Pembangunan Dadah Membantu Meningkatkan Prognosis Jangka Panjang Nefropati IgA
Jul 24, 2023
Nefropati IgA (IgAN) kini merupakan glomerulonefritis primer yang paling biasa di China dan juga dunia. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa lebih daripada satu pertiga daripada pesakit IgAN dewasa Cina akan berkembang menjadi penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) dalam tempoh 20 tahun[1]. Pada masa ini, kaedah rawatan klinikal untuk IgAN adalah sangat terhad, dan terdapat keperluan klinikal yang besar yang tidak dapat dipenuhi.
Klik pada cistanche organik untuk penyakit buah pinggang
Garis Panduan Amalan Klinikal 2021 untuk Pengurusan Penyakit Glomerular Pertubuhan Hasil Buah Pinggang Global (KDIGO) yang Memperbaiki [2] menetapkan sasaran kawalan proteinuria kepada<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
Bagaimana untuk mengurangkan lagi proteinuria dalam pesakit IgAN, menstabilkan fungsi buah pinggang, dan meningkatkan prognosis jangka panjang penyakit ini telah menjadi tumpuan perhatian umum doktor dan pesakit. Artikel ini berdasarkan penyelidikan Profesor Jonathan Barratt dan kemajuan penyelidikan ubat berkaitan IgAN yang didedahkan pada mesyuarat tahunan Persatuan Nefrologi Eropah (ERA) 2023. Kami menjemput pakar dalam bidang ini untuk menganalisis status semasa rawatan IgAN di China, menantikan masa depan dan meneroka penyelesaian optimum untuk IgAN.
Penyelidikan berasaskan bukti terkini mendedahkan kebenaran tentang prognosis jangka panjang pesakit IgAN[3]
IgAN adalah punca utama penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan ESKD, dan kebanyakan pesakit menghidapinya pada orang dewasa muda (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Berusia 70 tahun, China masih kekurangan data penilaian jangka panjang mengenai prognosis penyakit jangka panjang yang berlangsung selama beberapa dekad.
Untuk lebih memahami prognosis jangka panjang pesakit IgAN, Profesor Jonathan Barratt, ahli nefrologi terkenal di dunia, menganalisis hubungan antara proteinuria dan anggaran cerun kadar penapisan glomerular (eGFR) dan risiko seumur hidup ESKD berdasarkan data klinikal pesakit IgAN daripada Pendaftaran Penyakit Buah Pinggang Jarang (RaDaR). Kajian itu melibatkan 2,439 pesakit IgAN (IgAN disahkan oleh biopsi buah pinggang, proteinuria > 0.5 g/d atau eGFR < 60 ml/min·1.73 ㎡), termasuk 2,299 orang dewasa dan 140 kanak-kanak bawah umur.
Hasil kajian menunjukkan bahawa prognosis jangka panjang pesakit IgAN tidak optimistik. Selepas median susulan selama 5.9 tahun (3.0-10.5), 50 peratus pesakit mengalami ESKD atau meninggal dunia. Tempoh kemandirian buah pinggang median ialah 11.4 (10.5-12.5) tahun dan purata umur ESKD/kematian hanya 48 tahun.
Berdasarkan eGFR dan umur semasa diagnosis, hampir semua pesakit berisiko untuk perkembangan penyakit kepada ESKD dalam jangka hayat mereka. Khususnya, untuk pesakit dengan cerun eGFR Lebih daripada atau sama dengan 3 ml/min/1.73 m2/tahun dan umur semasa diagnosis Kurang daripada atau sama dengan 40 tahun, risiko seumur hidup ESKD ialah 100 peratus ; manakala bagi pesakit dengan cerun eGFR 1 ml/min/1.73 m2/tahun dan umur pada diagnosis Kurang daripada atau sama dengan 50 tahun, risiko seumur hidup ESKD adalah kira-kira 40 peratus .
