliran darah buah pinggang(RBF) olehangioplasti renal transluminal perkutaneus(PTRA) dalam RVD(Penyakit Renovaskular) tidak memberikan manfaat tambahan berbanding terapi perubatan konvensional berkenaan dengan pencegahan kejadian kardiovaskular klinikal. Walau bagaimanapun, kajian prospektif telah menunjukkan bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)mungkin mempunyai manfaat klinikal dan potensi kematian yang penting dalam pesakit berisiko tinggi (Ritchie et al., 2014), kekal sebagai intervensi terapeutik pilihan untuk pesakit terpilih dengan RVD (penyakit Renovaskular).

Sindrom metabolik (MetS) ialah sekumpulan faktor risiko berkaitan penyakit kardiovaskular yang sering mengiringi RAS (stenosis arteri renal) dan dikaitkan dengan hasil buah pinggang yang buruk selepas buah pinggang.

revaskularisasi (Davies et al, 2010). Mets mungkin menyumbang lebih daripada 50 peratus pesakit yang hadir untuk campur tangan buah pinggang dan dikaitkan dengan faedah klinikal buah pinggang yang berkurangan dengan ketara dan peningkatan perkembangan kepada hemodialisis selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)(Davies et al., 2010). Namun begitu, kesan daripada PT(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)) mengenai mekanisme biologi asas utama yang bertanggungjawab untuk perkembangan penyakit dalam MetS plus RAS (stenosis arteri buah pinggang) masih perlu dijelaskan.

Buah pinggang ialah organ permintaan tenaga tinggi yang memerlukan bilangan mitokondria yang tinggi, organel membran berganda yang menghasilkan adenosin trifosfat (ATP) dan mengawal selia fungsi selular penting lain seperti kemandirian, percambahan, apoptosis dan penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS) (McFarland). , Taylor,& Turnbull,2007). Sepanjang dekad yang lalu, bukti eksperimen terkumpul membabitkan kecederaan mitokondria dalam patogenesis MetS dan RAS (stenosis arteri renal). Kami sebelum ini telah menunjukkan bahawa babi dengan RAS (stenosis arteri renal) dan MetS mempamerkan keabnormalan dan disfungsi struktur mitokondria buah pinggang yang ketara (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). Kami juga baru-baru ini mendapati bahawa RAS (stenosis arteri renal) yang wujud bersama dan MetS secara sinergistik memburukkan kerosakan dan disfungsi struktur mitokondria, dan menyumbang kepada kecederaan struktur dan disfungsi dalambuah pinggang selepas stenosis(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Walau bagaimanapun, sama ada kerosakan mitokondria renal yang disebabkan oleh MetS plus RAS (stenosis arteri renal) boleh diterbalikkan oleh PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)masih tidak pasti. Oleh itu, kajian semasa menguji hipotesis bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)melemahkanbuah pinggang selepas stenosiskerosakan mitokondria dalam babi dengan MetS dan RAS (stenosis arteri buah pinggang) yang wujud bersama.


treatment of kidney disease

Keputusan

Enam minggu selepas induksi RAS (stenosis arteri renal) dan sejurus sebelum PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus), babi MetS plus RAS yang tidak dirawat dan babi MetS plus RAS yang diperuntukkan untuk PTRA mencapai stenosis hemodinamik yang ketara (79.2 peratus 4.7 peratus vs,73.3 peratus 5.6 peratus ,p=0.44 ANOVA), dan tekanan darah mereka meningkat berbanding Lean babi (hlm<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Angioplasti renal transluminal perkutaneus). Jumlah buah pinggang tunggal, RBF, dan GFR adalah lebih tinggi dalam MetS berbanding babi Lean, menurun dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang), tetapi meningkat dalam babi yang dirawat PTRA.

PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus) meningkatkan ketumpatan dan struktur mitokondria buah pinggang

Imunoreaktiviti penanda mitokondria TOM-20 kelihatan sebagai pengumpulan padat berbutir dalam sitoplasma sel tubular renal, dan lebih rendah dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal) berbanding babi Lean dan MetS, tetapi bertambah baik dalam babi yang dirawat PTRA , menunjukkan ketumpatan mitokondria buah pinggang yang lebih baik. Kawasan mitokondria sel tubular renal dan perimeter lebih tinggi dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal) berbanding Lean dan MetS, tetapi menurun dalam MetS plus RAS plus PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus), manakala ketumpatan matriks mitokondria sel tubular renal yang menurun dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang) berbanding dengan Lean dan MetS, meningkat dalam babi yang dirawat PTRA. Kawasan dan perimeter mitokondria Podocyte lebih rendah dalam kumpulan MetS dan MetS plus RAS berbanding Lean dan kekal tidak berubah selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus). Sebaliknya, ketumpatan matriks mitokondria podocyte sedikit menurun dalam MetS berbanding Lean, seterusnya dan juga menurun dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal) dan MetS plus RAS plus PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)babi. Kawasan dan perimeter mitokondria PTCEC lebih tinggi MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang) berbanding dengan Lean dan MetS, tetapi menurun dalam MetS ditambah RAS ditambah PTRA, manakala ketumpatan matriks mitokondria PTCEC menurun dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang) berbanding dengan Lean dan MetS , meningkat dalam babi yang dirawat PTRA.

PTRA(Percutaneous transluminal renal angioplasty) meningkatkan fungsi mitokondria buah pinggang

Pengeluaran H202 dalam mitokondria terpencil telah dinaikkan dalam MetS dan terus meningkat dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal), tetapi menurun dalam MetS plus RAS ditambah babi yang dirawat PTRA. Aktiviti COX-IV mitokondria dan penjanaan ATP menurun dalam MetS berbanding Lean dan seterusnya menurun dalam MetS plus RAS (stenosis arteri buah pinggang), bertambah baik dalam PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)-babi yang dirawat.

PTRA(Percutaneous transluminal renal angioplasty) memperbaik mikrovaskular buah pinggang

Ketumpatan spatial mikrovessel kortikal berkurangan dalam MetS dan seterusnya menurun dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal), tetapi bertambah baik dalam MetS plus RAS plus PTRA. Tortuosity mikrovaskular (menunjukkan ketidakmatangan) adalah lebih tinggi dalam MetS berbanding Lean dan terus meningkat dalam MetS plus RAS (stenosis arteri buah pinggang), tetapi dinormalisasi dalam PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)babi yang dirawat, manakala ketumpatan kapilari peritubular menurun dalam MetS dan seterusnya menurun dalam MetS ditambah RAS bertambah baik dalam babi yang dirawat PTRA.

PTRA(Percutaneous transluminal renal angioplasty) memulihkan kecederaan tubular dan fibrosis

Pengeluaran superoksida renal meningkat dalam MetScompared to Lean, dan seterusnya dan juga meningkat dalam MetS plus RAS (stenosis arteri buah pinggang) dan MetS plus RAS (stenosis arteri renal) serta kumpulan PTRA. Walau bagaimanapun, kecederaan tiub adalah lebih tinggi dalam MetS berbanding Lean, terus meningkat dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang), tetapi menurun dalam PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)-khinzir yang dirawat, seperti fibrosis tubulointerstitial. Sebaliknya, skor glomerular juga meningkat dalam MetS ditambah RAS dan MetS ditambah RAS ditambah PTRA berbanding dengan Lean dan MetS.

Kerosakan mitokondria buah pinggang dikaitkan dengan kecederaan pasca-stenotik

Keseluruhan ketumpatan mitokondria buah pinggang berkorelasi secara langsung dengan GFR stenotik-buah pinggang, manakala ketumpatan sel-matriks tiub renal berkorelasi secara songsang dengan kecederaan tiub pasca-stenotik. Korelasi songsang juga didapati antara kawasan mitokondria PTCEC dan bilangan kapilari peritubular dalam buah pinggang iskemia. Selain itu, penjanaan ATP mitokondria berkorelasi secara songsang dengan fibrosis tubulointerstitial.


