Kesan Fungsi Buah Pinggang Dan Dialisis Terhadap Farmakokinetik Dan Farmakodinamik Roxadustat, Perencat Prolyl Hydroxylase Faktor Hipoksia Oral
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal‑van de Meent1
Abstrak
Latar Belakang dan ObjektifRoxadustat ialah perencat prolyl hydroxylase faktor hipoksia yang aktif secara lisan untuk anemia dalam kronik.buah pinggangpenyakit. Farmakokinetik, profil metabolik, dan farmakodinamik roxadustat telah disiasat dalam subjek dengan tahap fungsi buah pinggang yang berbeza.
KaedahKajian label terbuka fasa 1 ini mendaftarkan subjek yang normal dan cacat terukbuah pinggangfungsi, dan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) pada dialisis peritoneal ambulatori berterusan (CAPD) atau dialisis peritoneal automatik (APD) atau hemodialisis/hemodiafiltrasi (HD/HDF). Semua subjek menerima satu 100-mg dos roxadustat oral. Dalam satu urutan, reka bentuk tempoh dua rawatan (P1/P2), subjek dengan ESRD pada HD/HDF menerima roxadustat 2 jam selepas (P1) dan 2 jam sebelum (P2) sesi dialisis. Kawasan di bawah keluk masa kepekatan plasma (AUC) dari pentadbiran ke infiniti (AUCinf), kepekatan maksimum (Cmax), dan separuh hayat penghapusan terminal (t1/2) dinilai untuk roxadustat; AUC dan Cmax dinilai untuk erythropoietin.
KeputusanTiga puluh empat subjek telah didaftarkan dan menerima roxadustat (normalbuah pinggangfungsi, n=12; fungsi buah pinggang terjejas teruk, n=9; ESRD pada CAPD/APD, n=1; ESRD pada HD/HDF, n=12). Nisbah min kuadrat terkecil geometri AUCinf ialah 223 peratus dan 195 peratus dalam subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk dan ESRD pada HD/HDF, masing-masing, berbanding subjek yang mempunyai fungsi buah pinggang normal; Cmax dan t1/2 adalah setanding. Profil farmakokinetik roxadustat tidak terjejas oleh HD/HDF. AUCinf dan t1/2 untuk metabolit roxadustat meningkat dalam subjek dengan kerosakan buah pinggang. AUC dan Cmax erythropoietin meningkat pada subjek yang mengalami gangguan terukbuah pinggangfungsi atau ESRD pada HD/HDF. Roxadustat diterima dengan baik.
Kesimpulanbuah pinggangkemerosotan fungsi meningkatkan AUC roxadustat dan metabolitnya. Cmaksdan t1/2daripada roxadustat adalah setanding antara kumpulan. Roxadustat dan metabolitnya tidak dibersihkan oleh HD/HDF.
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com
faedah cistancheuntukbuah pinggang
1. Pengenalan
Anemia adalah komplikasi biasa pada pesakit kronikbuah pinggangpenyakit (CKD). Patofisiologi anemia CKD mempunyai pelbagai etiologi termasuk disregulasi penderiaan oksigen oleh tisu buah pinggang yang mengakibatkan pengurangan sintesis erythropoietin, kekurangan zat besi berfungsi dan keradangan. Anemia CKD dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian, morbiditi, dan kemasukan ke hospital [1, 2]. Ejen perangsang erythropoiesis (ESA) biasanya digunakan untuk rawatan anemia dalam CKD; Walau bagaimanapun, dos ESA yang tinggi yang diberikan untuk mencapai sasaran hemoglobin (Hb) yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular [3]. Kebimbangan keselamatan yang berkaitan dengan rawatan ESA telah mengakibatkan pengurangan penggunaan dan dosnya di seluruh dunia.
Tambahan pula, kira-kira 10 peratus pesakit CKD dengan anemia tidak bertindak balas secukupnya kepada ESA dan memerlukan dos ESA yang tinggi untuk mencapai sasaran Hb [4].
Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PHIs) ialah kelas ubat dalam pembangunan klinikal untuk rawatan anemia CKD. HIF-PHI meningkatkan tahap Hb dengan mengaktifkan tindak balas semula jadi badan terhadap hipoksia bebas daripada tahap oksigen selular [5]. Roxadustat ialah HIF-PHI yang diberikan secara lisan yang telah menunjukkan keselamatan dan keberkesanan dalam ujian fasa 3 [6-8] dan baru-baru ini diluluskan di China untuk rawatan anemia dalam pesakit CKD yang bergantung kepada dialisis dan tidak bergantung kepada dialisis, dan di Jepun. untuk rawatan anemia pada pesakit CKD yang bergantung kepada dialisis. Roxadustat kini sedang disiasat di peringkat antarabangsa dalam kedua-dua pesakit yang bergantung kepada dialisis dan tidak bergantung kepada dialisis.
Roxadustat ialah asid lipofilik yang terutamanya dimetabolismekan melalui pengoksidaan fasa I (sitokrom P450 2C8) dan konjugasi fasa II (glukuronidasi melalui uridin difosfat-glucuronosyltransferases [UGT1A9]). Roxadustat diangkut secara aktif ke dalam hati dan dikumuhkan olehbuah pinggang. Selain itu, roxadustat sangat terikat (99 peratus) kepada protein dalam plasma manusia, terutamanya albumin [9].