Kajian selanjutnya mendedahkan hubungan antara proteinuria dan hasil buah pinggang. Analisis proteinuria purata masa menunjukkan bahawa semakin tinggi proteinuria purata masa, semakin teruk kelangsungan hidup buah pinggang dan semakin cepat penurunan eGFR. Khususnya, pesakit IgAN dengan proteinuria purata masa 0.44-0.88 g/d mempunyai risiko 30 peratus ESKD dalam tempoh 10 tahun; pesakit dengan proteinuria purata masa<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
Khususnya, kajian itu menyatakan bahawa bagi pesakit yang secara amnya dianggap "berisiko rendah," iaitu proteinuria<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
S1 Kajian kohort Profesor Jonathan Barratt berdasarkan populasi British menunjukkan bahawa kebanyakan pesakit IgAN akan meningkat kepada ESKD dalam masa 10-15 tahun, dan hasil klinikal secara amnya adalah lemah. Digabungkan dengan data ini, bolehkah anda bercakap tentang status semasa pengurusan jangka panjang pesakit IgAN di China?
Profesor Lu Jicheng:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d atau eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8g/d) akan meningkat kepada ESKD selepas 10 tahun.
Kedua-dua kajian kohort dari China ini mencadangkan bahawa prognosis pesakit IgAN di China mungkin lebih teruk daripada pesakit Barat. Ini mengingatkan kita bahawa kita perlu mengusahakan IgAN dalam banyak cara:
1. Optimumkan strategi rawatan semasa dan menggalakkan penyeragaman diagnosis dan rawatan;
2. Untuk meningkatkan prognosis pesakit, teruskan mengukuhkan penyelidikan ubat-ubatan baru;
3. Majukan masa biopsi buah pinggang untuk mencapai diagnosis dan rawatan awal sebanyak mungkin.
S2 Keputusan penyelidikan Profesor Jonathan Barratt menunjukkan bahawa untuk pesakit IgAN "berisiko rendah" dengan proteinuria<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
Profesor Lu Jicheng:
Matlamat pengurusan mengurangkan proteinuria kepada<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
S3 Daripada penyelidikan Profesor Jonathan Barratt, kami tahu bahawa kawalan ketat tahap proteinuria adalah sangat penting untuk meningkatkan prognosis jangka panjang pesakit IgAN. Untuk mencapai matlamat untuk meningkatkan prognosis jangka panjang pesakit dengan lebih baik, bagaimanakah kita harus mengoptimumkan amalan klinikal dan reka bentuk percubaan?
Profesor Lu Jicheng: Untuk mengawal proteinuria dengan lebih baik pada pesakit, kita boleh mengusahakan tiga aspek berikut.
1. Beri perhatian kepada pengurusan jangka panjang pesakit. Buah pinggang adalah "organ senyap", dan perkembangan penyakit sering berlaku secara tidak dapat dilihat, jadi pengurusan penyakit pesakit tidak boleh dijalankan semata-mata berdasarkan gejala klinikal. Semasa pengurusan pesakit, pesakit harus dimaklumkan sepenuhnya untuk menyedarkan mereka tentang kepentingan pemantauan sendiri tekanan darah, pemantauan berkala protein kencing (sekurang-kurangnya setiap 3 bulan di bawah kawalan stabil), dan kepentingan pemantauan tetap fungsi buah pinggang.
2. Mengoptimumkan berdasarkan rawatan tradisional untuk mengawal tahap proteinuria sebanyak mungkin. Kajian kohort menunjukkan bahawa mengoptimumkan strategi rawatan sedia ada, seperti diet dan kawalan tekanan darah, dan rawatan sokongan penyekat RAS (RASi) yang mencukupi, boleh meningkatkan proteinuria dengan ketara pada pesakit.
3. Beri perhatian kepada penyelidikan dan pembangunan ubat-ubatan baru. Langkah rawatan sedia ada masih tidak dapat memenuhi keperluan rawatan. Menurut hasil kajian PENGUJIAN, risiko kegagalan buah pinggang pada masa hadapan meningkat sebanyak 7.8 peratus setiap tahun bagi pesakit yang proteinuria tidak dikawal dengan baik selepas rawatan sokongan, iaitu hampir 80 peratus pesakit akan mengalami kegagalan buah pinggang dalam tempoh 10 tahun. . Selepas terapi hormon gabungan, kesan kuratif adalah jelas tetapi tindak balas buruk meningkat. Walaupun terapi hormon mengurangkan risiko kegagalan buah pinggang sebanyak 40 peratus, risiko kegagalan buah pinggang sisa masih meningkat sebanyak 4.9 peratus setahun, iaitu, 50 peratus pesakit masih mengalami ESKD dalam tempoh 10 tahun. Oleh itu, kami amat memerlukan ubat yang lebih berkesan di pasaran untuk mengurangkan baki 4.9 peratus risiko tahunan kegagalan buah pinggang kepada di bawah 1 peratus atau lebih rendah setahun.