treatment of post-stenotic kidney

Perbincangan

Kajian semasa menunjukkan bahawa revaskularisasi buah pinggang mampu melemahkan kecederaan mitokondria dalambuah pinggang selepas stenosisbabi dengan MetS dan RAS (stenosis arteri buah pinggang) yang wujud bersama. Kami mendapati bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus) yang berjaya memulihkan patensi arteri buah pinggang dan meningkatkan RBF dan GFR 4 minggu kemudian juga melemahkan MetS plus RAS (stenosis arteri renal) yang disebabkan oleh keabnormalan struktur mitokondria dan pengeluaran ROS, dan bioenergetik yang lebih baik. Revaskularisasi buah pinggang juga meningkatkan ketumpatan kapilari mikrovaskular dan peritubular kortikal dan memulihkan kecederaan tubular dan fibrosis tubulointerstitial dalambuah pinggang selepas stenosis. Yang penting, kerosakan mitokondria buah pinggang dikaitkan dengan kecederaan dan disfungsi post-stenotik, menggariskan peranan kecederaan mitokondria dalam genesis kerosakan buah pinggang dalam MetS plus RAS. Oleh itu, pemerhatian ini mencadangkan potensi terapeutik yang penting untuk PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus) dalam memperbaiki kerosakan mitokondria dan meningkatkan fungsi buah pinggang dalam MetS eksperimen kronik ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang).

RAS (stenosis arteri renal) kekal sebagai penyumbang utama kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir, yang dikaitkan dengan kecederaan buah pinggang yang dipercepatkan, hipertensi sekunder, kegagalan jantung, dan peningkatan kematian kardiovaskular (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Beberapa ujian klinikal prospektif rawak, termasuk percubaan CORAL (Cooper et al.2014), percubaan Angioplasti dan Stenting untuk Lesi Arteri Renal (ASTRAL) (Penyiasat et al., 2009), dan Penempatan Stent dan Tekanan Darah dan Lipid- Menurunkan untuk Pencegahan Kemajuan Disfungsi Renal yang Disebabkan oleh Stenosis Ostial Atherosclerotic Arteri Renal (STAR) percubaan (Bax et al, 2009) telah menunjukkan bahawa stenting arteri renal dengan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus) mengakibatkan pemulihan fungsi buah pinggang yang terhad dan tidak konsisten dan tidak memberikan faedah tambahan berbanding terapi perubatan konvensional (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Walau bagaimanapun, kajian terkini mencadangkan bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus) mungkin memberi manfaat klinikal dan potensi kematian dalam pesakit berisiko tinggi, seperti mereka yang mengalami edema pulmonari kilat, hipertensi refraktori, atau fungsi buah pinggang yang merosot dengan cepat (Ritchie et al., 2014). Namun, mekanisme yang mendasari potensi manfaat buah pinggang daripada revaskularisasi masih tidak diketahui.

RAS (stenosis arteri renal) telah dikaitkan dengan kerosakan struktur dan fungsi mitokondria, yang menduduki sebahagian besar isipadu sitoplasma sel tubular renal untuk membekalkan tenaga untuk pengangkutan aktif dan mengekalkan homeostasis selular (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980).Dalam RAS babi (stenosis arteri renal), yangbuah pinggang selepas stenosismempamerkan kerosakan dan disfungsi struktur mitokondria, dikaitkan dengan hipoksia buah pinggang, tekanan oksidatif, kehilangan mikrovaskular, fibrosis, dan disfungsi buah pinggang (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al, 2012). Tambahan pula, superimposisi MetS, yang dikaitkan dengan hasil buah pinggang yang buruk selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)(Davies et al., 2010), membesarkan kerosakan mitokondria dan disfungsi buah pinggang dalam buah pinggang babi stenotik, yang melibatkan perubahan struktur dan fungsi mitokondria dalam patogenesis RVD (penyakit Renovaskular) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).

