Varian Genetik Penderma dalam Reseptor Interleukin‑6 Dan Interleukin‑6 Bersekutu Dengan Penolakan Terbukti Biopsi Selepas Pemindahan Buah Pinggang
Feb 26, 2022
Sejak pertama kali berjayapemindahan buah pinggangpada tahun 1954,pemindahan buah pinggangtelah menjadi rawatan pilihan untuk pesakit dengan peringkat akhirpenyakit buah pinggang(ESKD) 1 . Di luar kemajuan pembedahan dalam melakukanbuah pinggangpemindahan, ia adalah penambahan ubat imunosupresif selepas pemindahan yang meningkatkan kemandirianallograf buah pinggangdari bulan ke tahun. Penerima pemindahan, bagaimanapun, sentiasa menjadi peka terhadap pemindahan mereka, yang membawa kepada kemandirian jangka panjang yang lemahallograf buah pinggang2,3 . Walaupun imunosupresan konvensional berkesan untuk menghapuskan tindak balas imun akut, ia hanya menangani sebahagian allosensitization-dengan itu membenarkan imuniti humoral untuk membentuk dan mencetuskan kegagalan allograft jangka panjang. Untuk mengelakkan penolakanpemindahan buah pinggangOleh itu, adalah perlu untuk membangunkan terapi baru yang boleh menghalang pembentukan allosensitization 4 . Melalui usaha saintifik selama lima puluh tahun yang lalu, telah ditetapkan bahawa penolakan allograft akut dan kronik dicetuskan oleh set tindak balas alloimun yang kompleks dan dinamik. Protein imunomodulator yang dikenali sebagai sitokin amat penting dalam mengawal kedua-dua lengan imuniti pro dan anti-radang. Di antara semua superfamili sitokin, interleukin 6 (IL-6) dan ahli keluarganya boleh dikatakan menunjukkan tahap terbesar pleiotropi berfungsi sitokin (tindakan biologi berbilang) dan redundansi sitokin (tindakan biologi yang dikongsi), dengan peranan fisiologi dan patologi antara B dan pembezaan sel T dan imuniti fasa akut, kepada hematopoiesis dan onkogenesis, pembentukan semula tisu dan tulang dan penjanaan semula, dan juga perkembangan awal sistem neuron dan kardiovaskular 5–8 . Oleh itu, aktiviti IL-6 yang menyimpang terlibat dalam penyakit termasuk sindrom tindak balas keradangan sistemik, gangguan imun kronik seperti glomerulonefritis bulan sabit, penolakan pemindahan dan penyakit graft-versus-host, penyakit reumatik termasuk artritis reumatoid dan arthritis idiopatik juvana, dan keadaan limfoproliferatif seperti penyakit Castleman 4,
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI FUNGSI BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
Data yang muncul telah mengenal pasti peranan penting untuk IL-6 dalam penolakan selepas itupemindahan buah pinggang4 . Untuk menghargai peranan IL-6 memberi isyarat masukallograft buah pinggangpenolakan, adalah bernilai untuk mengkontekstualisasikan lata isyarat terlebih dahulu kerana IL-6 boleh memberi isyarat melalui tiga laluan berasingan dan mengarahkan kesan yang berbeza-beza bergantung pada konteks dan laluan yang sedang dimainkan (Rajah 1) 5,6,10 . Mod isyarat pertama dikenali sebagai isyarat klasik (Rajah 1A), di mana IL-6 mengikat kepada reseptor IL-6 membran (mIL-6}R) diikuti dengan pembentukan kompleks dengan glikoprotein terikat membran 130 (gp130) untuk mencetuskan transduksi isyarat hiliran dan ekspresi gen. Isyarat trans (Rajah 1B) sebaliknya berlaku apabila IL-6R dibelah daripada membran sel 10 , dan IL larut yang dilepaskan-6R (sIL-6R) menangkap IL{{ 18}}, membentuk kompleks dengan gp130 terikat membran, dan memfosforilasi transduser isyarat intraselular. Memandangkan gp130 terikat membran diungkapkan di mana-mana tetapi mIL-6R tidak, isyarat trans boleh memudahkan IL-6 tanggungjawab dalam sel yang biasanya tidak akan bertindak balas kepada IL-6 melalui IL{{26} }/sIL-6R kompleks, memanjangkan fungsi fisiologi dan patologi IL-6 7 . Yang penting, bentuk terlarut gp130 secara semula jadi wujud dalam edaran dengan pertalian yang sama untuk kompleks IL-6/sIL-6R sebagai gp130 terikat membran dan boleh bertindak sebagai perencat khusus bagi laluan isyarat trans ( Rajah 1B) 11 . Bentuk isyarat IL-6 ketiga dan terakhir ialah pembentangan trans di mana mIL-6R pada satu sel menangkap IL-6 dan mengikat gp130 terikat membran pada sel lain (Gamb. 1C). Dalam semua mod isyarat ini, fosforilasi utusan sekunder terutamanya Janus kinase (JAK) dan transduser isyarat dan keluarga pengaktif transkripsi (STAT) adalah penting untuk menggubal kesan bergantung IL-6- 9,1
