Kesan DPTQ, Modulator Alosterik Positif Novel Reseptor D1 Dopamin, Pada Kadar Berkelip Mata Spontan dan Memori Kerja Ruang dalam Primat Bukan Manusia Bahagian 2

Kesan prestasi memori kerja spatial DPTQ pada dos berkesan yang dijangkakan

Satu dos DPTQ pada asalnya diuji pada 2.5 mg/kg berbanding dengan kenderaan. Garis dasar yang berasingan tetapi bertindih telah digunakan untuk kedua-dua keadaan. Data kenderaan ditunjukkan dalam Rajah 4a untuk sekumpulan 10 haiwan. Perubahan kumpulan dalam prestasi sedikit berbeza daripada garis dasar sepanjang 2 minggu berikutnya dengan sisihan terbesar untuk purata kumpulan hanya mencapai 5% (p=0.51, ujian-t berpasangan dalam subjek berbanding garis dasar). Nota, tiada kesan dilihat pada prestasi akut pada hari 1. Data DPTQ (2.5 mg/kg, IM) ditunjukkan dalam Rajah 4b untuk sekumpulan 9 haiwan.

Baseline merujuk kepada ciri-ciri psikologi yang stabil dan tabiat tingkah laku yang terbentuk dalam proses pertumbuhan. Ingatan merujuk kepada keupayaan otak manusia untuk menerima, memproses, dan menyimpan maklumat. Terdapat hubungan antara garis dasar dan ingatan, dan sedikit sebanyak, garis dasar boleh menjejaskan ingatan seseorang.

Pertama, mempunyai garis dasar yang stabil boleh membantu seseorang mengekalkan tabiat yang baik dan minda yang sihat, yang boleh membantu meningkatkan ingatan. Sebagai contoh, jadual tidur yang tetap, senaman yang kerap, diet seimbang, dan sikap positif terhadap kehidupan semuanya boleh meningkatkan daya ingatan. Ini kerana tabiat hidup yang baik ini dapat memastikan kesihatan fizikal dan mental manusia, seterusnya meningkatkan kecekapan kerja dan ingatan otak.

Kedua, garis dasar yang stabil juga boleh membantu seseorang kekal fokus dan fokus. Ini sangat penting untuk penerimaan dan pemprosesan maklumat. Gaya hidup yang tidak teratur dan tidak teratur boleh menjejaskan keupayaan seseorang untuk fokus dan menumpukan perhatian, yang boleh menjejaskan ingatan. Gaya hidup yang teratur dan teratur boleh membantu seseorang mengekalkan fokus dan tumpuan, seterusnya meningkatkan daya ingatan.

Akhir sekali, garis dasar yang positif boleh memastikan orang ramai optimis dan yakin, yang juga boleh membantu meningkatkan ingatan. Garis asas yang positif mewujudkan keyakinan dalam diri anda dan masa depan anda, dan keyakinan ini menjadikan ingatan anda lebih tajam, lebih fleksibel dan lebih berkesan.

Secara ringkasnya, terdapat hubungan tertentu antara garis dasar dan ingatan. Garis dasar yang stabil, sihat, teratur dan positif boleh membantu orang ramai mengekalkan tabiat dan mentaliti hidup yang baik, dengan itu meningkatkan daya ingatan. Oleh itu, kita harus berusaha untuk membangunkan garis dasar kita untuk meningkatkan kebolehan ingatan kita. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan kita, dan Cistanche deserticola dapat membantu kita meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola ialah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan daging cincang berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

1-cara ANOVA mendedahkan bahawa jumlah set data bagi setiap haiwan bagi setiap hari berbeza dengan ketara daripada data garis dasar bagi setiap haiwan (F[10,69]=6.48, p<0.0001). No immediate acute effect was seen on day 1 but, a slight (10%) diminution of performance was evident by day 2 which became more robust by day 3, more than 48 h post-injection (mean = 61.1; post hoc comparison with baseline, p=0.025). Note that in this first data set those tests on the days following day 1 were originally purely exploratory and therefore have low N values in some cases.

Pemerhatian tingkah laku yang terang-terangan mencadangkan bahawa haiwan pada mulanya pada hari 2 dan 3 sedikit diaktifkan oleh dos ini termasuk hiper-waspada / perhatian, tetapi bukan pengaktifan motorik, yang boleh menjejaskan tindak balas mereka. Kemerosotan kognisi yang ketara ini serta-merta diikuti oleh peningkatan ketara yang diperhatikan pada hari berikutnya (min=84.3) yang berterusan selama beberapa hari (hari 4, 5 dan 6, p<0.01).

Kesan dos berulang pada memori kerja spatial

Untuk memeriksa sama ada dos berulang akan mengakibatkan toleransi, penjumlahan atau pemekaan kesan ini, dos 2.5 mg/kg ditadbir secara akut pada hari 1 (1 jam sebelum ujian, dan kemudian sama ada kenderaan (Rajah 5a) atau tambahan dos 2.5 mg/kg (Rajah 5b) telah diberikan pada hari ke-5 (sejurus selepas ujian). Haiwan secara rawak diberikan sama ada DPTQ pada hari 1 dan kenderaan pada hari ke-5 (kumpulan kenderaan) atau DPTQ pada kedua-dua hari (kumpulan DPTQ ), kemudian menyeberang ke kumpulan rawatan lain selepas tempoh pembersihan yang sesuai Kesan pentadbiran kenderaan sebagai dos kedua boleh dilihat dalam Rajah 5a (n=10). Kecuali untuk pentadbiran kenderaan pada hari ke-5, ini ialah percubaan yang sama dengan kajian dos tunggal untuk DPTQ yang diterangkan di atas, seperti ditunjukkan dalam Rajah 4. Keputusan kelihatan serupa dengan yang dilihat untuk kajian dos tunggal sebelumnya (F[10, 94]=5.23, p<0.0001), except that the deficit on day 3 was small and did not achieve significance (p=0.278 vs baseline) after which an enhancement appeared over the next few days (days 4 and 8, p < 0.001; day 5, p < 0.0001; days 10 and 12, p<0.05 vs baseline). 