Dalam kajian semasa, kami mengambil kesempatan daripada model haiwan besar yang wujud bersama MetS dan RAS (stenosis arteri renal) (Eirin et al., 2015) untuk meneroka kesan revaskularisasi buah pinggang terhadapbuah pinggang selepas stenosismitokondria. Kami membuat spekulasi bahawa mendapatkan patensi arteri buah pinggang dengan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)mungkin merupakan strategi yang berkesan untuk memelihara struktur mitokondria dan bioenergetik, dan melemahkan kecederaan parenkim dan disfungsi dalam buah pinggang stenosis. Kami mendapati bahawa revaskularisasi meningkatkan kandungan mitokondria buah pinggang (Imunoreaktiviti TOM{0}}) dan melemahkan, walaupun tidak normal, sel tubular renal dan pembengkakan mitokondria PTCEC (pengurangan kawasan dan perimeter mitokondria) dan pembentukan semula krista (peningkatan ketumpatan matriks). kawasan dan perimeter mitokondria podocyte sama-sama dikurangkan dalam semua kumpulan MetS, dengan alasan terhadap kesan tambahan utama RAS (stenosis arteri renal) pada bentuk mitokondria podocyte, dan ketumpatan matriks mitokondria podocyte gagal bertambah baik dalam MetS plus RAS plus PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)babi. Namun begitu, PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)peningkatan aktiviti COX-IV dan pengeluaran ATP dalam mitokondria buah pinggang terpencil. Memandangkan mitokondria adalah sumber utama ATP dalam sel tubular renal, kemungkinan peningkatan ketumpatan mitokondria dan pengecilan kerosakan struktur mitokondria sel tubular renal boleh menyumbang kepada peningkatan bioenergetik mitokondria dalam babi yang dirawat PTRA. Sebagai alternatif, peningkatan pengeluaran H202 mitokondria buah pinggang, yang merosakkan beberapa komponen struktur mitokondria dan menjejaskan sintesis ATP (Bao et al., 2009), sebahagiannya boleh menyumbang kepada peningkatan bioenergetik mitokondria dalam MetS ditambah RAS ditambah babi PTRA.

Menariknya, walaupun pengeluaran H202 berkurangan, PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)gagal meningkatkan tekanan oksidatif buah pinggang, seperti yang dicerminkan oleh peningkatan pengeluaran in situ anion superoksida. Tekanan oksidatif buah pinggang secara langsung memberi kesan kepada peredaran buah pinggang stenotik pada banyak peringkat daripada cawangan utama arteri buah pinggang kepada kapilari peritubular kecil (Chade, 2013). ROS boleh bertindak sebagai vasokonstriktor langsung dan menghasilkan faktor vasoaktif dan fibrogenik, mengurangkan ketersediaan oksida nitrik, yang memihak kepada dominasi vasokonstriktor, seperti endothelin-1 atau angiotensin-II (Zhu et al.2004a). Walau bagaimanapun, ketumpatan mikrovaskular yang menurun dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri renal), bertambah baik dalam PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)babi yang dirawat, seperti juga kematangan kapal (dicerminkan dalam penurunan kekusutan kapal), menunjukkan bahawa pemulihan patensi arteri renal meningkatkan seni bina mikrovaskular dalambuah pinggang selepas stenosis. Tambahan pula, bilangan kapilari peritubular yang menurun dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri renal) berbanding Lean dan MetS, meningkat selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus), mungkin disebabkan oleh pemeliharaan morfologi mitokondria PTCEC. Sesungguhnya, kawasan mitokondria PTCEC berkorelasi songsang dengan bilangan kapilari peritubular dalam buah pinggang iskemia, menyokong tanggapan bahawa pemeliharaan mitokondria PTCEC boleh menyumbang kepada membaiki kerosakan vaskular renal yang disebabkan oleh RVD (penyakit Renovaskular), Keputusan ini selaras dengan sebelumnya. pemerhatian dalam RAS babi (stenosis arteri renal) bahawa strategi rawatan, seperti suplemen dengan perencat protein-I monocyte chemoattractant yang mengikatnya, mampu mengekalkan mikrovaskular buah pinggang dan fungsi buah pinggang tanpa tekanan oksidatif vaskular dan hipertensi (Zhu et al., 2009).

PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)juga melemahkan kecederaan tubular dan mengurangkan fibrosis tubulointerstitial, mungkin sebahagiannya kerana revaskularisasi mengekalkan morfologi dan fungsi mitokondria sel tubular renal. Ini konsisten dengan pemerhatian kami bahawa ketumpatan matriks mitokondria sel tubular renal dan penjanaan ATP berkorelasi secara songsang dengan kecederaan tiub post-stenotik dan fibrosis tubulointerstitial. Walau bagaimanapun, bilangan glomeruli sklerotik dalam buah pinggang stenotik juga lebih tinggi dalam MetS plus RAS dan MetS plus RAS plus PTRA babi, mungkin sebahagiannya kerana revaskularisasi buah pinggang gagal memperbaiki morfologi mitokondria podosit.