Di sini, kami menggunakan genetik manusia untuk menyiasat sama ada sekatan interaksi IL-6/IL-6R mungkin memberi manfaat terapeutik dalampemindahan buah pinggang. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) berkaitan IL-6-yang kami pelajari di sini ialah polimorfisme A > C dalam IL6R (rs2228145; Rajah 1D) dan polimorfisme G > C dalam IL6 (rs1800795; Rajah 1E). IL6R SNP menyebabkan polimorfisme missense yang membawa kepada peningkatan kepekatan sIL-6R dalam edaran (menghalang laluan isyarat trans), manakala IL6 SNP menyebabkan peningkatan tahap ekspresi IL-6 disebabkan lokasinya dalam rantau promoter (mempromosikan isyarat IL-6 melalui ketiga-tiga laluan) 12 . Kajian lain sebelum ini telah menilai peranan varian IL6 ini dalampemindahan buah pinggang,mencari perkaitan antara varian IL6 dan hasil pemindahan 13,14 . Kajian-kajian ini, bagaimanapun, kebanyakannya bersifat retrospektif, terhad dalam kaedah statistik mereka, kurang berkuasa dan oleh itu tidak dapat disimpulkan kerana bilangan sampel pesakit yang terhad yang dimasukkan dalam analisis. Dalam kajian ini, kami memberikan jawapan yang tegas mengenai kesan SNP ini dalam pemindahan buah pinggang.
Kata kunci:pemindahan buah pinggang; penyakit buah pinggang; allograf buah pinggang; buah pinggang; penyakit buah pinggang
Keputusan
Penentu penolakan yang terbukti biopsi selepas pemindahan buah pinggang.Sejumlah 1271pemindahan buah pinggangpasangan penderma-penerima telah dimasukkan dalam kajian ini dengan ciri penderma dan penerima yang disenaraikan dalam Jadual Purata susulan selepas pemindahan ialah 5.2 tahun ± 5.0 dengan tempoh susulan maksimum 16.7 tahun. Semasa susulan, 33.8 peratus daripada penerima mengalami penolakan yang terbukti biopsi. Pada tahun pertama, 390 penerima mengalami penolakan yang terbukti biopsi akut, manakala 40 penerima dikemukakan dengan penolakan yang terbukti biopsi selepas itu. Daripada semua ciri yang dinilai, yang berikut dikaitkan dengan penolakan yang terbukti biopsi (Jadual 1); umur penerima, jantina penerima, masa iskemia hangat, jumlah bilangan ketidakpadanan HLA, dan berlakunya fungsi cantuman tertunda (DGF).
Varian genetik biasa dalam reseptor interleukin‑6 melindungi daripada penolakan allograf buah pinggang.Untuk mengenal pasti biomarker genetik yang berkaitan dalam konteks penolakan, kami meneroka sama ada varian Asp358Ala dalam IL6R (rs2228145 A > C, sebelum ini rs8192284) dikaitkan dengan penolakan yang terbukti biopsi. Kekerapan genotip yang diperhatikan dalam penerima (n=1270; AA, 34.3 peratus ; AC, 51.4 peratus ; CC, 14.2 peratus ) dan penderma (n=1269; AA, 35.6 peratus ; AC, 5{{23 }}.6 peratus ; CC, 13.6 peratus ) adalah setanding (P=0.75). Namun, kekerapan polimorfisme IL6R dalam kedua-dua penerima dan penderma adalah jauh lebih tinggi daripada yang dilaporkan oleh projek genom 1000 (P < 0.0001),="" tetapi="" tidak="" jika="" dibandingkan="" dengan="" projek="" genom="" mereka.="" kohort="" eropah="" (p="0.09)" 15="" .="" analisis="" kelangsungan="" hidup="" kaplan–meier="" menunjukkan="" bahawa="" polimorfisme="" il6r="" dalam="" penderma="" dikaitkan="" dengan="" ketara="" dengan="" pengurangan="" risiko="" untuk="" penolakan="" akut="" semasa="" susulan="" (rajah="" 2a;="" peringkat="" log="" p="0.003)." selepas="" susulan="" lengkap,="" kejadian="" penolakan="" yang="" terbukti="" biopsi="" adalah="" 38.9="" peratus="" dalam="" kumpulan="" genotip="" aa="" rujukan,="" 32.8="" peratus="" dalam="" kumpulan="" genotip="" ac="" heterozigot,="" dan="" 24.9="" peratus="" dalam="" kumpulan="" genotip="" cc="" homozy-gous.="" dalam="" analisis="" univariat,="" il6r="" snp="" dalam="" penderma="" dikaitkan="" dengan="" nisbah="" bahaya="" 0.78="" setiap="" c-alel="" (95="" peratus="" -ci="" 0.67–0.90;="" p="0.001)" untuk="" penolakan="" yang="" terbukti="" biopsi.="" analisis="" survival="" kaplan-meier="" untuk="" polimorfisme="" il6r="" dalam="" penderma="" telah="" dianggarkan="" semula="" untuk="" pesakit="" yang="" dipindahkan="" pada="" tahun="" 1990-an="" dan="" 2000-an="" kerana="" imunosupresi="" telah="" berkembang="" mengikut="" masa="" dan="" ini="" boleh="" memberi="" kesan="" kepada="" risiko="" penolakan.="" dalam="" subkumpulan="" ini,="" kepentingan="" dikekalkan="" dalam="" pesakit="" yang="" dipindahkan="" pada="" tahun="" 1990-an="" (rajah="" s1;="" p="0.016),">