Subkumpulan haiwan yang sama (n=6) kemudiannya diberikan kepada kumpulan DPTQ, menerima dos berulang sebanyak 2.5 mg/kg DPTQ pada hari ke-5 (kepentingan statistik keseluruhan F[10, 54]=5 .41, hlm<0.0001). Following the acute dose of 2.5 mg/kg IM on day 1, a non-significant dip in performance was seen on day 3 which was followed by a rebound enhancement on days 4 and 5 (p<0.01). However, following the repeat of the dose on day 5, there is a reduction in performance to baseline on day 6, followed by enhancement for the subsequent week (days 8 and 12, p<0.05; days 10 and 14, p<0.01). Notably, performance was now significantly improved on the last day.

Kesan dos rendah DPTQ pada {{0}}.1 dan 1.0 mg/kg

Berdasarkan data di atas, kami menguji hipotesis bahawa dos 2.5 mg/kg mungkin sangat optimum untuk kesan berfaedah pada kognisi dan bahawa dos yang lebih rendah mungkin mencapai peningkatan yang ketara dan berkekalan dalam ingatan kerja sambil mengelak daripada induksi awal. defisit sementara. Seperti yang dihipotesiskan, dos yang lebih rendah (1.0 dan 0.1 mg/kg, IM) DPTQ nampaknya menunjukkan peningkatan tanpa kemerosotan awal memori spatial (Gamb. 6).

Pada dos {{0}}.1 mg/kg (Rajah 6a), DPTQ nampaknya tidak menghasilkan pengurangan prestasi pada hari ke-3 tetapi masih, peningkatan sederhana memori kerja yang berlangsung hampir 2 minggu dalam kumpulan 10 haiwan ini (F[10, 98]=2.39; p {{10}}.014). Peningkatan ketara dalam kognisi telah diperhatikan pada hari ke-3 (p < 0.01) berikutan peningkatan prestasi yang hampir dengan ketara pada hari ke-2 (p=0.053). Walaupun prestasi pada hari ke-4 sekali lagi menghampiri kepentingan (p=0.053), hari-hari berikutnya menunjukkan peningkatan yang jelas (hari 5 dan 10, p < 0.05; hari 6, 8 dan 12, p < 0.01) sehingga hari 14. Untuk 8 daripada haiwan ini kemudiannya diuji pada dos 1.0 mg/kg, kami sekali lagi memerhatikan peningkatan ketara dalam ingatan kerja sepanjang dua minggu (Rajah 6b; F[10, 74]=2.75, p=0.006).

Menariknya peningkatan yang jelas dapat dilihat dari hari ke-2 (ms<0.01) and although performance on day 3 was still elevated (p<0.05) there was a noticeable reduction in score that day before the strong improvement seen on day 4 (p < 0.0001). This enhancement continued for the next 3 days (day 5, p<0.05; days 6 and 8, p<0.05) and then faded until day 14 (p<0.05). To make a direct comparison between doses we performed an ANOVA across the 3 doses for days 3, 4, and 5. When we compared the effects of each on day 3, where we saw the initial reduction in performance at the high dose, we found a critical effect of dose (F[2,23]=10.18, p<0.001). Both doses of 0.1 and 1.0 mg/kg yielded a significantly higher score than that at 2.5 mg/kg (p < 0.01, p<0.05, respectively). Conversely, by day 4, a significant proportion of the variance in the data was also attributable to dose (F[2,22]=4.547, p<0.05) but this effect was inverted with the score at 2.5 mg/kg now becoming significantly greater than that at 0.1 mg/kg. No difference in scores could be attributed to the difference in dose on day 5.

Kesan bergantung kepada dos pada tempoh kelewatan

Data yang sama dianalisis untuk mengkaji kesan bergantung kepada dos rawatan D1PAM pada ralat bergantung kepada kelewatan dalam tugas dan bagaimana ini berubah mengikut masa berbanding dengan pentadbiran setiap dos DPTQ. Untuk tujuan ini, kami memilih untuk membandingkan titik masa hari ke-5 untuk membandingkan dengan ralat yang dilihat selepas suntikan akut dan garis dasar kerana kesan DPTQ nampaknya paling konsisten merentas semua dos pada hari tersebut. Tiada kesan ketara daripada sebarang keadaan pada hari 1 terbukti menggunakan 2-cara ANOVA. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 7, DPTQ pada dos rendah 0.1 mg/kg menghasilkan sedikit peningkatan dalam ralat pada kedua-dua pendek (0, 1) N dan panjang (3, 4) N kelewatan dalam tugasan apabila diuji untuk kesan akutnya pada hari 1. Walau bagaimanapun, 96 jam kemudian pada hari ke-5, dos D1 PAM ini membawa kepada pengurangan ralat yang kecil tetapi tidak ketara, terutamanya semasa kelewatan yang lama dalam tugasan. Twoway RMANOVA mendapati tiada kesan ketara dos dan tiada interaksi dengan kelewatan pada hari ke-5. Pada dos 1.0 mg/kg, DPTQ tidak menghasilkan pengurangan ralat pada kelewatan singkat pada hari 1 tetapi menghasilkan pengurangan pada hari 5. Walaupun terdapat beberapa bukti penurunan ralat pada kelewatan yang lama pada hari 5, ini didapati tidak signifikan mungkin disebabkan oleh varians yang besar dalam ralat dengan kelewatan dalam tugasan.