Pada pesakit yang cacatbuah pinggangfungsi, metabolisme dan pengangkutan hepatik mungkin berkurangan disebabkan oleh perencatan enzim oleh pengumpulan toksin uremik dan pengurangan ekspresi protein dan enzim pengangkutan. Gabungan kedua-dua disfungsi buah pinggang dan hepatik boleh menyumbang kepada farmakokinetik yang diubah dan pembersihan ubat yang digunakan untuk rawatan CKD [10-12]. Memandangkan roxadustat digunakan dalam pesakit CKD dengan tahap fungsi buah pinggang yang berbeza yang tidak bergantung kepada dialisis atau bergantung kepada dialisis, adalah penting bahawa farmakokinetik roxadustat dan metabolit beredarnya dicirikan dengan baik. Kajian fasa 1 ini dijalankan untuk menyiasat farmakokinetik, profil metabolik, farmakodinamik dan keselamatan serta toleransi bagi satu 100-mg dos roxadustat dalam subjek yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang yang teruk atau penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD), dan dalam subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal.
2 Kaedah
2.1 Titik Akhir Kajian
Titik akhir utama termasuk menilai (1) farmakokinetik roxadustat dan metabolit beredarnya (O-glukuronida-, O-glukosida-, dan sulfat hidroksi roxadustat) dalam plasma dan air kencing subjek dengan normal.buah pinggangfungsi, fungsi buah pinggang terjejas teruk, ESRD pada dialisis peritoneal ambulatori berterusan (CAPD) atau dialisis peritoneal automatik (APD), dan ESRD pada hemodialisis (HD) atau hemodiafiltrasi (HDF); dan (2) kesan dialisis ke atas farmakokinetik roxadustat dan metabolitnya dalam subjek dengan ESRD pada HD/HDF. Titik akhir sekunder sedang menilai farmakodinamik (dinilai dengan mengukur erythropoietin) dan keselamatan dan toleransi roxadustat. Di samping itu, perbandingan dibuat untuk farmakokinetik roxadustat dan metabolit beredarnya antara subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk atau ESRD pada HD/HDF dan subjek dengan fungsi buah pinggang normal.
2.2 Reka Bentuk Kajian
Ini ialah kajian label terbuka fasa 1 yang dijalankan di satu unit klinikal di Jerman dan satu di United Kingdom antara Disember 2016 dan Disember 2017 (Pengenal ClinicalTrials.gov: NCT02965040; Nombor EudraCT: 2015-002565- 28). Bagi subjek yang normalbuah pinggangfungsi, terjejas terukbuah pinggangatau mereka yang mempunyai ESRD pada CAPD atau APD, kajian itu termasuk tempoh saringan antara hari − 30 dan − 3, diikuti dengan kemasukan ke klinik pada hari − 2, dan rawatan dengan satu 100-mg dos roxadustat oral pada hari 1. Penilaian farmakokinetik roxadustat dan metabolit beredarnya (O-glucuronide-, O-glucoside-, dan sulfate hydroxy-roxadustat) telah dijalankan dalam semua subjek dalam plasma (hari 1–6) dan air kencing (hari 1– 4). Lawatan akhir pengajian (ESV) berlaku 5–9 hari selepas penilaian terakhir atau pengeluaran awal (Rajah 1a). Bagi subjek dengan ESRD pada HD/HDF, tempoh dua rawatan, reka bentuk urutan tunggal digunakan untuk menilai kesan dialisis pada farmakokinetik roxadustat. Kajian itu termasuk tempoh saringan (hari − 30 hingga hari − 3), tempoh rawatan 1 (P1, hari − 2 hingga hari 6), tempoh pembersihan (1–3 minggu), tempoh rawatan 2 (P2, hari − 1 hingga hari ke-6), dan ESV 5-9 hari selepas penilaian terakhir P2 atau pengeluaran awal. Semasa rawatan P1, subjek telah dimasukkan ke klinik pada hari sesi dialisis pertama dalam seminggu (hari − 2) dan satu pentadbiran roxadustat oral 100 mg berlaku 2 jam selepas selesai sesi dialisis 4-h pada hari 1. Semasa rawatan P2, subjek telah dimasukkan ke klinik pada hari sebelum sesi dialisis kedua minggu (hari - 1) dan satu pentadbiran roxadustat oral 100 mg berlaku 2 jam sebelum permulaan {{ 46}}jam sesi dialisis pada hari 1. Untuk semua pesakit, hidangan disediakan kira-kira 3 jam sebelum pentadbiran roxadustat, selepas itu makanan dan air tidak dibenarkan sebelum dos. Selepas dos, pesakit terpaksa menahan diri daripada mengambil makanan dan air selama Lebih daripada atau sama dengan 2 jam. Dos roxadustat 100- mg telah dipilih kerana ia membenarkan potensi peningkatan dalam pendedahan tanpa sebarang kebimbangan keselamatan berdasarkan penemuan daripada kajian terdahulu [13–15]. Di samping itu, tahap dos ini dianggap mencukupi untuk penilaian kepekatan roxadustat dan metabolitnya. Penilaian farmakokinetik roxadustat dan metabolitnya dijalankan dalam plasma (hari 1-6) dan air kencing (hari 1-4) semasa setiap tempoh rawatan (Rajah 1). Pengikatan protein plasma roxadustat dinilai pada hari 1.