Terutamanya, revaskularisasi buah pinggang meningkatkan isipadu buah pinggang stenosis, RBF, dan GFR, dan menurunkan tahap kreatinin serum. Beberapa mekanisme mungkin menyumbang kepada peningkatan RBF dan GFR walaupun hipertensi renovaskular yang berterusan dan tahap stenosis yang sama dalam kajian kami, seperti pemansuhan laluan isyarat pro-fibrotik (Warner et al., 2012), yang mungkin telah mengekalkan respirasi mitokondria ( Dimeloe et al. 2019) dan pemeliharaan ketumpatan mikrovaskular kortikal buah pinggang, penentu penting fungsi buah pinggang dalambuah pinggang selepas stenosis(Chade, 2013). Menariknya, kami mendapati bahawa ketumpatan mitokondria berkorelasi secara langsung dengan GFR stenotik-buah pinggang, menunjukkan bahawa pemeliharaan kandungan mitokondria buah pinggang boleh menyumbang pada tahap tertentu untuk meningkatkan fungsi buah pinggang di luar lesi stenosis. Walau bagaimanapun, BP juga dinaikkan dalam kumpulan MetS plus RAS (stenosis arteri renal), mungkin disebabkan oleh pengambilan mekanisme tekanan tambahan, seperti isoprostanes yang beredar. Isoprostan sistemik ialah produk pengoksidaan yang secara langsung boleh mendorong tindak balas vaskular yang tidak normal, kedua-dua in-vivo dan in-vitro. Infusi isoprostan dalam babi hiperkolesterolemik meningkatkan tekanan arteri dan tekanan oksidatif (Wilson et al., 1999). Vasokonstriktor kuat ini juga terlibat dalam mengekalkan hipertensi renovaskular kronik (Lerman et al., 2001). Sama seperti pengeluaran ROS tisu, PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)tidak mengurangkan tahap isoprostan. Oleh itu, PTRA gagal untuk melemahkan kesan langsung kepekaan yang dipertingkatkan kepada isoprostan vasoconstrictor untuk mengekalkan hipertensi dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal).

Secara keseluruhannya, kajian semasa mencadangkan mekanisme baru yang mana PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)mungkin agak berkesan dalam MetS dan RAS (stenosis arteri buah pinggang) yang wujud bersama. Kami sebelum ini telah menunjukkan dalam RAS aterosklerotik (stenosis arteri renal) bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)gagal meningkatkan fungsi mitokondria atau buah pinggang (Eirin et al., 2014). Pemerhatian bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)nampaknya dalam jangka pendek lebih berkesan dalam MetS plus RAS daripada RAS aterosklerotik (stenosis arteri buah pinggang) adalah menarik. Tidak seperti RAS (stenosis arteri buah pinggang), MetS dicirikan oleh peningkatan jumlah buah pinggang, RBF, dan GFR berbanding babi Lean, mungkin disebabkan oleh berat badan mereka yang lebih tinggi dan hiperfiltrasi (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Mungkin, hiperfiltrasi yang disebabkan oleh MetS dalam model ini mungkin telah menutupi kesan hemodinamik RAS pada struktur dan fungsi mitokondria buah pinggang stenosis, secara paradoks memihak kepada tindak balas mereka terhadap revaskularisasi buah pinggang. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)bertambah baik, tetapi tidak dinormalisasi, baik fungsi buah pinggang mahupun mitokondria. Mungkin, terapi mitoprotective adjuvant boleh memberi manfaat tambahan untuk memelihara integriti dan fungsi mitokondria dalam buah pinggang iskemia dan seterusnya memperbaiki atau memulihkan hasil buah pinggang selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus). Kegagalan memulihkan fungsi buah pinggang juga membayangkan bahawa modulasi mekanisme patogen tambahan (cth keradangan buah pinggang, pembentukan semula vaskular, dll.) dalam MetS ditambah RAS (stenosis arteri buah pinggang) mungkin diperlukan untuk memulihkan fungsi buah pinggang stenosis.