Perbincangan

Modulator alosterik positif reseptor dopamin D1 mungkin membenarkan sokongan farmakologi bagi isyarat D1 yang berpotensi tanpa kelemahan seperti tindak balas U terbalik, toleransi dan takifilaksis yang dikaitkan dengan beberapa rawatan agonis D1. Dalam tikus hD1 transgenik, D1PAM yang baru didedahkan seperti DETQ dan pingat telah terbukti memenuhi janji ini dalam model seperti aktiviti lokomotor dan pengecaman objek baru (Svensson et al. 2017; Bruns et al. 2018; Hao et al. 2019, dan Meltzer et al. 2019).

Walau bagaimanapun, potensi nilai kognitif D1PAM melampaui kebebasan daripada batasan ini. Tidak seperti agonis penuh dan separa, D1PAM tidak boleh beroperasi secara bebas daripada penghantaran dopamin. Untuk tindakan mereka di D1R, dopamin mesti dilepaskan di tapak khusus tersebut dan tahap modulasi positif harus bergantung pada tahap rangsangan dopaminergik di tapak tersebut, seperti pada tulang belakang neuron piramid (Smiley et al. 1994) atau dendrit interneuron perencatan (Muly et al. 1998) di kawasan seperti PFC. Ini menunjukkan bahawa D1PAM boleh memberikan sokongan berfungsi untuk isyarat D1 yang berterusan tanpa melanggar halangan spatiotemporal dalam pengedaran isyarat itu, bertindak seiring dengan rangsangan dopaminergik masa nyata tapak ortosterik.

Tindakan yang bersesuaian secara biologi sebegitu boleh memberikan manfaat untuk rawatan gangguan dengan kekurangan dalam isyarat D1, seperti penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia. Selain itu, ketersediaan D1PAM seperti DETQ, DPTQ, dan pingat mungkin menyediakan alat untuk membongkar kepelbagaian mekanisme yang terlibat dalam peralihan antara rangsangan D1R yang kekurangan, optimum, dan berlebihan serta kesannya terhadap neuroplastisitas dan kognisi (Williams dan Castner 2006). Penemuan kajian ini menunjukkan kepentingan D1PAM, bukan sahaja untuk rawatan gangguan neuropsikiatri tetapi juga sebagai alat farmakologi untuk pembedahan mekanisme neuron yang mendasari kedua-dua potensi manfaat dan kemudaratan kepada fungsi kognitif yang optimum (Goldman-Rakic ​​et al. 2004; Roberts et al., 2010; Svensson et al., 2019).

DPTQ together with the closely related structural analogs DETQ and mevidalen belong to the tetrahydroisoquinoline series of D1PAMs (Svensson et al., 2017 Hao et al., 2019). These molecules show high potency and specificity for the human D1 receptor vs. other targets including the dopamine D2 receptor. The lack of affinity of DPTQ for the D2 receptor was confirmed in a broad screening study using 3 [H]-raclopride as a ligand where the D2 was found to be Ki>5.6 µM (penemuan tidak diterbitkan). Ini adalah selaras dengan data yang diterbitkan sebelum ini untuk Mevidalen dan DETQ yang tidak menunjukkan aktiviti pada 10 µM dalam kajian berfungsi dan mengikat untuk reseptor D2. DPTQ mempunyai potensi dan keberkesanan yang jauh lebih rendah pada reseptor D1 tikus asli.

Ini berkaitan dengan mutasi khusus tikus dalam gelung intraselular kedua di mana molekul ini mengikat (Wang et al., 2018). Seperti yang ditunjukkan sebelum ini, D1PAM ini mempunyai potensi dan keberkesanan yang sama dalam spesies bukan tikus termasuk manusia, anjing, dan monyet rhesus (Svensson et al., 2017, Wang et al., 2018, Hao et al. 2019). Untuk DPTQ, terdapat lebih kurang 40-kali ganda potensi yang lebih tinggi untuk manusia dan monyet berbanding reseptor D1 tetikus (lihat Jadual 1). Oleh kerana semua pencirian in vivo awal D1PAM telah dilakukan dalam tetikus ketukan D1 yang dimanusiakan, kami menganggap monyet itu sebagai spesies yang lebih tinggi yang sesuai untuk penilaian farmakologi lanjut mekanisme baharu ini.

DPTQ bertindak bergantung kepada dos pada D1R primat asli untuk mengubah kadar kedipan mata

Eksperimen awal memastikan bahawa DPTQ boleh menjejaskan fungsi otak dalam primat bukan manusia dengan tindakan langsung pada D1R asli dengan memerhatikan kesannya pada kadar kedipan mata dan menentukan hubungan antara tindak balas farmakodinamik ini dan farmakokinetik pendedahan plasma selepas pentadbiran IM. Oleh kerana ini adalah kajian D1 PAM pertama dalam NHP, kami menggunakan kajian farmakokinetik (PK) dan unjuran in vitro kepekatan otak tidak terikat untuk pemilihan dos (5 mg/kg, IM).