2.3 Populasi Kajian
Subjek berumur 18-75 tahun (kecuali subjek normalbuah pinggangfungsi, berumur 40–75 tahun) dengan berat badan 45–160 kg. Subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal mempunyai anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) prados lebih besar daripada atau sama dengan 90 mL/min/1.73 m2. Subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk tidak menjalani dialisis dan mempunyai eGFR pradosis<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">buah pinggangfungsi atau ESRD yang sebelum ini dirawat dengan ESA bertindak pendek mesti telah menghentikan rawatan Lebih daripada atau sama dengan 14 hari sebelum kemasukan.
Subjek dengan normalbuah pinggangfungsi berumur Lebih daripada atau sama dengan 40 dan <65 tahun dikecualikan jika mereka mempunyai min nadi < 45 atau > 90 bpm, min tekanan darah sistolik (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, dan min darah diastolik (DBP) < 50="" mmhg="" dan=""> 90 mmHg pada hari − 2; manakala, subjek dengan fungsi buah pinggang normal berumur Lebih daripada atau sama dengan 65 dan Kurang daripada atau sama dengan 75 tahun dikecualikan jika mereka mempunyai nadi min<45 or="">90 bpm, min SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg, dan min DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg pada hari − 2. Subjek yang mengalami kecacatan terukbuah pinggangfungsi atau ESRD dikecualikan jika mereka mempunyai nadi min<45 or="">90 bpm; bermakna SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; bermakna DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g sehari, atau ubat anti-radang bukan steroid. Bagi semua subjek, penggunaan mana-mana ubat yang ditetapkan atau tidak dipreskripsi yang tidak penting dalam tempoh 2 minggu sebelum kemasukan ke klinik adalah kriteria pengecualian.
Kajian ini dijalankan mengikut prinsip etika Deklarasi Helsinki, Amalan Klinikal Baik, garis panduan Majlis Antarabangsa mengenai Pengharmonian, dan undang-undang serta peraturan yang berkenaan. Protokol kajian klinikal telah disemak dan diluluskan oleh Jawatankuasa Etika Bebas dan semua subjek menandatangani persetujuan termaklum bertulis.
2.4 Penilaian Kajian
Sampel darah bersiri telah dikumpul untuk mengukur kepekatan roxadustat dan metabolitnya daripada predose hingga 120 jam selepas dos melalui kanula IV yang diletakkan secara periferi atau melalui tusukan vena langsung dalam vena lengan bawah. Darah diambil dalam 4-tiub mL yang mengandungi natrium heparin. Bagi subjek yang mempunyai ESRD pada HD/HDF, sampel darah juga dikumpul daripada saluran akses arteri dan vena dari awal hingga akhir dialisis semasa P2. Penilaian farmakokinetik untuk roxadustat dalam plasma termasuk kepekatan maksimum (Cmax), kawasan di bawah lengkung masa kepekatan plasma dari masa dos diekstrapolasi ke tak terhingga masa (AUCinf), jumlah kelegaan sistemik ketara (CL/F), pecahan sebatian induk atau metabolit tersedia secara sistemik tidak terikat (fu), masa kepada Cmax (Tmax), separuh hayat penyingkiran terminal (t½), separuh hayat berkesan berdasarkan selang dos 48 jam (t1/2 berkesan), dan volum pengedaran ketara (Vz /F). Penilaian farmakokinetik untuk metabolit roxadustat ialah Cmax, AUCinf, tmax, t½, dan nisbah metabolit kepada ibu bapa (MPR). Penilaian air kencing bagi roxadustat dan metabolitnya hanya dijalankan apabila sampel air kencing tersedia dan termasuk pembersihan buah pinggang (CLR) dan jumlah kumulatif ubat yang dikumuhkan dalam air kencing dari masa dos diekstrapolasi ke infiniti masa (Aeinf). Parameter yang diperoleh daripada kepekatan tidak terikat dikira dalam plasma dan air kencing melalui fu. Sampel air kencing dikumpul daripada predose hingga 72 jam selepas dos. Sampel cecair dialisis dikumpul daripada subjek dengan ESRD pada CAPD/APD selepas setiap kitaran dialisis sehingga 24 jam selepas dos dan daripada subjek dengan ESRD pada HD/HDF dari awal hingga akhir dialisis. Sampel dialisis digunakan untuk mengira pelepasan dialisis (CLD) untuk roxadustat dan metabolitnya, dan pecahan dos yang dibersihkan oleh dialisis (PD) untuk roxadustat. Titik masa untuk pensampelan darah, air kencing dan dialisat dilaporkan dalam Kaedah Tambahan. Kepekatan roxadustat dan metabolitnya dalam plasma dan air kencing diukur menggunakan kromatografi cecair digabungkan dengan spektrometri jisim tandem dengan kaedah yang telah disahkan sebelum ini mengikut Panduan Pengesahan Kaedah Bioanalitik Agensi Ubat Eropah (21 Julai 2011) [16]. Kaedah analisis yang berbeza digunakan untuk roxadustat dan metabolitnya, kesemuanya berdasarkan pengekstrakan fasa pepejal daripada matriks biologi diikuti dengan pengasingan pada lajur kromatografi C18 fasa terbalik dan pengesanan spektrometri jisim tandem pada spektrometer jisim 4000 QTrap menggunakan ion turbo positif pengionan semburan. Bagi setiap sebatian, label isotop stabil yang sepadan digunakan sebagai piawai dalaman.
