Merungkai Persatuan Kemurungan Terhadap Kesan Anti-keletihan Ketamin
Mar 20, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2, dan Carlos A.Zarate Jr.2
Bahagian Penyelidikan Intramural, Institut Penyelidikan Kejururawatan Kebangsaan, Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH), Bethesda, Maryland Amerika Syarikat
Cawangan Terapeutik & Patofisiologi Eksperimen, Program Penyelidikan Intramural, Institut Kesihatan Mental Kebangsaan, NIH, Bethesda, Maryland, Amerika Syarikat
Abstrak
Latar belakangKeletihandan kemurungan berkait rapat. Tujuan analisis sekunder ini adalah untuk memahami hubungan antara kemurungan dan penambahbaikan dalam domain kemurungan khusus padaanti-keletihankesan ketamin, yang kami laporkan sebelum ini.KaedahAnalisis sekunder ini menilai semula data yang dikumpul secara membujur daripada 39 pesakit dengan Gangguan Kemurungan Major (MDD) yang tahan rawatan yang didaftarkan dalam ujian silang dua buta, rawak, terkawal plasebo, menggunakan satu infusi intravena ketamin hidroklorida ({{5} }.5mg/kg lebih 40 minit) atau plasebo. Model pengantaraan menilai kesan kemurungan pada anti-keletihankesan daripada satu dos ketamin intravena berbanding plasebo pada Hari 1 selepas infusi.Keletihandiukur menggunakan Institut Kesihatan Kebangsaan - RingkasKeletihanInventori (NIH-BFI), dan kemurungan dinilai oleh Montgomery-ǺSkala Penilaian Kemurungan sberg (MADRS).KeputusanBerbanding dengan plasebo, ketamin meningkatkan keletihan dengan ketara (p=.0003) seperti yang diukur oleh NIH-BFI, tetapianti-keletihankesan ketamin hilang (p=.47) apabila mengawal kemurungan seperti yang diukur dengan jumlah skor MADRS. Dalam sampel kajian ini, kesan anti-keletihan ketamin kebanyakannya diambil kira oleh perubahan dalam motivasi dan skor mood yang tertekan.Kesimpulan Dalam kajian ini, ketamin tidak mempunyai kesan unik terhadap keletihan di luar kesan antidepresan amnya pada pesakit yang mengalami kemurungan tahan rawatan. Secara khusus, kesan anti-keletihan ketamin yang diperhatikan dalam kajian ini nampaknya dijelaskan oleh kesan ketamin pada dua domain gejala kemurungan: motivasi dan mood tertekan. Penemuan kajian mencadangkan bahawa kesan anti-keletihan ketamin harus dinilai dengan langkah-langkah khusus keletihan selain daripada NIH-BFI atau kajian masa depan harus mendaftarkan pesakit yang letih tanpa kemurungan. Keletihan dan kemurungan adalah pembinaan yang kompleks, tetapi perkaitannya didokumentasikan dengan baik (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Kedua-duanya sangat mempengaruhi kapasiti untuk melakukan tindakan harian dan menyokong ketidakupayaan fungsi yang lebih besar (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). Mereka telah berkorelasi kuat dalam pelbagai laporan (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Walau bagaimanapun, beberapa bukti menunjukkan bahawa kemurungan dan keletihan adalah binaan yang berbeza, contohnya, diperhatikan bahawakeletihangejala berterusan walaupun selepas remisi kemurungan (Ferguson et al., 2014). Namun begitu, berpisahkeletihandaripada kemurungan, terutamanya apabila menilai hasil rawatan, terus menjadi cabaran kerana had alat yang tersedia untuk membezakan satu binaan daripada yang lain.