Unjuran kepekatan otak DPTQ yang tidak terikat selepas 5 mg/kg, IM DPTQ berkisar antara 202 nM hingga 38 nM sepanjang 2 jam selepas dos. Ini berkorelasi dengan lapan kali ganda kepekatan kepekatan DPTQ EC50 dalam hD1 dan ujian kem D1 monyet. Berdasarkan ini, dos 5 dan 10 mg/kg sepatutnya mencukupi untuk kajian in vivo. Ini juga disahkan dalam kajian kadar sekelip mata. Tambahan pula, data ini berkorelasi daripada penemuan dalam kedua-dua tetikus D1 yang dimanusiakan (Svensson et al. 2017; Hao et al. 2019) dan sukarelawan yang sihat (Wilbraham et al. 2021) di mana kita telah melihat bahawa dos D1PAM yang menjana otak yang tidak terikat/CSF kepekatan pada, atau lebih besar daripada, EC50 dalam ujian D1cAMP manusia juga menghasilkan kesan pengaktifan tingkah laku yang ketara seperti rangsangan lokomotor dan promosi bangun.

Dalam primata, termasuk manusia, kadar berkelip mata dikaitkan dengan perhatian, penglibatan kognitif dan prestasi tingkah laku yang kompleks (Jongkees dan Colzato 2016; Ranti et al. 2020; Andreu-Sánchez et al. 2021; Dave et al. 2021). Input dopaminergik pusat kepada korteks hadapan dan ganglia basal memodulasi mekanisme berkelip mata secara sukarela dan spontan semasa proses kognitif (Maffei dan Angrilli 2018; Pajkossy et al. 2018; Imburgio et al. 2021). Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa kadar sekelip mata manusia dan monyet meningkat dengan rangsangan reseptor D1 secara selektif, manakala peranan mekanisme reseptor D2 dalam kelipan mata monyet kurang jelas (Kleven dan Koek 1996; Czoty et al. 2004; Jutkiewicz dan Bergman 2004; Desai et al. 2007; Dang et al. 2017).

Kotani et al. (2016) menunjukkan bahawa dopamin bertindak secara khusus melalui reseptor D1 untuk mempengaruhi kadar berkelip mata, bukan keluarga reseptor D2. Dalam kajian ini, primat bukan manusia menunjukkan peningkatan yang jelas dalam kadar berkelip mata spontan berikutan dos kumulatif DPTQ, selaras dengan kesan serupa yang dilaporkan sebelum ini dengan agonis D1 SKF82958 dan D1PAM DETQ (Bruns et al. 2018). Oleh itu, peningkatan kadar kedipan mata oleh monyet D1 PAM mencadangkan mekanisme D1 yang berpotensi dalam meningkatkan proses kognitif (lihat bahagian "Memori kerja spatial" di sebelah).

Kami memerhatikan bahawa monyet kawalan kenderaan menjadi mengantuk di atas kerusi monyet semasa kajian berkelip mata, manakala monyet yang menerima DPTQ semuanya berwaspada, terutamanya sebagai tindak balas kepada dos kumulatif yang lebih tinggi. Pengukuran EEG dalam tikus hD1 transgenik sebelum ini telah menunjukkan bahawa reseptor dopamin D1 pusat mempunyai peranan penting dalam kewaspadaan tingkah laku dan kewaspadaan (Qu et al. 2008; Herrera-Solis et al. 2017; Bruns et al. 2018). Keadaan waspada yang bergantung kepada D1-ini mungkin merupakan prasyarat kepada proses kognitif yang berkesan yang terlibat dalam pembelajaran dan ingatan kerja (Dai et al. 2020; Kozak et al. 2020; Zhang et al. 2019). Ini selaras dengan tanggapan bahawa peningkatan kognitif, terutamanya yang melibatkan dopamin dan reseptor D1, boleh berlanjutan kepada motivasi kognitif, niat insentif (Carli et al. 1989), dan usaha tingkah laku. Contoh yang berkaitan secara klinikal bagi terjemahan ini daripada kognisi kepada tindakan telah ditunjukkan pada pesakit dengan penyakit Parkinson yang menunjukkan tahap motivasi kognitif yang jauh lebih tinggi, mengakibatkan peningkatan usaha tingkah laku dalam "ON" berbanding dengan keadaan "OFF" (McGuigan et al. 2019).

Dos stimulasi reseptor D1 terpilih yang tinggi telah dilaporkan menyebabkan penonjolan lidah secara spontan pada monyet (Bédard dan Boucher 1989; Koshikawa et al. 1991; Tomiyama et al. 2012). Pada dos IM terkumpul tertinggi DPTQ, pergerakan mulut dengan penonjolan lidah spontan diperhatikan dalam beberapa monyet dalam kajian ini. Walau bagaimanapun, pergerakan mulut sedemikian dengan tonjolan lidah tidak dilaporkan dengan D1PAM yang berkait rapat yang dimenangi dalam kajian klinikal baru-baru ini ke atas sukarelawan manusia dewasa (Wilbraham et al. 2021) menunjukkan bahawa kesan potensi sedemikian mungkin tidak berkaitan dengan manusia.