Parameter farmakokinetik dikira menggunakan Phoenix® 6.2 (atau lebih tinggi) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA).
Farmakodinamik roxadustat dinilai dengan mengukur tahap erythropoietin dari predose hingga hari ke-6 setiap tempoh rawatan (predose hingga 120 h postdose). Parameter farmakodinamik termasuk kesan pemerhatian maksimum (Emax) yang diperbetulkan garis dasar, kawasan di bawah lengkung berkesan sehingga sampel boleh diukur terakhir yang diperbetulkan untuk garis dasar (AUCE, terakhir), dan masa kesan erythropoietin maksimum diperbetulkan untuk garis dasar (tmax, EPO). Keselamatan dinilai sepanjang kajian dengan memantau kejadian buruk (AE), tanda-tanda vital, ujian makmal klinikal, 12-elektrokardiogram plumbum rutin dan 24-j pengukuran kadar denyutan jantung berterusan. AE ialah sebarang kejadian perubatan yang tidak diingini dalam subjek yang diberikan ubat kajian, atau pada mereka yang telah menjalani prosedur kajian, dan yang tidak semestinya mempunyai hubungan sebab akibat dengan rawatan ini. AE dianggap 'serius' oleh penyiasat jika ia mengancam nyawa atau jika ia mengakibatkan kematian, ketidakupayaan untuk menjalankan fungsi kehidupan normal, anomali kongenital atau kecacatan kelahiran, kemasukan ke hospital atau peristiwa penting dari segi perubatan lain.
2.5 Analisis Statistik
Ciri demografi/garis dasar dan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik diringkaskan menggunakan statistik deskriptif. Set analisis farmakokinetik (PKAS) termasuk subjek yang menerima sekurang-kurangnya satu dos roxadustat dan mempunyai kepekatan plasma tersedia untuk menentukan Lebih daripada atau sama dengan 1 parameter farmakokinetik. Set analisis farmakodinamik (PDAS) termasuk semua subjek dalam set analisis keselamatan (SAF) yang menerima sekurang-kurangnya satu dos roxadustat dan mempunyai kepekatan plasma yang tersedia untuk menghalang lombong Lebih besar daripada atau sama dengan 1 parameter farmakodinamik. SAF terdiri daripada semua subjek berdaftar yang menerima Lebih daripada atau sama dengan 1 dos roxadustat. Model regresi linear digunakan untuk menilai hubungan antara anggaranbuah pinggangfungsi (eGFR) dan farmakokinetik roxadustat (CL/F, CLR) atau farmakokinetik metabolit yang beredar (CLR). Untuk menilai kesan dialisis pada farmakokinetik roxadustat dan metabolitnya dalam subjek dengan ESRD pada HD/HDF, Cmax dan AUCinf yang diubah suai logaritma semulajadi telah dianalisis menggunakan model analisis kesan campuran varians (ANOVA) dengan tempoh rawatan sebagai kesan tetap dan subjek sebagai kesan rawak. Untuk menilai kesan fungsi buah pinggang pada farmakokinetik roxadustat, logaritma semula jadi Cmax dan AUCinf telah dianalisis menggunakan model analisis kovarians (ANCOVA) denganbuah pinggangberfungsi sebagai kesan tetap dan umur, jantina, dan berat sebagai kovariat. Populasi yang disasarkan untuk kajian ini memberikan ketepatan yang mencukupi bagi 95 peratus CI untuk cerun regresi dalam pemodelan regresi linear mudah bagi pembolehubah bersandar, CL/F, dan pembolehubah bebas, eGFR. Dengan mengandaikan sisihan piawai (SD) 0.88 dan 39.62 untuk baki dan eGFR, masing-masing, saiz sampel 48 subjek akan memberikan separuh lebar 0.0062 untuk 95 peratus CI bagi cerun regresi.
faedah cistanche salsauntukbuah pinggang
3 Keputusan
3.1 Kedudukan Mata Pelajaran
Daripada 73 subjek yang disaring, 34 (46.6 peratus) telah mendaftar dalam kajian dan menerima roxadustat (normalbuah pinggangfungsi, n=12; terjejas terukbuah pinggangfungsi, n=9; ESRD pada CAPD, n=1; ESRD pada HD/HDF, n=12). Semua mata pelajaran dimasukkan ke dalam SAF, PKAS, dan PDAS. Ciri demografi dan garis dasar dilaporkan dalam Jadual 1.