Amotivasi adalah gejala biasa kemurungan, serta keletihan (Hegerl & Ulke,2016). Terdapat kekurangan maklumat yang berkaitan dengan hubungan antara motivasi dan keletihan, terutamanya dalam populasi klinikal. Kebanyakan kajian yang menyiasat persatuan motivasi dan keletihan menggunakan model pra-klinikal. Amotivasi dikaitkan dengan konstelasi gejala negatif seperti sikap tidak peduli yang dicirikan oleh minat yang berkurangan untuk mengambil bahagian dalam tingkah laku bertujuan, kekurangan inisiatif, masalah dalam permulaan atau mengekalkan aktiviti sehingga selesai, kurang prihatin atau tidak ambil peduli, dan kesan yang mendatar ( Pluck & Brown, 2002). Kajian terdahulu mencadangkan mekanisme biologi yang dikongsi untuk menjelaskan motivasi dan keletihan dalam subset pesakit yang tertekan (Raison & Miller, 2011). Siasatan lanjut untuk meneroka hubungan ini adalah wajar. Kerja sebelumnya dari pasukan kami memerhatikan bahawa satu dos ketamin (0.5 mg / kg dos intravena) mempunyai kesan anti-keletihan yang cepat dan berkekalan 40 minit selepas infusi, yang berlangsung sehingga 2 hari selepas infusi (Saligan et al., 2016). Malah, saiz kesan perbezaan ketamin-plasebo adalah paling besar pada hari ke-2 (d=0.59). Apa yang tidak diketahui ialah sama ada kesan anti-keletihan ketamin dikaitkan dengan ketara oleh persatuan kemurungan dengan keletihan. Mengetahui sejauh mana perkaitan kemurungan pada kesan anti-keletihan ketamin adalah penting, untuk mengenal pasti laluan biologi yang dikongsi atau berbeza yang berpotensi yang membezakan keletihan daripada kemurungan. Pada masa ini, etiologi keletihan tidak diketahui.
Pasukan penyelidikan kami sedang mengejar prospek untuk mengenal pasti sasaran terapeutik yang berpotensi untuk kedua-dua keadaan yang melemahkan keletihan dan kemurungan. Lebih-lebih lagi, kerana ia kelihatan saling berkaitan secara klinikal, adalah lebih penting untuk mencari jalan untuk memahami pengaruh satu sama lain, terutamanya dalam menilai hasil rawatan. Untuk tujuan ini, kami telah menggabungkan ukuran bebas keletihan dan kemurungan dalam ujian klinikal kami. Kami membangunkan Inventori Keletihan Ringkas Institut Kesihatan Nasional (NIH-BFI) sebagai ukuran keletihan yang berbeza dalam konteks kemurungan (Saligan, et al., 2015), dan mentadbir Skala Penilaian Kemurungan Montgomery-Asberg (MADRS), ukuran unidimensi yang biasa digunakan bagi simptom kemurungan (Montgomery & Asberg, 1979). Laporan kami yang diterbitkan mengenai kesan anti-depresan dan anti-keletihan ketamin memberikan kemungkinan unik untuk memajukan pemahaman kami tentang bagaimana keletihan dan kemurungan berkait rapat (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Lebih penting lagi, data baharu yang dikumpul daripada ujian klinikal ketamin Institut Kesihatan Mental Kebangsaan bertujuan untuk menilai mekanisme tindakan ketamin bersedia untuk mengenal pasti penambahbaikan dalam domain tertentu kemurungan yang berkaitan dengan kesan anti-keletihan ketamin (Ballard et al., 2018). Kajian ini menyiasat persatuan kemurungan pada kesan anti-keletihan yang cepat dari satu dos intravena ketamin. Selanjutnya, kajian itu mengenal pasti penambahbaikan domain gejala khusus kemurungan yang berkaitan dengan kesan anti-keletihan ketamin. Dapatan daripada kajian ini boleh memajukan pemahaman kita tentang permaidani simptom yang boleh berlaku bersama atau berkait rapat dengan konstruk keletihan multidimensi ini. Maklumat ini berguna secara klinikal untuk memperhalusi definisi konseptual keletihan dan untuk mengenal pasti laluan biologi yang dikongsi dan berbeza untuk membangunkan terapi optimum.