Rajah 1. Ilustrasi laluan isyarat IL-6 dan memeriksa-6-SNP berkaitan IL. Isyarat IL-6 boleh berlaku dalam tiga cara yang berbeza. (Untuk tujuan skema, hanya satu daripada setiap reseptor IL-6 dan molekul gp130 ditunjukkan.) (A) Isyarat IL-6 klasik berlaku apabila IL-6 berinteraksi secara langsung dengan IL terikat membran -6R (mIL-6R) dan gp130 terikat membran (mgp130) untuk memfosforilasi intracytoplasmic, gp130-messenger sekunder khusus. (B) Isyarat trans IL-6 sebaliknya berlaku apabila IL{16}}R (sIL-6}R) terlarut menangkap IL-6 dan membentuk kompleks dengan mgp130 untuk mendakan isyarat sekunder intracytoplasmic. Terutama, mod isyarat ini boleh dihalang oleh gp130 terlarut (sgp130), yang hanya mempunyai pertalian untuk kompleks IL-6/sIL-6R dan meneutralkannya dengan menghalang pengikatannya kepada mgp130. (C) Akhir sekali, pembentangan trans IL-6 berlaku apabila sel sekunder yang mengandungi mIL-6R menangkap IL-6 dan membentangkannya kepada mgp130 pada sel sasaran untuk merangsang isyarat sekunder intracytoplasmic dalam sel sasaran. Untuk menghargai potensi peranan SNP-6-yang berkaitan dalampemindahan buah pinggangpenerima dan pemindahan pendermabuah pinggang,kami menilai perkaitan antara hasil survival pemindahan dan (D) IL6R SNP rs2228145 A > C dan (E) IL6 SNP rs1800795 G > C, masing-masing. IL6R SNP menyebabkan mutasi missense dalam IL-6R, manakala IL6 SNP berada di rantau promoter dan menyebabkan varian intronik.
trend dilihat pada pesakit yang dipindahkan pada tahun 2000-an (Rajah S1; P=0.067). Walau bagaimanapun, selaras dengan keputusan kami sebelum ini, alel C IL6R SNP dalam penderma kekal melindungi daripada penolakan yang terbukti biopsi. Dalam penerima, analisis survival Kaplan–Meier mendedahkan tiada perkaitan antara IL6R SNP dan penolakan semasa susulan (Rajah 2B; peringkat log P=0.15). Analisis subkumpulan untuk jantina penerima atau jenis penderma tidak mengubah keputusan ini. Untuk menilai sama ada ketidakpadanan penerima penderma untuk IL6R SNP meningkatkan risiko penolakan yang terbukti biopsi,pemindahan buah pinggangpasangan dibahagikan kepada empat kumpulan mengikut kehadiran atau ketiadaan alel C dalam penderma dan penerima. Walaupun analisis survival Kaplan–Meier mendedahkan perbezaan yang ketara dalam survival cantuman di kalangan empat kumpulan, alel C IL6R SNP dalam penderma kekal dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah untuk BPAR (Rajah S2, P=0.004) . Walau bagaimanapun, kesan alel C dalam penderma adalah lebih besar pada penerima yang tidak memiliki alel ini.
Analisis berbilang pembolehubah dilakukan untuk melaraskan potensi pengacau (Jadual 2), termasuk ciri penderma (model 2), ciri penerima (model 3), dan pembolehubah pemindahan (model 4). Dalam analisis regresi Cox, IL6R SNP dalam penderma kekal dengan ketara dikaitkan dengan penolakan yang terbukti biopsi bebas daripada pengaliran yang berpotensi. Akhir sekali, kami melakukan analisis multivariable dengan prosedur pemilihan ke hadapan secara berperingkat menggunakan semua pembolehubah yang dikaitkan dengan penolakan dalam analisis univariable (Jadual 3). Dalam model akhir, IL6R SNP dalam penderma, umur penerima dan jantina, jumlah bilangan ketidakpadanan HLA dan DGF dimasukkan. Selepas pelarasan, SNP IL6R dalam penderma dikaitkan dengan penolakan dengan nisbah bahaya 0.73 setiap alel C (95 peratus -CI 0.62–0.{{ 17}}, P < 0.001).="" oleh="" itu,="" secara="" keseluruhan="" keputusan="" ini="" menunjukkan="" bahawa="" varian="" fungsi="" biasa="" dalam="" gen="" il6r="" dalam="" penderma="" dikaitkan="" dengan="" insiden="" penolakan="" akut="" yang="" terbukti="" biopsi="" yang="" lebih="" rendah="">pemindahan buah pinggang.