Pendedahan plasma yang tinggi untuk DPTQ selepas 5 mg/kg, dos IM mencadangkan tahap otak yang berpotensi yang memenuhi atau melebihi nilai EC50 untuk manusia atau monyet D1 reseptor dalam ujian cAMP untuk potensiasi dopamin. Peningkatan tindak balas sekelip mata pada dos ini adalah bukti jelas pengaktifan reseptor D1 pusat yang juga disokong oleh pemerhatian terang-terangan peningkatan kewaspadaan berbanding haiwan yang dirawat dengan kenderaan. Secara keseluruhan, penemuan ini adalah selaras dengan keputusan daripada tetikus hD1, di mana D1PAM secara konsisten menunjukkan pengaktifan tingkah laku dengan rangsangan lokomotor pada dos yang menghasilkan kepekatan otak yang tidak terikat pada atau di atas paras in vitro hD1 EC50 dalam ujian cAMP (Svensson et al. 2017 dan Hao et al. 2019).

Seperti yang ditunjukkan di sini mengunjurkan kepekatan otak tidak terikat jauh lebih besar daripada monyet EC50 untuk cAMP dicapai selepas dos 5 mg/kg, IM tetapi bukan dos terendah 0.1 mg/kg, IM. Seperti yang dibincangkan di bawah, ini menunjukkan bahawa peningkatan kognitif berlaku pada dos (kepekatan otak) yang jauh lebih rendah daripada apa yang diperlukan untuk rangsangan motor dan, sememangnya untuk rangsangan pengeluaran cAMP. Terdapat beberapa contoh kesan dos ultra-rendah agonis D1 dalam literatur (Cai dan Arnsten 1994; Castner et al. 2000; Roberts et al. 2010) dan agonis Alpha7 nikotinik (Castner et al. 2011). Kesan ini menunjukkan mekanisme yang sangat sensitif yang bertindak secara langsung di tapak sinaptik tertentu yang kemudiannya mempengaruhi keplastikan sinaptik yang mungkin melibatkan ekspresi gen awal serta-merta.

Kesan bergantung kepada dos DPTQ pada memori kerja dalam primat

Keputusan menunjukkan bahawa terdapat kesan akut DTPQ yang batal sepenuhnya pada memori kerja spatial 1 jam selepas suntikan, tanpa mengira dos yang diberikan. Ini adalah walaupun kita boleh membuat kesimpulan bahawa beberapa pengaruh neuron berlaku pada 1 jam selepas pentadbiran daripada kesan yang diperhatikan pada kadar kedipan mata. Farmakokinetik menunjukkan bahawa hampir tiada pendedahan plasma yang tinggal selepas hari pertama. Walau bagaimanapun, banyak agen neuro-aktif mempunyai kesan yang bertahan beberapa hari atau minggu selepas pendedahan (contohnya, aktiviti antidepresan ketamin). Kajian ini mendapati bahawa DPTQ sememangnya mempunyai tindakan ketara yang kuat terhadap ingatan kerja - kemerosotan ingatan kerja yang ketara diperhatikan 49 jam selepas pentadbiran IM pada dos hanya 2.5 mg/kg. Dos ini dijangka secara muktamad akan mendorong peningkatan akut kadar kerdipan mata tetapi tidak menyebabkan defisit kognitif selama 48 jam lagi. Malah, terdapat satu kajian yang menunjukkan bahawa berkelip mata mungkin mempunyai kesan buruk pada ingatan kerja (Irwin 2014), walaupun dos yang digunakan di sini tidak dijangka mempunyai kesan dramatik pada kadar sekelip mata, pastinya tidak 49 jam kemudian.

Lebih-lebih lagi, kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa kelipan mata spontan subjek manusia semasa tempoh kelewatan memori bekerja sangat berkait rapat dengan prestasi memori kerja spatial mereka (Ortega et al. 2022). Di samping itu, mereka mendapati perkaitan peningkatan kelipan mata semasa pengekodan rangsangan dan pengambilan semula semasa tugasan, yang berpotensi mencerminkan perhatian visual yang tinggi. Oleh itu, secara munasabah boleh diandaikan bahawa beberapa mekanisme neuroplastisitas jangka panjang mesti terlibat dalam penjanaan gangguan kognitif. Implikasi neuroplastisitas dalam kesan DPTQ pada dos ini kemudiannya dibuat lebih pasti oleh fakta bahawa hanya satu hari kemudian prestasi tugas menjadi bertambah baik dengan ketara dan peningkatan kognitif ini kelihatan berterusan untuk minggu berikutnya. Kami selanjutnya mengkaji kesan neuroplastik DPTQ ini pada fungsi kognitif dengan pemberian dos berulang pada hari 1 dan hari ke 5. Pada pemeriksaan kesan dos berulang, terbukti bahawa pengurangan yang dilihat dalam prestasi pada hari 3 selepas dos awal dalam percubaan terdahulu tidak lagi penting yang mungkin mencadangkan beberapa kesan berterusan dalam mekanisme tindakan yang terlibat. Walaupun keputusan ini, adalah diperhatikan bahawa dos DPTQ kedua yang berulang pada 2.5 mg/kg pada hari ke-5 telah menghasilkan kemerosotan yang ketara dalam prestasi pada hari berikutnya yang diselesaikan dalam masa dua hari berikutnya untuk menghasilkan peningkatan yang ketara dalam prestasi keseluruhan kursus pada minggu berikutnya. Oleh itu, walaupun kesan selebihnya pada hari ke-3, pengulangan dos ini pada hari ke-5 mungkin telah membawa kepada beberapa penjumlahan tindakan berfaedahnya.