S4 Berdasarkan pencerahan yang dibawa oleh penyelidikan Profesor Jonathan dan diagnosis klinikal semasa dan status rawatan, apakah arah penyelidikan dan pembangunan ubat yang anda fikir boleh dijangkakan pada masa hadapan?
Profesor Lu Jicheng:
Rawatan IgAN tradisional terutamanya berdasarkan rawatan bukan khusus, seperti ubat antihipertensi, RASi, hormon, dll. Kini ia berdasarkan patogenesis IgAN, dan pembangunan ubat baru terutamanya merangkumi tiga kategori.
Ubat kelas pertama memainkan peranan terapeutik dengan menghalang pengeluaran IgA huluan, terutamanya termasuk antibodi monoklonal yang menyasarkan ligan penggerak proliferasi (APRIL), menyasarkan faktor pengaktifan sel B (BAFF)/APRIL perencat dwi, dan imunosupresan usus.
Kelas kedua ubat sasaran melengkapi. Selepas kompleks imun terbentuk dan disimpan di dalam buah pinggang, ia akan mengaktifkan pelengkap dan menyebabkan kerosakan buah pinggang. Oleh itu, pelbagai pelengkap penyasaran ubat telah diterokai secara aktif, terutamanya termasuk perencat faktor B LNP023, nukleotida antisense dan ubat yang menyasarkan perencat serine protease-2 (MASP-2) yang mengikat mannan.
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 peratus.
Kami mempunyai sebab untuk meramalkan bahawa pada masa hadapan, gabungan penggunaan ketiga-tiga jenis ubat di atas dijangka dapat mengurangkan risiko kegagalan buah pinggang sisa pada pesakit dengan IgAN dengan ketara.
Lihat harapan dari kemajuan dadah ERA 2023 IgAN
Walaupun status quo kawalan nefropati IgAN masih kurus, fajar harapan sedang bersinar di hadapan. Pada Kongres ERA ke-60 yang diadakan pada 2023, penyelidikan mengenai ubat baharu yang menyasarkan pelbagai sasaran untuk meningkatkan rawatan IgAN terus muncul.
Ia digunakan pada sumber "pukulan empat kali ganda" untuk menyasarkan pengeluaran Gd-IgA huluan, dan telah menarik banyak perhatian sebagai ubat terapeutik. Zigakibart (BION-1301), antibodi monoklonal manusiawi (mAb) baharu yang mengikat dan menyekat APRIL, telah dikeluarkan [4] Keputusan analisis interim kajian klinikal fasa I/II terkini menunjukkan bahawa pada semua pesakit dalam gabungan analisis kohort 1 dan 2, rawatan BION-1301 boleh mengurangkan proteinuria sebanyak purata 20 peratus pada 12 minggu, 39 peratus pada 24 minggu dan 67 peratus pada 52 minggu. Pada masa yang sama, kajian itu juga menunjukkan bahawa rawatan lanjutan dengan BION-1301 boleh membawa manfaat klinikal yang berterusan kepada pesakit: pada 76 minggu rawatan, purata proteinuria 7 pesakit menurun sebanyak 67 peratus ; pada 100 minggu rawatan, proteinuria purata 5 pesakit menurun sebanyak 72 peratus .
Dadah VIS649, yang juga merupakan antibodi monoklonal anti-APRIL, juga menunjukkan keberkesanan yang baik dalam mengurangkan proteinuria. Keputusan analisis interim kajian Fasa II menunjukkan bahawa berbanding dengan kumpulan plasebo, rawatan VIS649 selama 36 minggu secara signifikan mengurangkan proteinuria sebanyak 43 peratus [5].
Di samping itu, keputusan kajian klinikal fasa 2b (ORIGIN) faktor pengaktif sel B (BAFF)/APRIL dwi inhibitor Atacicept dalam rawatan pesakit IgAN menunjukkan bahawa selepas 36 minggu rawatan Atacicept, perubahan dalam proteinuria dinilai oleh UPCR telah dikurangkan dengan purata 35 peratus berbanding dengan garis dasar [6].