Varian genetik biasa dalam interleukin‑6 ialah faktor risiko penolakan allograf buah pinggang.Seterusnya, kami meneroka sama ada IL6 SNP pada kedudukan-174 dalam promoter (rs1800795 G > C) mempengaruhi kejadian biopsi-
Rajah 3. Keluk Kaplan–Meier untuk kemandirian bebas penolakanallograf buah pinggangmengikut kehadiran varian genetik-6 interleukin dalam penderma atau penerima. Kemandirian bebas penolakan kumulatif bagiallograf buah pinggangmengikut kehadiran polimorfisme-6 interleukin (IL6) pada kedudukan-174 dalam promoter (rs1800795 G > C) dalam (A) penderma dan (B) penerima. Analisis subkumpulan telah dilakukan untuk seks penderma dan survival bebas penolakan kumulatif ditunjukkan mengikut kehadiran IL6 SNP dalam (C) penderma lelaki dan (D) penderma wanita. Ujian peringkat log digunakan untuk membandingkan kejadian penolakan yang terbukti biopsi antara kumpulan.
Rajah 4. Gambar rajah Venn status genetik IL6 dan IL6R penderma, penerima dan pasangan. 1271 penderma- penerimapemindahan buah pinggangpasangan telah dianalisis untuk kehadiran polimorfisme dalam interleukin-6 (IL6) dikedudukan-174 dalam penganjur (rs1800795 G > C) dan varian Asp358Ala dalam reseptor IL-6 (IL6R, rs2228145 A > C, sebelum ini rs8192284). Gambar rajah Venn menggambarkan bilanganpemindahan buah pinggangpasangan berdasarkan genotip (A) IL6R atau (B) IL6 mereka. Di samping itu, gabungan genotip IL6 dan IL6R digambarkan dalam (C) penderma dan (D) penerima.penolakan yang terbukti. Kekerapan genotip yang diperhatikan dalam penerima (n {{0}}: GG, 37.8 peratus ; GC, 47.0 peratus ; CC, 14.9 peratus ) dan penderma (n=1260: GG, 33.1 peratus ; AC , 49.3 peratus ; CC, 16.8 peratus ) berbeza dengan ketara (P=0.049). Lebih khusus lagi, alel C IL6 SNP nampaknya lebih lazim dalambuah pinggangpenderma. Kekerapan IL6 SNP dalam kedua-dua penerima dan penderma tidak jauh berbeza daripada yang dilaporkan oleh kohort Eropah bagi projek 1000 genom (P=0.09 dan P=0.19, masing-masing) 15 . Analisis Kaplan–Meier menunjukkan bahawa SNP IL6 dalam penderma tidak menjejaskan risiko penolakan (Rajah 3A, P=0.58) mahupun SNP IL6 dalam penerima (Rajah 3B, P=0 .70). Dalam analisis tambahan, IL6 SNP dalam penerima tidak terikat dengan risiko penolakan yang terbukti biopsi dalam tahun pertama sama ada (P=0.19). Tambahan pula, kami menilai sama ada ketidakpadanan penerima penderma untuk polimorfisme IL6 memberi kesan kepada risiko BPAR.Pemindahan buah pinggangpasangan dibahagikan kepada empat kumpulan mengikut kehadiran atau ketiadaan C-alel IL6 SNP dalam penderma dan penerima. Analisis survival Kaplan-Meier mendedahkan tiada perbezaan yang signifikan dalam survival bebas penolakanallograf buah pinggangantara empat kumpulan (Rajah S2; P=0.24). Kami seterusnya melakukan analisis subkumpulan untuk seks, kerana seks diketahui memberi kesan kepada imuniti,penyakit buah pinggangserta hasil pemindahan 16,17 . Lengkung Kaplan–Meier mendedahkan perkaitan yang ketara antara IL6 SNP dan penolakan dalam penderma lelaki (Rajah 3C, P=0.015). Selepas susulan lengkap, kejadian penolakan yang terbukti biopsi adalah 27.1 peratus dalam kumpulan genotip GG rujukan, 37.3 peratus dalam kumpulan genotip GC heterozigot, dan 40.7 peratus dalam kumpulan genotip CC homozigot, masing-masing. Tiada perkaitan dilihat antara IL6 SNP dan penolakan dalam penderma wanita (Rajah 3D, P=0.33).Analisis univariat mendedahkan bahawa IL6 SNP dalam penderma lelaki dikaitkan dengan nisbah bahaya 1.31 setiap C-alel (95 peratus -CI 1.08–1.58; P=0.006) untuk penolakan yang terbukti biopsi. Analisis berbilang pembolehubah dilakukan untuk melaraskan potensi pengacau (Jadual 2), termasuk ciri penderma (model 2), ciri penerima
Rajah 5. Nisbah bahaya untuk skor risiko genetik IL-6/IL-6R antara subkumpulan. Plot hutan sub-analisis skor risiko genetik IL-6/IL-6R, menunjukkan bahawa nisbah bahaya untuk penolakan yang terbukti biopsi adalahkonsisten dalam subkumpulan yang berbeza. Satu-satunya pengecualian ialah asal usul pendermaallograf buah pinggang.Perkaitan antara skor risiko genetik IL-6/IL-6R dan penolakan tidak dilihat dalampemindahan buah pinggangdaripada penderma hidup. Tiada interaksi ketara dilihat antara skor risiko genetik IL-6/IL-6R dan pembolehubah klinikal yang berbeza bagi subkumpulan. (model 3), dan pembolehubah pemindahan (model 4). Dalam analisis regresi Cox, IL6 SNP dalam penderma lelaki kekal dengan ketara dikaitkan dengan penolakan yang terbukti biopsi bebas daripada pengaliran yang berpotensi. Oleh itu, nampaknya varian berfungsi dalam IL6 dalam penderma lelaki dikaitkan dengan insiden penolakan yang terbukti biopsi yang lebih tinggi selepaspemindahan buah pinggang.