Akhir sekali, untuk mencirikan lagi peranan revaskularisasi buah pinggang untuk melindungibuah pinggang selepas stenosis, kami membandingkan kesan terapi antihipertensi, cytoprotection, dan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)mengenai tekanan darah, hemodinamik buah pinggang, dan laluan kecederaan dalam model babi (Jadual 3). Kami sebelum ini telah menunjukkan bahawa 4-rejimen minggu terapi perubatan standard dengan valsartan atau terapi tiga kali ganda (reserpine, hydralazine, dan hydrochlorothiazide) selepas 10 minggu RAS unilateral babi (stenosis arteri renal) menurunkan tekanan darah, tekanan oksidatif buah pinggang, dan fibrosis, dan meningkatkan mikrovaskular intra-renal dan angiogenesis (Zhang et al., 2013). Walau bagaimanapun, terapi valsartan atau triple tidak meningkatkan RBF dan GFR stenotik-buah pinggang, menyokong kegunaan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)untuk memperbaiki hemodinamik buah pinggang dan berfungsi melebihi lesi stenosis. Kami juga sebelum ini telah menunjukkan dalam RAS babi (stenosis arteri buah pinggang) bahawa selepas 4 minggu rawatan dengan elamipretide (ELAM), peptida sasaran mitokondria yang memelihara struktur dan fungsi mitokondria,buah pinggang selepas stenosisangiogenesis, ketumpatan mikrovaskular, RBF, dan GFR bertambah baik, dan fibrosis menurun (Eirin et al., 2014), Kesan salutary ini adalah serupa dengan yang diperhatikan dalam kajian semasa dalam MetS ditambah RAS ditambah babi yang dirawat PTRA. Oleh itu, kerosakan mitokondria buah pinggang mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis kecederaan dan disfungsi buah pinggang akibat Ras dan boleh menjadi penentu penting hasil buah pinggang selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus).

Kajian kami dihadkan oleh jangka pendek penyakit dan penggunaan haiwan yang agak muda, yang mungkin sebahagiannya menjelaskan percanggahan dalam hasil buah pinggang selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)berbanding dengan RVD manusia (penyakit Renovaskular). Namun, model kami meniru interaksi sinergistik antara RAS (stenosis arteri renal) dan komponen MetS RVD manusia. Walaupun PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)kecederaan mitokondria yang dilemahkan dan hemodinamik dan fungsi buah pinggang yang lebih baik dalambuah pinggang selepas stenosis, ia gagal meningkatkan BP dalam masa 4 minggu, sama seperti pemerhatian bahawa revaskularisasi buah pinggang pada manusia tidak secara konsisten menurunkan BP. Kajian masa depan diperlukan untuk mewujudkan kegigihan kesan berfaedah PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)pada mitokondria buah pinggang dalam jangka masa yang lebih lama dan pada manusia.

Ringkasnya, kajian kami menunjukkan bahawa revaskularisasi buah pinggang meningkatkan GFR dan memulihkan kecederaan tubular dan fibrosis tubulointerstitial dalam buah pinggang stenotik MetS plus RAS (stenosis arteri renal) babi. Ini dikaitkan dengan keabnormalan struktur mitokondria buah pinggang yang dilemahkan dan pengeluaran ROS dan bioenergetik yang lebih baik. Selain itu, kami mendapati bahawa kandungan mitokondria buah pinggang, morfologi, dan fungsi mungkin menjadi penentu penting kecederaan buah pinggang dan disfungsi selepas PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus). Oleh itu, kajian kami mencadangkan peranan penting untuk mitokondria dalam mengekalkan GFR dan mengurangkan kerosakan struktur buah pinggang dalam MetS plus RAS (stenosis arteri renal) dan menyokong penerokaan strategi miprotektif untuk memelihara struktur dan fungsibuah pinggang selepas stenosis. Kajian lanjut diperlukan untuk mengesahkan keberkesanan PTRA(Angioplasti renal transluminal perkutaneus)untuk melemahkan kecederaan mitokondria buah pinggang dalam eksperimen MetS plus RAS (stenosis arteri buah pinggang) dan RVD manusia (penyakit Renovaskular).