3.2 Farmakokinetik Plasma Roxadustat
Profil masa kepekatan plasma untuk roxadustat menunjukkan penyerapan yang lebih perlahan dan fasa pengedaran/penyingkiran awal dalam subjek denganbuah pinggangkemerosotan daripada mereka yang mempunyai fungsi normal. Dalam subjek dengan ESRD pada HD/ HDF, tiada perbezaan bermakna dalam profil masa kepekatan plasma roxadustat antara rawatan P1 (pengambilan 2 jam selepas selesai dialisis) dan rawatan P2 (pengambilan 2 jam sebelum memulakan dialisis) (Rajah 2). ). Profil masa kepekatan plasma roxadustat untuk satu-satunya subjek dengan ESRD pada CAPD adalah setanding dengan yang diperhatikan untuk subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk; tiada analisis lanjut dijalankan untuk subjek ini.
AUCinf lebih tinggi dalam subjek yang mengalami gangguan terukbuah pinggangfungsi dan ESRD pada HD/HDF berbanding dengan mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal, manakala purata Cmax dan t1/2 adalah setanding dalam semua kumpulan (Jadual 2). Purata t1/2 berkesan ialah 9.7 jam dalam subjek dengan normalbuah pinggangfungsi, 14.9 jam dalam subjek yang mengalami gangguan terukbuah pinggangfungsi, dan 15.1 jam dan 15.9 jam, masing-masing, dalam subjek dengan ESRD pada HD/HDF dengan pentadbiran selepas atau sebelum dialisis. Tmax median cenderung lebih pendek dalam subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal berbanding semua kumpulan lain. Vz/F adalah serupa dalam subjek yang mengalami gangguan terukbuah pinggangfungsi dan dengan ESRD pada HD/HDF dan lebih rendah berbanding dengan subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal. Dalam subjek dengan ESRD pada HD/HDF, parameter farmakokinetik roxadustat adalah setanding dalam rawatan P1 (pengambilan selepas dialisis) dan rawatan P2 (pengambilan sebelum dialisis). Purata fu roxadustat dalam plasma adalah lebih tinggi pada subjek yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang yang teruk atau dengan ESRD pada HD/ HDF berbanding dengan mereka yang normal.buah pinggangberfungsi dan tidak terjejas oleh dialisis (Jadual 2).
Analisis regresi linear bagi parameter farmakokinetik dan eGFR mutlak roxadustat menunjukkan korelasi positif antara CL/F, CLR, CLu/F, dan CLR, dan eGFR (Jadual Tambahan S1). Penilaian kesan daripadabuah pinggangfungsi farmakokinetik roxadustat menunjukkan nisbah min kuadrat terkecil geometri (GMR) (90 peratus selang keyakinan [CI]) AUCinf ialah 223 peratus (185, 268) dalam subjek yang mengalami gangguan teruk.buah pinggangfungsi dan 195 peratus (165, 229) pada mereka yang mempunyai ESRD pada HD/HDF berbanding subjek yang normalbuah pinggangfungsi, manakala tiada perbezaan ketara diperhatikan untuk Cmax GMR antara kumpulan, dengan nisbah 107 peratus dan 102 peratus dalam subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk dan subjek dengan ESRD pada HD/ HDF, masing-masing (Jadual Tambahan S2). ANOVA menilai kesan dialisis terhadap pendedahan roxadustat menunjukkan bahawa GMR (P2/P1) dan 90 peratus CI untuk jumlah AUCinf (99 [92, 106]) dan Cmax (102 [91, 114]), dan untuk AUCinf, u (104 [95, 113]) dan Cmax, u (107 [93, 123]), berada dalam julat kesetaraan 80-125 peratus, menunjukkan bahawa HD/HDF tidak memberi kesan ketara kepada farmakokinetik roxadustat (Jadual Tambahan S3 ). Bagi subjek dengan ESRD pada HD/HDF (P2), CLD roxadustat (min [SD], 0.128 [0.0584 L/j]) adalah rendah berbanding dengan CL/F. Sebanyak 2.34 peratus (SD, 1.26 peratus ) roxadustat telah diekstrak semasa dialisis (dikira daripada jumlah dos). Di samping itu, kepekatan plasma roxadustat dan metabolit dalam saluran akses arteri dan vena adalah setanding (Jadual Tambahan S4). Oleh itu, roxadustat mahupun metabolitnya tidak dikeluarkan dengan ketara oleh 4-sesi dialisis jam.
3.3 Farmakokinetik Plasma Metabolit Roxadustat
Profil masa kepekatan plasma bagi tiga metabolit beredar roxadustat ditunjukkan dalam Rajah 3. Dalam semua kumpulan, kepekatan plasma bagi ketiga-tiga metabolit adalah rendah berbanding dengan induknya, roxadustat, dengan min MPR.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">buah pinggangfungsi. Purata Cmax O-glucoside-roxadustat adalah lebih tinggi dalam subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk dan dengan ESRD pada HD/HDF, manakala purata Cmax terendah untuk sulfat hidroksi-roxadustat diperhatikan dalam subjek yang mengalami gangguan teruk.buah pinggangfungsi. Bagi ketiga-tiga metabolit, purata t1/2 tertinggi diperhatikan dalam subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk dan dengan ESRD pada HD/HDF.