Ramalan penolakan yang terbukti biopsi.Kehadiran gabungan IL6 dan IL6R SNP adalah biasa (Rajah 4A, B), serta kehadiran SNP yang sama dalam penderma dan penerima pasangan pemindahan (Rajah 4C, D). Oleh itu, kami membuat spekulasi bahawa menilai kehadiran gabungan pelbagai polimorfisme, dalam skor risiko genetik, dalam pasangan penerima penderma boleh menghasilkan lebih banyak maklumat daripada memeriksa polimorfisme secara individu. Untuk meneroka gabungan IL6 dan IL6R SNP sebagai peramal penolakan yang terbukti biopsi, kami mencipta skor risiko genetik bagi kedua-dua varian dalam kedua-dua penderma dan penerima. Berat telah ditambah kepada setiap SNP mengikut nisbah bahaya mereka, mencipta skor negatif untuk polimorfisme perlindungan dan skor positif untuk yang berbahaya. Secara keseluruhan, skor risiko genetik melebihi sifar menunjukkan kehadiran SNP yang lebih berbahaya dalam penerima penderma.
pasangan dan skor risiko genetik di bawah sifar menunjukkan kehadiran lebih banyak SNP pelindung dalam pasangan penderma-penerima. Untuk menilai aplikasi klinikal skor risiko genetik IL-6/IL-6R, kami mengkaji nilai ramalan pemprofilan genetik ini dengan lebih terperinci. Skor risiko genetik dikaitkan dengan ketara dengan penolakan yang terbukti biopsi dalam kedua-dua model mentah (HR, 1.24; 95 peratus -CI 1.12–1.36; P < 0.001="" setiap="" peningkatan="" sd)="" dan="" selepas="" pelarasan="" untuk="" ciri="" penderma,="" ciri="" penerima,="" dan="" pembolehubah="" pemindahan="" (jadual="">
Tambahan pula, nisbah bahaya skor risiko genetik IL{{{0}}/IL-6R adalah konsisten dalam analisis subkumpulan dan kekal ketara (Rajah 5), kecuali dalam penderma hidup selepas stratifikasi untuk penderma. taip (P=0.22). Selang keyakinan semua subkumpulan menunjukkan pertindihan yang besar dengan nisbah bahaya keseluruhan di bahagian atas, menunjukkan ketekalan penemuan merentas subkumpulan. Seterusnya, kami menguji sama ada skor risiko genetik IL-6/IL-6R adalah peramal yang lebih baik untuk penolakan daripada IL6R SNP dalam penderma melalui regresi berbilang pembolehubah dengan pemilihan ke hadapan mengikut langkah telah dilakukan (Jadual 5). Dalam model akhir, skor risiko genetik IL{{10}}/IL-6R telah disertakan manakala IL6R SNP dalam penderma tidak. Selepas pelarasan, skor risiko genetik dalam penderma dikaitkan dengan penolakan yang terbukti biopsi dengan nisbah bahaya 1.27 setiap peningkatan SD (Rajah 6, 95 peratus -CI 1.14–1.42; P < 0.{{34="" }}01).="" prestasi="" skor="" risiko="" genetik="" il-6/il-6r="" untuk="" ramalan="" penolakan="" juga="" dinilai="" (jadual="" 6).="" skor="" risiko="" genetik="" sahaja="" mempunyai="" harrell's="" c="" sebanyak="" 0.57="" (95="" peratus="" -ci="" 0.54–0.60).="" selain="" itu,="" apabila="" ditambahkan="" pada="" model="" il6r="" snp="" dalam="" penderma="" (c-statistik,="" 0.51;="" 95="" peratus="" -ci="" 0.488–0.539),="" il-6/il-6="" skor="" risiko="" genetik="" r="" meningkat="" dengan="" ketara="" nilai="" c="" harrell="" (peningkatan="" c-statistik,="" 0.054;="" 95="" peratus="" -ci="" 0.023–0.086;="" p="0.001)." seterusnya,="" pembolehubah="" tambahan="" telah="" dimasukkan="" dan="" ketepatan="" diskriminatif="" untuk="" meramal="" kehilangan="" rasuah="" model="" bertambah="" baik.="" harrell's="" c="" bagi="" model="" dengan="" ciri="" penderma="" dan="" pembolehubah="" pemindahan="" bertambah="" baik="" dengan="" ketara="" dengan="" penambahan="" skor="" risiko="" genetik,="" manakala="" hanya="" trend="" dilihat="" dalam="" model="" dengan="" ciri="" penerima.="" selain="" itu,="" skor="" risiko="" genetik="" il-6/il-6r="" telah="" meningkatkan="" nilai="" ramalan="" model="" mengikut="" indeks="" peningkatan="" diskriminasi="" bersepadu="" (idi)="" dengan="" ketara.="" walaupun="" dalam="" model="" yang="" dilaraskan="" sepenuhnya,="" nilai="" idi="" ialah=""> 1 peratus , menunjukkan bahawa IL-6/IL-6R telah meningkatkan ramalan risiko untuk penolakan dengan ketara melangkaui penanda klinikal yang digunakan pada masa ini.