treatment for post-stenotic kidney

Rujukan

  1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ, & Rice ME(2009), Mitokondria ialah sumber hidrogen peroksida untuk isyarat sel otak dinamik.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

  2. Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ.Mali WP.Buskens E, Beek FJ.Bcutler JJ.(2009), Penempatan stent pada pesakit dengan stenosis arteri renal aterosklerotik dan fungsi buah pinggang terjejas: percubaan rawak. Ann Intern Med,150(12), 840-848,W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

  3. Chade AR(2013). Struktur vaskular buah pinggang dan jarang berlaku. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

  4. Conlon PJ, Little MA, Pieper K, & Mark DB (2001). Keterukan penyakit vaskular buah pinggang meramalkan kematian pada pesakit yang menjalani angiografi koronari. Kidney Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

  5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Penyiasat C. (2014). Stenting dan terapi perubatan untuk stenosis arteri renal aterosklerotik. N Engl J Med,370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

  6. Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ.Peden EK, & Lumsden AB (2010). Kesan sindrom metabolik pada hasil angioplasti renal perkutaneus dan stenting. J Vasc Surg,51(4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

  7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C, Develioglu L, Fischer M,.. Hess C.(2019). TGF-beta yang berasal dari tumor menghalang respirasi mitokondria untuk menyekat pengeluaran IFN-gamma oleh sel T CD4( tambah ) manusia. Isyarat Sci, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

  8. Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A..Lerman LO.(2013).Sel stem mesenchymal memperbaiki keradangan medula dan fibrosis selepas revaskularisasi stenosis arteri renal aterosklerotik babi, PLoS One,8(7) ,e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

  9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Kren JA....Lerman LO,(2012), Perubahan dalam kadar penapisan glomerular selepas revaskularisasi buah pinggang berkorelasi dengan hemodinamik mikrovaskular dan keradangan dalam stenosis arteri renal babi.Circ Cardiovasc Interv, 5(5),720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

  10. Eirin A,Ebrahimi B,Zhang X,Zhu XY Woollard JR,He Q.....Lerman LO.(2014).Perlindungan mitokondria memulihkan fungsi buah pinggang dalam penyakit renovascular aterosklerotik babi. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

  11. Eirin A,LiZ,Zhang X,Krier JD,Woollard JR,Zhu XY …Lerman LO.(2012). Perencat pori peralihan kebolehtelapan mitokondria meningkatkan hasil buah pinggang selepas revaskularisasi dalam stenosis arteri renal aterosklerotik eksperimen. Hipertensi,60(5),1242-1249. doi:10.1161/HIPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

  12. Eirin A,Saad A,Tang H, Hermann SM,Wollard JR,Lerman A….Lerman LO. (2016). Nombor Salinan DNA Mitokondria Kencing Mengenalpasti Kecederaan Renal Kronik dalam Pesakit Hipertensi. Hipertensi,68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

  13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO.(2017). Sindrom metabolik mendorong perubahan awal dalam mitokondria medula renal babi.Transl Res, 184,45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

  14. Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). Penghantaran Intrarenal Sel Stem Mesenchymal dan Sel Progenitor Endothelial Melemahkan Kardiomiopati Hipertensi dalam Hipertensi Renovaskular Eksperimen. Pemindahan Sel,24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

  15. Eirin A,Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC, & Lerman LO (201la). Disfungsi buah pinggang yang berterusan dalam stenosis arteri renal babi berkorelasi dengan pembentukan semula mikrovaskular kortikal luar. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]

  16. Eirin A,Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC.& Lerman LO (201lb). Disfungsi buah pinggang yang berterusan dalam stenosis arteri renal babi berkorelasi dengan pembentukan semula mikrovaskular kortikal luar. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

  17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E.(2020). Pengimejan berbilang parametrik mendedahkan bahawa sel berinterkalasi yang kaya dengan mitokondria dalam saluran pengumpul buah pinggang mempunyai kapasiti glikolitik yang sangat tinggi.FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

  18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,…..Dean RH.(2002). Kelazimanpenyakit renovaskularpada orang tua: kajian berasaskan populasi, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]


Anda mungkin juga berminat