Kata kunci:keletihan,ketamin,kemurungan
Kaedah
Reka bentuk dan subjek
Ini adalah analisis sekunder data yang dikumpul daripada kajian asal (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Kajian ini adalah kajian klinikal double-blind, rawak, terkawal plasebo, yang meneroka keberkesanan ketamin sebagai intervensi dalam mengurangkan gejala kemurungan pada pesakit dengan Major Depressive Disorder (MDD). Analisis ini termasuk 35 pesakit MDD yang diterangkan dalam Nugent et al., penerbitan serta empat peserta tambahan yang dikumpulkan untuk analisis biomarker / tidur tambahan (Nugent et al., 2018). Persetujuan termaklum diperoleh untuk semua peserta kajian. Kajian itu dijalankan di Pusat Klinikal NIH, Bethesda, Maryland. Peserta dengan MDD yang tahan rawatan (kriteria DSM-IV) menerima satu infusi ketamin hidroklorida secara intravena pada dos 0.5mg/kg selama 40 minit atau plasebo pada 2 hari percubaan yang dipisahkan selama 2 minggu.
Lelaki dan wanita, berumur 18 hingga 65 tahun dengan diagnosis MDD berulang tanpa psikotikciri-ciri seperti yang didiagnosis menggunakan Temu Bual Klinikal Berstruktur untuk Axis I DSM-IV Disorders Versi Pesakit (MB Pertama, 2001), dan dengan usia permulaan Kurang daripada atau sama dengan 40 tahun adalah peserta yang layak. Peserta berpotensi telah didaftarkan jika mereka mempunyai skor Lebih daripada atau sama dengan 20 pada MADRS (Montgomery dan Asberg, 1979) pada pemeriksaan dan sebelum setiap infusi. Di samping itu, setiap subjek terpaksa gagal untuk bertindak balas kepada sekurang-kurangnya satu percubaan antidepresan yang mencukupi sebelum ini, seperti yang dinilai oleh Borang Sejarah Rawatan Antidepresan, dan mengalami episod kemurungan utama semasa sekurang-kurangnya tempoh empat minggu (Sackeim, 2001). Subjek sama ada ubat tidak berubat atau tirus untuk sekurang-kurangnya dua minggu sebelum rawak (5 minggu untuk fluoxetine, 3 minggu untuk aripiprazole). Individu yang mempunyai diagnosis DSM IV tentang pergantungan atau penyalahgunaan dadah atau alkohol dalam tempoh tiga bulan yang lalu, penyakit serius atau tidak stabil, atau hipotiroidisme atau hipertiroidisme yang tidak diperbetulkan telah dikecualikan. Butiran kajian tambahan telah diterbitkan sebelum ini (Nugent al. 2018).
Langkah-langkah
Keletihan dinilai menggunakan tujuh item, NIH-BFI yang ditadbir oleh doktor yang disahkan untukmengukur keletihan yang berasingan daripada kemurungan dalam konteks gangguan kemurungan (Saligan et al., 2015). Semua item telah dijaringkan menggunakan urutan menurun bagi tindak balas jenis Likert daripada tiada atau biasa kepada simptom yang paling teruk. Kesukaran penumpuan dan kelesuan telah dijaringkan daripada 0 hingga 6, manakala kelesuan, kerja dan aktiviti, keterlambatan dijaringkan daripada 0 kepada 4. Kerengsaan dijaringkan daripada 0 hingga 8, dan somatik am simptom telah dinilai dari 0 kepada 2. Semua item kecuali untuk terencat meminta responden mengingat kembali pengalaman mereka pada minggu lalu, manakala terencatan dinilai dalam masa nyata oleh doktor yang menjalankan temu duga. Jumlah skor NIH-BFI berjulat dari 0–34, dengan skor NIH-BFI yang lebih tinggi menunjukkan keterukan gejala keletihan. Kemurungan dinilai menggunakan 10-item MADRS. MADRS adalah instrumen unidimensi yang boleh dipercayai dan sah untuk menilai gejala kemurungan enam teras seperti kesedihan yang jelas, kesedihan yang dilaporkan, ketegangan dalaman, kelesuan, ketidakupayaan untuk merasa, dan pemikiran pesimis (Montgomery & Asberg, 1979). Semua item MADRS juga dijaringkan menggunakan tertib menurun bagi respons jenis Likert daripada 0 (tiada atau biasa) kepada 6 (gejala paling teruk). Begitu juga, MADRS menilai pengalaman peserta sepanjang minggu lalu. Jumlah skor MADRS adalah antara 0 hingga 60 mata, dengan jumlah skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala kemurungan yang lebih besar. Kedua-dua langkah itu ditadbir melalui temu bual klinikal dengan kakitangan penyelidikan klinikal terlatih. Kedua-dua soal selidik telah diberikan pada waktu pagi pada peringkat awal dan Hari 1 (24 jam) selepas infusi ketamin.