Keputusan susulan 2-tahun kajian NeflgArd fasa III kapsul pelepasan tertunda budesonide untuk imuniti usus (Nefecon) menunjukkan bahawa berbanding dengan kumpulan plasebo, kumpulan Nefecon 16mg mempunyai UPCR yang jauh lebih rendah daripada garis dasar (30.7 peratus berbanding 1 peratus )[7] dan penurunan ketara dalam eGFR daripada garis dasar (-6.11 lwn -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).
Atrasentan, yang menyasarkan dan menyekat reseptor endothelin jenis A (ETA), adalah ubat penyelidikan yang telah menarik banyak perhatian dalam bidang ini. Pada persidangan ERA ini, reka bentuk kajian ASSIST yang meneroka terapi gabungan Atrasentan dan SGLT2i [8] telah diumumkan, yang dijangka akan memperkayakan lagi strategi bukan imunoterapi untuk IgAN. Atrasentan adalah ubat baru yang menjanjikan untuk IgAN. Keputusan kajian klinikal fasa II (AFFINITY) menunjukkan bahawa Atrasentan boleh secara berterusan dan ketara mengurangkan proteinuria, dengan pengurangan purata proteinuria sebanyak 54.7 peratus selepas 24 minggu rawatan, dan selamat dan diterima dengan baik[9].
Kajian kohort Profesor Jonathan Barratt telah memberi kita banyak perkara untuk difikirkan. Kajian ini menunjukkan bahawa secara tradisional dianggap sebagai pesakit "berisiko rendah" dengan proteinuria<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
Pada masa ini, pelbagai ubat baru dengan mekanisme yang berbeza membawa kita harapan. Ubat ini termasuk menyasarkan antibodi monoklonal APRIL, perencat dwi BAFF/APRIL, dan imunosupresan usus yang menghalang pengeluaran IgA huluan; penyasaran pelengkap ubat faktor B perencat dan penyasaran MASP-2 perencat; ubat bukan spesifik baru yang boleh digunakan untuk rawatan jangka panjang-penghalang reseptor endothelin Atrasentan, Sparsentan, dan SGLT2i, dsb. Ubat-ubatan ini telah menunjukkan keberkesanan yang baik dalam mengurangkan proteinuria dalam penyelidikan. Adalah dipercayai bahawa dengan pembangunan lebih banyak kajian klinikal, lebih banyak ubat baru akan memasuki aplikasi klinikal, yang pasti "memecahkan" dilema rawatan semasa IgAN dan meningkatkan prognosis jangka panjang pesakit IgAN.
Rujukan:
[1]Le W, et al. Pemindahan Dail Nephrol. 2012 Apr;27(4):1479-1485.
[2] 2021 Garis Panduan Amalan Klinikal Organisasi Global (KDIGO) Meningkatkan Hasil Buah Pinggang untuk Nefropati IgA.
[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 13 Apr.
[4] Selepas "perkahwinan" dengan Novartis, Chinook membawa dua aset teras untuk "meletupkan medan" mesyuarat tahunan ERA. Ubat Rubik's Cube, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran McCafferty, et al. Tindak Balas Vaksin Covid Semasa Rawatan Sibeprenlimab bagi Nefropati IgA (IgAN): Analisis Interim. Dibentangkan pada ERA2023.
[6]Richard Lafayette, et al. 36-Keberkesanan & Keselamatan Mingguan Atacicept 150 mg dalam Kajian Fasa 2b Dikawal Rawak ORIGIN, Double-blind, Placebo dalam IgAN dan Proteinuria Berterusan. Dibentangkan pada ERA2023.
[7]Richard Lafayette, et al. Manfaat buah pinggang jangka panjang selama 2 tahun dengan Nefecon disahkan: Keputusan percubaan penuh NefIgArd Fasa III. Dibentangkan pada ERA2023.
[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. Reka Bentuk Kajian ASSIST: Kajian Persilangan Atrasentan secara Rawak, Buta Berganda, Terkawal Plasebo pada Pesakit IgA Nefropati (IgAN) pada SGLT2i. Dibentangkan pada ERA2023.
[9]2022ASNKW.ABSTRAK:TH-PO497.
[10] Tempat ekspres WCN'23 丨 3 hasil penyelidikan penting dikemas kini, dan inspirasi klinikal diteruskan. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