Analisis regresi linear menunjukkan korelasi positif antara CLR dan eGFR untuk ketiga-tiga metabolit roxadustat (Jadual Tambahan S1). Berbanding dengan subjek dengan normalbuah pinggangfungsi, GMR untuk AUCinf untuk O-glucuronide-, O-glucoside-, dan sulfat hydroxy-roxadustat masing-masing adalah 174 peratus, 376 peratus, dan 210 peratus, dalam subjek yang mengalami gangguan teruk.buah pinggangfungsi; dan 253 peratus , 294 peratus dan 227 peratus , masing-masing, dalam mata pelajaran dengan ESRD pada HD/HDF. Nisbah yang sama untuk Cmax untuk O-glucuronide-, O-glucoside-, dan sulfat hydroxy-roxadustat ialah 74 peratus, 170 peratus dan 87 peratus, masing-masing, dalam subjek yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang yang teruk; dan 101 peratus , 132 peratus dan 107 peratus , masing-masing, bagi mereka yang mempunyai ESRD pada HD/HDF (Jadual Tambahan S2). GMR (P1/P2) untuk AUCinf untuk O-glukuronida-, O-glukosida-, dan sulfat hidroksi-roxadustat ialah 89 peratus , 90 peratus dan 96 peratus ; nisbah yang sama untuk Cmax ialah 98 peratus , 101 peratus dan 102 peratus , masing-masing. Untuk semua metabolit, kedua-dua AUCinfand Cmax berada dalam julat kesetaraan 80-125 peratus, menunjukkan bahawa HD atau HDF tidak menjejaskan pendedahan metabolit beredar roxadustat (Jadual Tambahan S3).
3.4 Farmakokinetik Air Kencing
Purata Aeinf dan CLR roxadustat adalah rendah dalam subjek dengan normalbuah pinggangfungsi dan menurun dalam subjek dengan kerosakan buah pinggang yang teruk atau dengan ESRD pada HD/HDF. O-glucuronide-roxadustat adalah metabolit utama dalam air kencing subjek dengan normalbuah pinggangfungsi. Untuk semua metabolit, Aeinf dan CLR menurun dengan kemerosotan fungsi buah pinggang (Jadual 4).
3.5 Farmakodinamik Plasma Erythropoietin
AUCE, terakhir dan Emax yang diperbetulkan garis dasar median untuk erythropoietin adalah lebih tinggi dalam subjek yang mengalami gangguan teruk.buah pinggangberfungsi atau pada mereka yang mempunyai ESRD pada HD/HDF berbanding subjek dengan normalbuah pinggangfungsi. Tmax median untuk erythropoietin tidak berbeza antara kumpulan fungsi buah pinggang dan berkisar antara 8 dan 12 jam. Tahap erythropoietin kembali ke hampir garis dasar pada 24 jam selepas dos dalam subjek dengan normalbuah pinggangberfungsi tetapi kekal di atas garis asas sehingga 36-48 jam selepas dos dalam subjek yang mengalami kerosakan buah pinggang. Tambahan pula, apabila roxadustat diberikan sebelum dialisis (P2), erythropoietin bermaksud AUCE yang diperbetulkan garis dasar, terakhir dan Emax adalah lebih tinggi daripada yang diperhatikan apabila roxadustat diberikan selepas dialisis (P1) (Jadual 5).
3.6 Keselamatan
Tiada kematian atau rawatan-emergent AEs (TEAEs) yang membawa kepada penarikan kajian dilaporkan sepanjang kajian. TEAE anemia yang serius telah dilaporkan oleh seorang 59-wanita kulit putih berusia dengan cacat terukbuah pinggangfungsi. Kejadian itu berlaku selepas jangkitan saluran kencing, dengan tanda-tanda anemia progresif diperhatikan selepas tempoh saringan. Anemia memerlukan transfusi dengan pekat eritrosit dan dianggap selesai selepas kajian selesai. Merentasi semuabuah pinggangkumpulan fungsi, TEAE yang dilaporkan oleh Lebih daripada atau sama dengan 1 subjek ialah sakit kepala, cirit-birit, loya, asthenia dan jangkitan saluran kencing. Pemantauan kadar denyutan jantung yang berterusan tidak menunjukkan perubahan yang berkaitan secara klinikal dalam purata kadar denyutan jantung pada titik padanan masa pada hari 1 berbanding dengan garis dasar (hari − 1).