Domain gejala khusus dinilai menggunakan keputusan sebelumnya daripada Faktor PenerokaanAnalisis (EFA) MADRS, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), Snaith-Hamilton Pleasure Rating Scale (SHAPS), dan Beck Depression Inventory (BDI) (Ballard et al., 2018). Subskala kemurungan EFA termasuk Mood Tertekan, Ketegangan, Kognisi Negatif, Tidur Terjejas, Fikiran Membunuh Diri, Selera Makan Berkurangan dan Amotivasi. Penarafan untuk subskala kelapan yang tersedia, anhedonia, diperoleh daripada hanya kira-kira separuh daripada sampel dan oleh itu dikecualikan daripada analisis. Penilaian daripada lapan penilaian telah digunakan dalam analisis ini (-60 minit sebelum infusi ketamin, kemudian 40 minit, 80 minit, 120 minit, 230 minit, Hari 1, Hari 2, Hari 3 selepas infusi ketamin), tetapi Hari 1 dipilih sebagai masa yang menarik kerana ia berkait dengan tindak balas ketamin puncak.
Analisis data.
Statistik deskriptif mencirikan ciri demografi dan klinikal kajianpeserta. Model pengantaraan dijana untuk menentukan sama ada kesan ketamin pada gejala kemurungan menyumbang kesannya terhadap keletihan. Oleh kerana pembolehubah mediator yang dicadangkan mesti dikaitkan dengan rawatan (Kraemer et al., 2002), kami mengesahkan, seperti yang dilaporkan sebelum ini (Nugent et al., 2018), kesan ketara ketamin berbanding plasebo pada jumlah skor MADRS. Seterusnya, kami menilai kesan ketamin berbanding plasebo pada jumlah skor NIH BFI. Akhirnya, kami memasukkan jumlah skor MADRS (pengantara putative) ke dalam model dan mendokumenkan sama ada ia adalah signifikan secara statistik dan sama ada kesan ketamin berbanding plasebo kekal signifikan secara statistik dalam kehadirannya. Proses ini diulang dalam analisis lanjut menggunakan subskala kemurungan EFA sebagai pengantara yang berpotensi. Model campuran linear am telah digunakan. Kesan berulang masa (kategori) telah dimasukkan untuk setiap ubat yang bersarang dalam subjek, dengan matriks kovarians tidak berstruktur. Permintaan rawak untuk setiap subjek digunakan untuk mengambil kira sarang dadah dalam subjek. Darjah kebebasan dikira menggunakan anggaran Kenward-Roger. Penilaian garis dasar telah dimodelkan, dan kesan ketamin dianggarkan menggunakan kontras antara garis dasar - perbezaan Hari 1 untuk setiap ubat. Saiz kesan d Cohen dikira menggunakan anggaran perbezaan, ralat piawai dan darjah kebebasan daripada kontras ini. Infusi dimasukkan sebagai kovariat. Kedua-dua pengantara dadah dan putatif berpusat pada purata sampel sebelum analisis. Memandangkan sifat penerokaan analisis sekunder ini, alfa tidak dilaraskan (=.05, dua hujung).
Keputusan
Sampel.
Maklum balas daripada 39 peserta kajian dengan MDD dimasukkan dalam menengah inianalisis. Purata umur ialah 36.26 (± 10.06) tahun, dan 59 peratus daripada sampel adalah perempuan.
Kemurungan sebagai pengantara Kesan Anti-Keletihan Ketamin.
Skor NIH-BFI telah meningkat dengan ketara di bawah ketamin berbanding plasebo (d=0.95,95 peratus CI: 0.45 – 1.45). Walau bagaimanapun, kesan ini telah dimediasi sepenuhnya oleh Skor Jumlah MADRS; apabila Jumlah Skor MADRS dimasukkan dalam model, tiada kesan unik ketamin pada skor NIH-BFI (d=0.06, 95 peratus CI: −0. 42 – 0.54). Perkara sebaliknya adalah tidak benar; manakala NIH-BFI adalah pengantara separa kesan ketamin pada Skor Jumlah MADRS (lihat Rajah 1), ia menyumbang hanya sebahagian kecil daripada kesan tersebut (d=1.16, 95 peratus CI: {{ 25}}.69 – 1.64 berbanding d=0.79, 95 peratus CI: 0.29 – 1.29).