Kami kemudiannya cuba mengulangi peningkatan kognitif tanpa menyebabkan kecacatan kognitif sebelumnya menggunakan dos yang lebih rendah iaitu {{0}}.1 dan 1.0 mg/kg. Apa yang kami perhatikan ialah kami bukan sahaja mencapai tahap peningkatan kognitif yang ketara tetapi ini kini berlaku hanya 1 atau 2 hari selepas pentadbiran DPTQ tanpa sebarang gangguan sekejap dalam prestasi dalam tugas. Walaupun peningkatan ini tidak begitu dramatik seperti yang ditunjukkan untuk dos 2.5 mg/kg, ia masih kelihatan berterusan dalam beberapa hari akan datang. Terutama sekali, kami sekali lagi melihat tanda-tanda penurunan prestasi pada hari ke-3 pada dos perantaraan 1.0 mg/kg.

Penemuan ini merentasi semua rejimen dos membayangkan bahawa mekanisme neuroplastik jangka panjang terlibat dan walaupun ini mungkin telah diperkuatkan oleh proses yang menyebabkan kecacatan sementara, ia tidak bergantung sepenuhnya padanya.

Terdapat beberapa mekanisme neuron dan laluan transduksi isyarat yang mungkin terlibat dalam kesan ini. Walaupun kepekatan plasma DPTQ boleh diabaikan selepas 12 atau 24 jam, ada kemungkinan bahawa beberapa pengikatan pada tapak alosterik intrasel mungkin berterusan untuk lebih lama dan ini mungkin akhirnya membawa kepada penyahpekaan dan/atau penghayatan reseptor D1 dan tempoh yang berbangkit kekurangan isyarat D1. Walau bagaimanapun, tiada bukti tentang ini dan ia tidak mungkin, memandangkan potensi sederhana DPTQ untuk tapak pengikat alosterik (Hao et al. 2019). Walaupun terdapat beberapa bukti bahawa agonis D1 tertentu boleh menjejaskan isyarat PKC pada dos yang lebih tinggi (Lee et al. 2014; Glovaci dan Chapman 2015), laluan isyarat yang lebih berkemungkinan dilihat pada dos rendah yang diuji di sini mungkin melalui isyarat ERK1 yang timbul daripada D{ {9}}memudahkan pengambilan beta-arrestin (lihat Yang 2021 untuk semakan). Telah ditunjukkan bahawa, di bawah keadaan pengurangan dopamin, terdapat peralihan penting dalam isyarat D1R ke laluan yang berlaku melalui kinase yang dikawal selia isyarat ekstraselular / kinase protein diaktifkan mitogen (ERK1/2/MAP kinase; Gerfen et al. 2002). Haberny et al. 2004; Papadeas et al. 2004).

Dalam kajian PFC tikus, pendedahan kepada objek baru menghasilkan peningkatan segera ERK1/2 terfosforilasi. Perencatan ERK kinase menjejaskan ingatan jangka panjang untuk objek 24 jam kemudian tetapi bukan ingatan jangka "lebih pendek" 1 jam selepas pendedahan awal (Nagai et al. 2007). Fosforilasi ERK1 / 2 dalam vivo dan in vitro telah meningkat dengan pentadbiran SKF38393 dan ingatan jangka panjang telah terjejas oleh suntikan langsung SCH23390 tetapi tidak raclopride terus ke PFC. Dalam 6-hirisan tikus berlesi OHDA unilateral, antagonis reseptor PLC, PKC dan IP3 secara mendadak mengurangkan keupayaan SKF38393 untuk mendorong pengaktifan ERK1/2 (Fieblinger et al. 2014). Penemuan ini memberikan cadangan kukuh bahawa, dalam keadaan kekurangan dopamin, rangsangan D1R mungkin lebih mampu memberi isyarat melalui laluan ERK1/2 dan mempunyai pengaruh yang lebih kuat terhadap sintesis protein, keplastikan sinaptik, dan ingatan jangka panjang, seumpamanya. yang mungkin menjelaskan kesan tertunda DPTQ pada memori kerja yang dijelaskan dalam kajian ini yang timbul daripada terjemahan tempatan dalam dendrit neuron prefrontal (Sutton dan Schuman 2005).

Mungkin terdapat pelbagai mekanisme yang terlibat dalam kesan DPTQ pada dos 2.5 mg/kg. Satu yang bertanggungjawab untuk penurunan awal dalam prestasi memori kerja dan satu lagi yang menyumbang untuk peningkatan berikut. Oleh itu, boleh dibayangkan bahawa kekuatan kesan berfaedah ini pada keplastikan neuron mungkin bergantung kepada kekuatan potensiasi asal isyarat D1 tetapi masih boleh berlaku walaupun jika potensiasi itu tidak begitu kuat sehingga mengakibatkan kemerosotan kognisi. Oleh itu, terutamanya mengenai keputusan awal dengan dos ini, kemungkinan wujud bahawa hipotesis terbalik-U bagi isyarat dopamin yang bergantung kepada D1R mungkin bukan sahaja fenomena statik tetapi mungkin juga mempunyai komponen temporal yang penting. Sesungguhnya, komponen temporal ini mungkin sangat penting untuk rawatan gangguan motor vs. kognitif. Di samping itu, apa yang dicadangkan oleh data kami ialah fenomena berbentuk U terbalik pada dos yang tinggi mungkin bukan kelemahan yang ketara dengan mekanisme ini kerana kesan prakognitif diperhatikan dalam julat dos yang luas (sekurang-kurangnya 25-kali ganda). Ini juga boleh digunakan untuk agonis D1 seperti yang dibincangkan di bawah.