Perbincangan
Penolakan selepaspemindahan buah pinggangkekal sebagai punca penting kegagalan allograft yang banyak memberi kesan kepada morbiditi 18–20 . Penggunaan terapi baru untuk mengurangkan allosensitization adalah penting, tetapi pembangunan ubat baru untukbuah pinggangpemindahan adalah terhad 21 , memerlukan penggunaan semula ubat anti-radang sedia ada yang diluluskan untuk tanda-tanda lain. Antaranya ialah terapi penyekat IL-6-, yang telah pun diluluskan untuk rawatan penyakit autoimun 22 . Genetik manusia menawarkan peluang untuk pengesahan sasaran. Selain itu, sasaran dadah yang dimaklumkan oleh bukti genetik manusia adalah lebih daripada dua kali lebih berkemungkinan membawa kepada terapeutik yang diluluskan 23,24 . Penemuan utama kajian kami ialah perkaitan yang signifikan antara polimorfisme IL6 dan IL6R berfungsi biasa dalam penderma dan risiko penolakan yang terbukti biopsi berikutanpemindahan buah pinggang.Memperluaskan penemuan ini, skor risiko genetik berdasarkan kedua-dua SNP dalam penderma dan penerima ditunjukkan sebagai penentu utama penolakan yang terbukti biopsi. Selain itu, skor risiko genetik IL-6/IL-6R ini telah meningkatkan ramalan risiko penolakan dengan ketara melangkaui faktor risiko klinikal yang digunakan pada masa ini. Kesimpulannya, kajian kami menyediakan bukti genetik untuk potensi keberkesanan penyasaran laluan IL-6 dalampemindahan buah pinggangdan menggalakkan kajian perencat reseptor IL-6 dalambuah pinggangpenderma dalam ujian terkawal rawak.
Untuk pengetahuan kami, kajian kami adalah yang pertama menunjukkan bahawa polimorfisme IL6R dalam penderma memberi kesan kepada risiko penolakan selepaspemindahan buah pinggang. Sebagai kesimpulan, kami mendapati bahawa untuk setiap salinan C-alel dalam penderma risiko relatif penolakan akut yang terbukti biopsi menurun sebanyak 27 peratus (90 peratus -CI 14-38 peratus). Selaras dengan keputusan kami, alel yang sama (rs2228145-C) telah dikaitkan dengan penurunan risiko artritis reumatoid dan penyakit jantung koronari 25,26 . Kajian terbaru oleh Bovijn dan rakan sekerja mendapati bahawa varian IL6R ini turut dikaitkan dengan risiko jangkitan SARS-CoV-2 yang lebih rendah, serta risiko kemasukan ke hospital yang lebih rendah untuk COVID-19 27 . Kajian tentang akibat fungsi varian ini telah membantu memahami mekanisme molekul yang melaluinya genotip IL6R ini melindungi daripada pelbagai spektrum penyakit 28–30 . Polimorfisme bukan sinonim ini menyumbang lebih 50 peratus daripada jumlah varians dalam tahap sIL-6R dan setiap salinan alel-C meningkatkan tahap plasma sIL- 6R. Walaupun kesan varian IL6R ini pada tahap sIL-6R mungkin kelihatan bercanggah, penyiasatan lanjut mendedahkan bahawa alel C secara serentak mengurangkan IL-6R yang terikat membran pada monosit dan sel T CD4 tambah (sehingga 28 peratus pengurangan setiap C-alel) 30 . Yang penting, pengurangan ekspresi permukaan IL-6R pada leukosit mengakibatkan penurunan penerimaan IL-6, seperti yang diperhatikan oleh pengurangan fosforilasi faktor transkripsi utama STAT1 dan STAT3 berikutan rangsangan dengan IL-6 30 . Bukti in vivo tambahan tentang kesan anti-radang varian IL6R ini telah ditunjukkan oleh perkaitan dengan tahap rendah protein C-reaktif, fibrinogen, IL-8 dan TNF- dalam pelbagai kajian 26–28,31 . Analisis kami dengan meyakinkan menunjukkan bahawa varian IL6R dikaitkan dengan risiko yang lebih rendahallograft buah pinggangpenolakan. Kami mengandaikan bahawa penurunan dalam kadar penolakan ini adalah disebabkan oleh penguatan sIL-6R digabungkan dengan beredar, endogen, larut gp130 bertindak sebagai penampan untuk meneutralkan IL-6 (Rajah 1B), dengan itu menyekat keradangan serta mengurangkan allosensitization, sentiasa mengurangkan risiko penolakan allograf.