cistanche herbaboleh bertambah baikfungsi buah pinggang
4. Perbincangan
Roxadustat ialah rawatan berkesan untuk anemia CKD yang ditetapkan untuk pesakit CKD dengan tahap yang berbezabuah pinggangfungsi. Kajian ini menilai sama ada farmakokinetik, profil metabolik dan farmakodinamik satu 100-mg dos roxadustat oral dipengaruhi oleh tahapbuah pinggangdisfungsi/kemerosotan, dan menyiasat kesan dialisis pada farmakokinetik roxadustat dan metabolitnya dalam subjek dengan ESRD pada CAPD/APD atau HD/HDF. Hanya satu subjek dengan ESRD pada CAPD telah didaftarkan dalam kajian ini, oleh itu tidak mungkin untuk membuat sebarang kesimpulan statistik mengenai kumpulan ini. Bagaimanapun, farmakokinetik subjek ini cenderung serupa dengan farmakokinetik subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk. Pendedahan kepada roxadustat adalah lebih kurang dua kali ganda dalam subjek yang mengalami gangguan terukbuah pinggangberfungsi atau dengan ESRD pada HD/HDF berbanding dengan mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal, manakala Cmax tidak terjejas. Penemuan ini menunjukkan bahawa CKD menjejaskan penghapusan nonrenal roxadustat, mungkin disebabkan oleh kehadiran toksin uremik yang tinggi dalam peredaran dan keradangan yang membawa kepada perubahan ekspresi dan/atau aktiviti protein plasma, enzim metabolisme dadah, dan pengangkut dadah [17, 18] . Roxadustat terutamanya dikumuhkan sebagai metabolit dan perkumuhan roxadustat itu sendiri adalah rendah. Kadar penghapusan roxadustat tidak berubah dengan fungsi buah pinggang; walau bagaimanapun, bentuk profil masa kepekatan plasma min adalah berbeza pada pesakit yang cacatbuah pinggangfungsi, dengan penyerapan yang lebih perlahan dan fasa pengedaran/penyingkiran awal berbanding subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal. Ini dicerminkan dalam peningkatan t1/2 berkesan dalam subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk atau dengan ESRD pada HD/HDF berbanding dengan mereka yang normal.buah pinggangfungsi. Untuk ubat dengan kinetik berbilang petak seperti roxadustat, t1/2 yang berkesan dianggap sebagai parameter yang lebih sesuai daripada t1/2 untuk meramalkan pengumpulan dadah [19]. Memandangkan separuh hayat berkesan mempertimbangkan keseluruhan profil masa kepekatan plasma ubat, ia mungkin lebih mencerminkan jumlah pelepasan. Pecahan roxadustat yang tidak terikat dalam plasma adalah lebih tinggi pada subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk atau dengan ESRD pada HD/HDF berbanding mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang normal. AUCinf dan terminal t1/2 daripada tiga metabolit yang beredar adalah lebih tinggi pada subjek dengan fungsi buah pinggang terjejas teruk atau dengan ESRD pada HD/HDF berbanding subjek dengan fungsi buah pinggang normal. Untuk semua metabolit roxadustat, min MPR adalah setanding dalam semua kumpulan fungsi buah pinggang dan<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Satu 100-mg dos roxadustat diterima dengan baik dalam subjek dengan darjah berbezabuah pinggangfungsi. TEAE anemia yang serius berlaku selepas jangkitan saluran kencing pada pesakit yang mengalami kecacatan terukbuah pinggangfungsi. Kemungkinan had kajian ini termasuk bilangan kecil subjek (semua putih) yang didaftarkan dalam setiap kumpulan dan kekurangan maklumat statistik mengenai subjek dengan ESRD pada CAPD atau APD disebabkan oleh pendaftaran hanya satu subjek.
Dengan kajian ini, kami telah memperoleh gambaran tentang farmakokinetik dan farmakodinamik roxadustat selepas pentadbiran kepada pesakit. Tambahan pula, penemuan bahawa roxadustat dan metabolitnya tidak dibersihkan oleh HD/HDF menunjukkan bahawa roxadustat boleh diberikan secara berkesan sama ada sebelum atau selepas dialisis. Implikasi klinikal kajian ini ialah roxadustat diterima dengan baik dalam semua subjek, tanpa mengira tahapbuah pinggangkemerosotan nilai.
5 KesimpulanDalam
Kesimpulannya, kajian ini menerangkan profil farmakokinetik dan farmakodinamik roxadustat dan metabolit yang beredar dalam subjek dengan normalbuah pinggangfungsi buah pinggang terjejas teruk, dan ESRD pada CAPD/APD atau HD/HDF, dan menunjukkan bahawa AUC roxadustat dan metabolitnya lebih tinggi dalam subjek yang mengalami gangguan teruk.buah pinggangfungsi atau ESRD pada HD/HDF berbanding dengan fungsi normalbuah pinggangfungsi, manakala Cmax tidak terjejas oleh kerosakan buah pinggang. Roxadustat dan metabolitnya tidak dibersihkan dengan ketara oleh HD/HDF.
Cistanche tubulosamenghalangpenyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel
Ucapan terima kasihSokongan penulisan/editor perubatan disediakan oleh Rosalba Satta, Ph.D., dan Elizabeth Hermans, Ph.D., dari OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, Amerika Syarikat, dan dibiayai oleh penaja kajian.
Pengisytiharan
PembiayaanRoxadustat sedang dibangunkan oleh FibroGen, AstraZeneca, dan Astellas. Kajian ini dibiayai oleh Astellas Pharma, Inc.