Kesan penting daripada kemudahan isyarat D1R pada mekanisme keplastikan yang terlibat dalam kognisi adalah konsisten dengan kajian terdahulu kami dalam primata bukan manusia. Oleh itu, kami telah menunjukkan bahawa serangan berulang dos ultrarendah agonis D1 penuh ABT-431 boleh mengakibatkan pengembalian semula jangka panjang prestasi ingatan kerja normal pada haiwan yang dirawat dengan haloperidol kronik untuk menghasilkan pengawalan menurun D1R (Castner et al. 2000). Rejimen yang sama menghasilkan peningkatan dalam ingatan kerja pada monyet rhesus tua yang bertahan sehingga setahun dan boleh dipulihkan kemudian dengan pengulangan pada rejimen yang sama (Castner dan Goldman-Rakic ​​2004). Mekanisme neuroplastisitas yang terlibat mestilah spesifik dari segi fungsi, yang berpotensi merangkumi perkembangan duri dendritik dan pengambilan reseptor AMPA dan NMDA ke membran postsynaptic pada tulang belakang tersebut (Buonarati et al. 2019; Delint-Ramírez et al. 2008; Mahan et al. 1990; Neve et al. 2004). Kami baru-baru ini menunjukkan bahawa D1PAM DETQ meningkatkan tahap otak kedua-dua pCREB dan reseptor AMPA pGluR1 dalam tetikus hD1, sama seperti yang diperhatikan untuk agonis D1 SKF82958 (Bruns et al. 2018), memberikan bukti neurokimia lanjut untuk keplastikan sinaptik yang dipertingkatkan. . Kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat peranan mekanisme ini dalam kesan jangka panjang peningkatan kognitif yang disebabkan oleh D1PAM seperti DPTQ.

Apabila kami mengkaji kesan yang bergantung kepada kelewatan daripada dos rendah dan pertengahan DPTQ, kami mendapati bahawa peningkatan kognitif digunakan untuk kedua-dua kelewatan pendek dan panjang yang dialami oleh haiwan individu dalam tugas pada hari ke-4. Penemuan ini konsisten dengan bukti bahawa isyarat D1 terlibat dalam kedua-dua induksi aktiviti berterusan dalam sel piramid prefrontal yang mungkin mewakili penimbal memori kerja yang terlibat (Durstewitz et al. 2000). Walau bagaimanapun, ini hanya mencapai kepentingan untuk kesan dos 1.0 mg/ kg pada kelewatan yang singkat yang menimbulkan persoalan sejauh mana mana-mana hipervigilance dan peningkatan perhatian lebih ketara pada dos yang lebih tinggi mungkin menyumbang kepada peningkatan kognisi. Tanpa mengira mekanisme sebenar yang terlibat, nampaknya pengurangan gabungan dalam bilangan ralat pada kedua-dua kelewatan pendek dan lama menyumbang kepada peningkatan dalam ingatan kerja.

Kajian ini membuktikan bahawa D1PAM DPTQ mempunyai tindakan biologi yang menonjol hasil daripada kemudahan reseptor D1 asli dalam primata bukan manusia. Penemuan ini merupakan langkah besar ke hadapan untuk memahami lebih lanjut mekanisme dan potensi D1PAM kerana ia menyediakan asas untuk penyelidikan translasi yang tidak mungkin sebelum ini, di luar penggunaan tikus ketuk D1 yang dimanusiakan. Walaupun kesan motor yang boleh diperhatikan berlaku pada dos 5–10 mg/kg IM, dalam ujian sekelip mata, kedua-dua kesan buruk jangka panjang dan jangka pendek yang memudaratkan DPTQ pada tugas respons tertunda spatial dilihat dalam julat dos yang lebih rendah, sehingga hanya 0.1 mg/kg. Paras plasma rendah DPTQ pada dos 0.1 mg/kg dengan unjuran pendedahan otak tidak terikat rendah menyokong kekurangan kesan motor yang boleh dilihat pada dos ini yang boleh memudaratkan kognisi.

Memandangkan fakta bahawa pendedahan pada dos ini akan jatuh jauh di bawah EC50 untuk pengumpulan cAMP, nampaknya laluan transduksi isyarat alternatif mungkin terlibat dalam kesannya terhadap kognisi pada dos ini. Penemuan ini konsisten dengan literatur yang mencadangkan bahawa dos ultra-rendah agonis D1 mungkin optimum untuk meningkatkan ingatan kerja dan menunjukkan potensi manfaat terapeutik D1PAM berbanding agonis D1 penuh dan separa (Cai dan Arnsten 1997; Castner et al. 2 000; Castner dan Goldman-Rakic ​​2004; Kozak et al. 2020). Keputusan ini menunjukkan bahawa peningkatan kognitif dengan D1PAM ini boleh dicapai tanpa induksi sebarang defisit penyandang apabila dos rendah DPTQ digunakan. Ia masih dapat dilihat sama ada dos berulang PAM D1 pada 0.1 atau 1.0 mg/kg boleh mendorong peningkatan berterusan kognisi yang berpotensi boleh memberi manfaat terapeutik untuk mekanisme ini. Diambil bersama, titik akhir tingkah laku menunjukkan beberapa potensi kelebihan D1PAM (DETQ), termasuk kekurangan tindak balas dos berbentuk U terbalik dan pembangunan toleransi yang cepat. Penemuan ini juga disahkan dengan analog struktur rapat yang dimenangi/LY3154207 (Hao et al. 2019) dan LY314885 (Hao et al. 2022). Kami menyimpulkan bahawa DPTQ dan analog struktur yang serupa mungkin mempunyai manfaat yang mendalam untuk rawatan kecacatan kognitif dalam beberapa gangguan neuropsikiatri termasuk penurunan kognitif akibat penuaan atau neurodegenerasi.

Ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada Xin Zhou di Eli Lilly atas sokongan dengan analisis PK dan Maria Shanabrough di Jabatan Perubatan Perbandingan di Sekolah Perubatan Yale atas sokongan dengan sampel PK.

Pengisytiharan

Konflik kepentingan

Kerja ini dibiayai oleh kontrak penyelidikan daripada Eli Lilly & Co. kepada Dr. Stacy Castner dan Graham Williams. Semua pengarang lain telah bekerja atau dikontrak oleh Eli Lilly & Co. pada masa itu atau masih mempunyai saham dalam syarikat itu.

Buka Akses

Artikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Atribusi 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam mana-mana medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal ) dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta.

Rujukan

1. Andreu-Sánchez C, Martín-Pascual MÁ, Gruart A, Delgado-García JM (2021) Penonton menukar kadar sekelip mata dengan meramalkan kandungan naratif. Brain Sci 11(4):422. https://doi.org/10.3390/brainsci11 040422

2. Asin K, Wirtshafter D (1993) Kesan stimulasi reseptor dopamin D1 berulang pada putaran dan ekspresi c-fos. Eur J Pharmacol 235:167–168.https://doi.org/10.1016/0014-2999(93)90840-e

3. Balice-Gordon R, Honey GD, Chatham C, Arce E, Duvvuri S, Naylor MG, Liu W, Xie Z, DeMartinis N, Harel BT, Braley GH, Kozak R, Park L, Grey DL (2020) A neurofunctional pendekatan domain untuk menilai agonis separa reseptor dopamin D1/D5 pada kognisi dan motivasi dalam sukarelawan yang sihat dengan kapasiti memori kerja yang rendah. Int J Neuropsychopharmacol 23(5):287–299.

4.Bédard PJ, Boucher R (1989) Kesan rangsangan reseptor D1 dalam monyet biasa dan MPTP. Neurosains Lett 104(1–2):223–228.

5. Benjamini Y, Krieger AM, Yekutieli D (2006) Prosedur peningkatan linear adaptif yang mengawal kadar penemuan palsu. Biometrika 93:491–507.

6. Biglan K, Munsie L, Svensson KA, Ardayfo P, Pugh M, Sims J, Brys M (2022) Keselamatan dan keberkesanan mendapat pingat dalam demensia badan Lewy: percubaan terkawal plasebo fasa 2, rawak. Mov Disord 37(3):513–524.

7. Blanchet PJ, Grondin R, Bédard PJ, Shiosaki K, Britton DR (1996) Profil penyahpekaan reseptor Dopamine D1 dalam primata berlesi MPTP. Eur J Pharmacol 309(1):13–20.

8. Bodnar M, Malla A, Joober R, Lepage M (2008) Penanda kognitif hasil klinikal jangka pendek dalam psikosis episod pertama. Br J Psikiatri 193(4):297–304.

9. Bruns RF, Mitchell SN, Watford KA, Harper AJ, Shanks EA, Carter G, O'Neill MJ, Murray TK, Eastwood BJ, Schaus JM, Beck JP, Hao J, Witkin JM, Li X, Chernet E, Katner JS, Wang H, Ryder JW, Masquelin ME, Thompson LK, Love PL, Maren DL, Falcone JF, Menezes MM, Zhang L, Yang CR, Svensson KA (2018)Profil praklinikal potentiator D1 dopamin mencadangkan utiliti terapeutik dalam neurologi dan gangguan psikiatri. Neurofarmakologi 128:351–365.

10. Buonarati OR, Hammes EA, Watson JF, Greger IH, Hell JW (2019) Mekanisme penyetempatan pascasinaptik reseptor glutamat jenis AMPA dan peraturannya semasa potensiasi jangka panjang. Isyarat Sci 12(562):eaar6889.
11. Cai JX, Arnsten AF (1994) Kesan bergantung kepada dos agonis reseptor dopamin D1 A77636 atau SKF81297 pada memori kerja spatial dalam monyet tua. J Pharmacol Exp Ther 283(1):183–9
12. Cai JX, Arnsten AF (1997) Kesan bergantung kepada dos agonis reseptor dopamin D1 A77636 atau SKF81297 pada memori kerja spatial dalam monyet tua. J Pharmacol Exp Ther 283(1):183–189

13. Carli M, Jones GH, Robbins TW (1989) Kesan pengurangan dopamin dorsal dan ventral striatal unilateral terhadap pengabaian visual dalam tikus: analisis saraf dan tingkah laku.

14. Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (2004) Peningkatan ingatan kerja dalam monyet tua dengan rejimen pemekaan rangsangan reseptor dopamin D1. J Neurosci 24(6):1446–1450.

15. Castner SA, Williams GV (2007) Daripada maksiat kepada kebaikan: pandangan daripada pemekaan dalam primata bukan manusia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31(8):1572–1592.

For more information:195077648nn@gmail.com