Domain gejala kemurungan khusus sebagai pengantara Kesan Anti-KeletihanKetamin.
Kebanyakan domain gejala khusus kemurungan menyumbang hanya yang sangat keciljumlah kesan ketamin pada keletihan seperti yang diukur oleh NIH-BFI, mengurangkan saiz kesan hanya sedikit (Jadual 1). Pengecualian adalah Mood Tertekan dan Amotivasi, yang menyumbang sebahagian besar kesan ketamin pada NIH-BFI.
Perbincangan
Dalam pesakit dengan MDD yang tahan rawatan ini, ketamin boleh meningkatkan keletihan dengan cepatgejala. Walau bagaimanapun, kajian ini mencadangkan bahawa dalam populasi ini, peningkatan ini kebanyakannya dijelaskan oleh kesan antidepresan yang lebih luas, dan bukannya kesan anti-keletihan yang unik. Lebih khusus lagi, kesan ketamin pada amotivasi dan mood tertekan, kedua-dua domain gejala kemurungan, menjelaskan sepenuhnya kesan anti-keletihan ketamin. Penemuan kajian adalah bernilai secara klinikal kerana dua sebab: (1) ketamin mungkin berkesan dalam merawat subtipe afektif keletihan, dan (2) keletihan dan kemurungan mungkin berpotensi berkongsi rangkaian biologi yang sama.
Penemuan kajian mendedahkan bahawa kesan anti-keletihan ketamin adalah unikbebas daripada kesan ketamin terhadap kurang tidur. Hubungan antara keletihan dan gangguan tidur telah ditubuhkan (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). Tidur nonrestoratif secara signifikan dikaitkan dengan keletihan harian pada orang dewasa muda yang sihat tanpa insomnia (Tinajero et al., 2018). Begitu juga, perubahan dalam keletihan dan tidur yang berkaitan dengan penuaan berkait rapat dalam kajian membujur yang mengikuti tiga kumpulan umur selama lapan tahun (Åkerstedt et al., 2018). Dalam kajian ini, kekurangan perkaitan antara keletihan dan gangguan tidur adalah menarik dan patut disiasat.
Hubungan antara pembolehubah yang diperhatikan dalam analisis sekunder ini mungkin dipengaruhidengan cara pesakit dengan MDD dipilih secara khusus untuk dimasukkan ke dalam analisis. Hubungan yang berbeza antara pembolehubah boleh diperhatikan jika pesakit yang mengalami keletihan tanpa kemurungan dipilih. Selanjutnya, ketamin dos tunggal yang digunakan dalam percubaan klinikal ini mempunyai separuh hayat yang pendek dan kesannya adalah sementara; Oleh itu, hubungan antara pembolehubah yang diperhatikan dalam kajian ini mungkin berbeza jika dos berulang ketamin atau rawatan lain dengan kesan anti-depresan yang lebih berterusan digunakan.
Penemuan kajian juga menimbulkan kemungkinan NIH-BFI mungkin tidak mencukupilangkah untuk menangkap keletihan sebagai binaan yang berasingan daripada kemurungan; ini mungkin menjelaskan sebab kami tidak dapat mengesan kesan anti-keletihan khusus ketamin, di atas dan di luar kesan antidepresannya. Lagipun, item MADRS digunakan untuk membangunkan NIH-BFI, dan sifat psikometriknya telah ditubuhkan menggunakan pesakit dengan MDD (Saligan et al., 2015). Kajian masa depan harus mempertimbangkan menggunakan instrumen keletihan lain yang diketahui secara jelas mengukur keletihan yang berasingan daripada kemurungan atau mempertimbangkan untuk melengkapkan NIH-BFI dengan langkah lain yang boleh menangkap domain keletihan tertentu, seperti tugas tingkah laku yang boleh menilai aspek kognitif dan motivasi keletihan. . Kebolehubahan diurnal dalam keterukan keletihan telah ditetapkan, di mana keterukan keletihan dijangka beransur-ansur bertambah buruk pada siang hari (Dodge, 1982). Kajian masa depan harus mempertimbangkan menggunakan langkah keletihan yang boleh menangkap variasi sirkadian ini. Untuk menangani kebimbangan ini yang berkaitan dengan populasi klinikal yang digunakan dalam analisis sekunder dan kemungkinan had NIH-BFI untuk mengukur keletihan dengan sendirinya, kajian masa depan harus meneroka kesan anti-keletihan unik ketamin dengan mendaftarkan pesakit yang tidak tertekan secara klinikal. keletihan yang ketara. Analisis sekunder ini dihadkan oleh saiz sampel kecil MDD tahan rawatan. Oleh itu, keputusan analisis ini tidak boleh digeneralisasikan kepada semua pesakit MDD.