Konflik kepentinganV. Kerbusch melaporkan yuran peribadi daripada Astellas Pharma, Inc. semasa menjalankan kajian dan di luar kerja yang diserahkan. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel, dan R. Kasper adalah pekerja Astellas Pharma, Inc. semasa menjalankan kajian. P. Galletti telah dikontrak oleh Astellas Pharma, Inc. semasa menjalankan kajian. D. Groenendaal-van de Meent ialah pekerja Astellas Pharma, Inc. G. Klein tidak mempunyai apa-apa untuk didedahkan.
Kelulusan etikaSemua prosedur yang dilakukan dalam kajian yang melibatkan peserta manusia adalah mengikut piawaian etika jawatankuasa penyelidikan institusi dan/atau kebangsaan dan dengan Deklarasi Helsinki 1964 dan pindaan kemudiannya atau piawaian etika yang setanding. Protokol kajian (NCT02965040) telah disemak dan diluluskan oleh dua Jawatankuasa Etika Bebas (East of England – Jawatankuasa Etika Penyelidikan Cambridge East dan Technische Universität Műnchen, Persetujuan termaklum Semua peserta kajian menandatangani persetujuan termaklum bertulis.
Perkongsian dataPenyelidik boleh meminta akses kepada data peringkat peserta tanpa nama, data peringkat percubaan dan protokol daripada ujian klinikal tajaan Astellas di www.clinicalstudydatarequest.com. Untuk kriteria Astellas pada data, perkongsian lihat Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Sumbangan pengarangDGM, MA, dan VK menyumbang kepada konsep dan reka bentuk kajian. BBF, PG, GKK dan VK menyumbang kepada pemerolehan data. GKK menyumbang kepada analisis dan tafsiran data. DGM, MA, RK, dan VK mengambil bahagian dalam analisis dan tafsiran data dan dalam penggubalan artikel ini. Semua pengarang menyediakan semakan kritis artikel untuk kandungan intelektual yang penting.
Buka AksesArtikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan sebarang penggunaan bukan komersial, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini.
Rujukan
1. Babitt JL, Lin HY. Mekanisme anemia dalam CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, Kebangsaanbuah pinggangAsas. Garis panduan amalan klinikal KDOQI dan cadangan amalan klinikal untuk anemia dalam kronikbuah pinggangpenyakit. Am Jbuah pinggangDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Tinjauan mengenai isu keselamatan yang berkaitan dengan agen perangsang erythropoiesis untuk rawatan anemia pada pesakit dengan kronik.buah pinggangpenyakit. Pakar Pendapat Saf Dadah. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erythropoiesis- merangsang hiporesponsif agen. Nefrologi (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wish JB. Inhibitor prolyl hydroxylase faktor penyebab hipoksia: rawatan baru yang berpotensi untuk anemia pada pesakit dengan CKD. Am Jbuah pinggangDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Dos oral sekejap roxadustat dalam dialisis peritoneal kronikbuah pinggangpesakit penyakit dengan anemia: kajian rawak, fasa 3, multisenter, label terbuka. Dail Apher Ther. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Rawatan Roxadustat untuk anemia pada pesakit yang menjalani dialisis jangka panjang. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat untuk anemia pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit tidak menerima dialisis. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Kesan berbilang dos omeprazole pada farmakokinetik, keselamatan dan toleransi roxadustat dalam subjek yang sihat. Farmakokinet Metab Ubat Eur J. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Kesan CKD pada metabolisme ubat pengantara sitokrom P450-. Adv Chronicbuah pinggangDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. Sistem enzim metabolik dan laluan pengangkutan dalam kronikbuah pinggangpenyakit. Metab Dadah Curr. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Pertimbangan dos ubat pada pesakit dengan akut dan kronikbuah pinggangpenyakit-kemas kini klinikal daripadabuah pinggangPenyakit: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Buah Pinggang Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Roxadustat oral tiga kali seminggu pada pesakit ESA-naif dan ESA-converted dengan anemia kronikbuah pinggangpenyakit pada hemodialisis: hasil daripada dua kajian fasa 3. Dail Apher Ther. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Rawatan Roxadustat untuk anemia pada pesakit yang menjalani dialisis jangka panjang. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat untuk anemia pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit tidak menerima dialisis. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Agensi Ubat Eropah. Garis panduan pengesahan kaedah bioanalisis. Jawatankuasa Produk Perubatan untuk Kegunaan Manusia (CHMP). Berkuat kuasa 1 Februari 2012. [dipetik 20 Disember 2019]; Diakses pada 20 Dis 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Metabolisme dan pengangkutan dadah hepatik pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit. Am J Ginjal Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. Memodelkan dan meramal farmakokinetik ubat pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang. Pakar Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. Fasa 3, kajian rawak, dua buta, pembanding aktif (Darbepoetin Alfa) roxadustat oral dalam pesakit CKD dengan anemia pada hemodialisis di Jepun. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. Menyasarkan faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia untuk rawatan anemia dalam kronikbuah pinggangpesakit penyakit. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.