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI KEGAGALAN BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
Kesan polimorfisme IL6 ~ 174G/C (rs1800795) terhadap risiko penolakan dalam kalangan pesakit pemindahan sebelum ini telah disiasat oleh beberapa kajian 13,32–36 . Metaanalisis baru-baru ini terhadap tujuh kajian termasuk 369 kes dan 679 kawalan menyimpulkan bahawa genotip IL6 penerima tidak banyak dikaitkan dengan penolakan, manakala trend dilihat untuk genotip IL6 penderma 14 . Dalam kohort pemindahan kami sebanyak 1271 pesakit, kami tidak menemui persatuan sedemikian dengan genotip IL6 penerima sama ada. Namun, apabila kami melakukan analisis subkumpulan untuk jantina penderma, kami melihat perkaitan yang signifikan antara IL6 SNP dan penolakan dalam penderma lelaki. Perbezaan berkaitan jantina ini mungkin juga menjelaskan hasil yang bercanggah oleh kajian terdahulu. Sama seperti pemerhatian kami, yang lain telah melaporkan dimorfisme seks yang jelas dalam persatuan polimorfisme IL6 ini dengan kerentanan kepada penyakit 37-39 . Secara keseluruhan, perkaitan dengan varian IL6 ini lebih kuat dan kebanyakannya ditemui pada lelaki. Kajian kami, oleh itu, menyerlahkan bahawa seks harus diambil kira dalam pemindahan serta untuk terapi sasaran sitokin. Tambahan pula, selaras dengan keputusan kami, C-alel SNP IL6 ini juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko arthritis rheumatoid dan penyakit kardiovaskular dalam meta-analisis 40-42 . Untuk rs1800795, alel G pada mulanya dikatakan meningkatkan tahap IL-6, namun, kerja baru-baru ini mendedahkan bahawa alel-C SNP ini membawa kepada ekspresi IL-6 yang lebih tinggi dalam fibroblas tetapi tidak dalam leukosit 43 . Brullet al. menemui profil kinetik berbeza untuk peningkatan IL-6 selepas pembedahan berdasarkan genotip IL6, yang boleh menjelaskan keputusan bercanggah sebelumnya 44 . Namun begitu, peningkatan keseluruhan dalam IL-6 adalah lebih ketara dalam homozigot CC. Bukti in vivo selanjutnya mengenai kesan pro-radang C-alel ditunjukkan oleh perkaitan dengan tahap serum IL-6, protein C-reaktif dan fibrinogen yang lebih tinggi dalam pelbagai kajian 45–47 . Secara keseluruhannya, kajian kami menambah kumpulan bukti yang semakin meningkat yang menghubungkan pengeluaran tempatan IL-6 kepada pengagihan penerima kepadaallograf buah pinggang48,49
Tocilizumab, antibodi monoklonal manusiawi yang menyasarkan IL-6R, telah dinilai untuk rawatan penolakan akut, ABMR kronik dan glomerulopati pemindahan berikutanpemindahan buah pinggang50–52 . Pada mulanya, percubaan fasa I/II dilakukan pada 10 pesakit sebelum itupemindahan buah pinggangyang tidak bertindak balas terhadap desensitisasi dengan Ig intravena dan rituximab 50 . Tocilizumab, digabungkan dengan Ig intravena, membawa kepada pengurangan ketara dalam tahap DSA dan kelihatan selamat. Lima pesakit telah dipindahkan dan biopsi protokol selama enam bulan tidak menunjukkan penolakan akut atau glomerulopati pemindahan. Seterusnya, percubaan pusat tunggal label terbuka telah dijalankan dalam 36 pesakit dengan ABMR kronik yang tidak responsif kepada Ig intravena dan rituximab 51. Pesakit danallograft buah pinggangsurvival adalah 91 peratus dan 80 peratus pada 6 tahun, masing-masing, dan ini didapati lebih baik daripada kawalan sejarah. Tambahan pula, penstabilanfungsi buah pinggangdilihat selepas 2 tahun. Akhirnya, tocilizumab telah disiasat untuk rawatan penolakan akut dalam kajian pemerhatian 7pemindahan buah pinggangpenerima 52 .Fungsi buah pinggangstabil atau bertambah baik dalam semua pesakit, tetapi seorang pesakit mempunyai potensi tindak balas hipersensitiviti, dan pesakit lain mengalami esofagitis sitomegalovirus. Percubaan kawalan rawak berbilang pusat sedang dijalankan 53 . Memandangkan perencat IL-6 sudah pun diuji dalam ujian klinikal, maka apakah peranan untuk kajian genetik di sini? Hasil daripada kajian kami memberikan pertimbangan penting untuk reka bentuk ujian klinikal ini dengan mengenal pasti isu utama berikut untuk menyasarkan IL-6 dalambuah pinggangpemindahan: (1) Tapak tindakan; (2) Perbezaan jantina; dan, (3) Pemilihan pesakit. Kami mendapati bahawa polimorfisme genetik laluan isyarat IL-6 dalam penderma, tetapi bukan penerima, dikaitkan dengan risiko penolakan yang terbukti biopsi selepaspemindahan buah pinggang. Keputusan ini menunjukkan bahawa tidak mengedarkan IL-6 dalam penerima tetapi ungkapan IL-6R tempatan dan pengeluaran IL-6 oleh pendermabuah pinggangadalah pemacu utama alloimunity kepada pemindahan buah pinggang. Ini berpotensi mencadangkan bahawa terapi yang bertujuan untuk menyekat interaksi IL-6/IL-6R harus memfokuskan kepada pendermabuah pinggangsebagai tapak tindakan. Akhir sekali, dalam kajian ini, kami membina skor risiko genetik IL-6/IL-6R berdasarkan dua SNP dalam penderma dan penerima. Dari perspektif prognostik, skor risiko genetik mungkin menarik untuk mengenal pasti pesakit yang berisiko penolakan allograf. Tambahan pula, skor risiko genetik mungkin menarik untuk dikenal pastipemindahan buah pinggangpasangan yang akan mendapat manfaat daripada rawatan anti-IL-6. Walau bagaimanapun, memandangkan prestasi diskriminasi model ramalan kami, faktor tambahan (seperti haplotip IL6 dan IL6R) harus ditambah untuk meningkatkan prestasi ramalan sebelum ia boleh digunakan dalam amalan klinikal.
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI PENYAKIT BUAH PINGGANG/PINGGANG
Beberapa batasan kajian waran pertimbangan kami. Pertama, perkaitan yang terdapat dalam kajian ini dijangka menjadi sebab. Walau bagaimanapun, memandangkan kajian kami adalah prospektif, tetapi bersifat pemerhatian, ia tidak dapat dibuktikan dengan keputusan kami. Kedua, kami hanya melakukan analisis SNP berfungsi individu dan bukan untuk haplotip IL6 dan IL6R. Ketiga, pengukuran IL-6 dan sIL-6R tidak dilakukan dalam kohort kami kerana kekurangan sampel serum, dan oleh itu genotip tidak boleh dikaitkan dengan tahap sistemik. Keempat, kami tidak dapat menyiasat sama ada persatuan antara varian IL6 dan IL6R berbeza untuk TCR atau ABMR, kerana kekurangan ujian piawai selama bertahun-tahun untuk penentuan DSA. Akhir sekali, klasifikasi Banff 2007 digunakan untuk diagnosis histopatologi, yang merupakan versi yang lebih lama. Klasifikasi Banff telah melalui beberapa semakan sejak tahun 2007, kebanyakannya berkaitan dengan kriteria untuk ABMR. Pengenalan ABMR C4d-negatif dalam klasifikasi Banff 2013 telah memberi kesan ketara kepada bilangan diagnosis ABMR secara keseluruhan 54 . Sehubungan itu, kohort kami kekurangan kes C4d-negatif ABMR. Sebaliknya, kekuatan utama kajian kami ialah saiz sampel yang besar, analisis statistik yang mantap (termasuk analisis subkumpulan), dan titik akhir yang sukar dan berkaitan secara klinikal, iaitu penolakan yang terbukti biopsi. Kesimpulannya, kami mendapati bahawa varian IL6 dan IL6R dalam penderma mengaitkan dengan risiko mengembangkan penolakan yang terbukti biopsi selepaspemindahan buah pinggang.Penemuan ini membayangkan potensi keberkesanan penyasaran IL-6 isyarat masukpemindahan buah pinggang. Percubaan terkawal rawak yang berterusan dengan perencat IL-6 atau IL-6R diperlukan untuk mengenal pasti tetapan terbaik, termasuk masa campur tangan dan pemilihan pesakit, yang mana ejen ini mungkin berkesan.