Kesimpulan
Kajian ini mendedahkan bahawa ketamin tidak mempunyai kesan unik terhadap keletihan bebas daripadanyakesan antidepresan umum menggunakan NIH-BFI, pada pesakit yang mengalami kemurungan. Selanjutnya, kesan anti-keletihan ketamin boleh dijelaskan oleh kesan setempatnya terhadap amotivasi dan mood tertekan. Dapatan ini memberikan maklumat yang berkaitan secara klinikal tentang kegunaan ketamin sebagai terapi yang berpotensi untuk subjenis keletihan tertentu (cth, keletihan afektif), agnostik keadaan penyakit. Kajian itu menekankan keperluan untuk menggunakan langkah-langkah yang menilai tertentu atau beberapa dimensi keletihan dalam tempoh masa yang agak lama yang akan menangkap tempoh kesan rawatan yang diingini. Beberapa langkah ini disenaraikan dalam tinjauan yang lepas (Hjollund et al., 2007).
Ini adalah produk kami untuk anti-keletihan. Klik gambar untuk maklumat lanjut!
Rajah 1.Ketamin telah meningkatkan NIH-BFI (Panel A) dengan ketara, tetapi kesan anti-keletihan ketamin telah diambil kira sepenuhnya apabila mengawal Skor Jumlah MADRS (Panel B). Kesan ketamin pada Skor Jumlah MADRS (Panel C) tidak diambil kira oleh kesannya pada NIH-BFI (Panel D). Dalam setiap panel, kesan ketamin pada hasilnya ialah perbezaan dalam garis dasar — Perbandingan hari 1 antara keadaan dan kesan pengantara pada hasil ialah kecerunan pengantara pada Hari 1.
Catatan:Kesan ketamin berbanding plasebo pada Hari 1 pada NIH-BFI (keletihan) tanpa pengantara dalam model, terhadap nilai yang ketigalajur hendaklah dibandingkan, ialah d {{0}}.95 (95 peratus CI: 0.45 – 1.45). Ambil perhatian bahawa saiz sampel adalah lebih kecil untuk subskala Amotivasi, di mana hanya 25 peserta mempunyai data; kesan ketamin berbanding plasebo pada NIH-BFI dalam subsampel itu ialah d=1.07 (95 peratus 0.41 – 1.72 (Ballard et al., 2018).
Rujukan
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Keletihan dalam pelbagai sklerosis dan hubungannya dengan kemurungan dan kecacatan neurologi. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Menghuraikan heterogeniti kemurungan: Analisis faktor penerokaan merentas yang biasa digunakan skala penarafan kemurungan. J Kecelaruan Kesan. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 Feb. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Keletihan yang berkaitan dengan kanser dan kaitannya dengan kemurungan dan kebimbangan: Kajian sistematik. Psikosomatik 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Kesan keletihan ke atas hasil rawatan selektif serotonin reuptake inhibitor: Analisis sekunder STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. MB Pertama, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Temu bual klinikal berstruktur untuk gangguan DSM-IV TR Axis I, versi penyelidikan, edisi pesakit (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Keletihan dengan rangsangan otak yang naik vs terkawal tidak boleh dikelirukan. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Penilaian keletihan dalam penyakit kronik: kajian bibliografi skala pengukuran keletihan. Hasil Kehidupan Kualiti Kesihatan 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Membezakan keletihan dan kemurungan pada pesakit dengan kanser. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, & Agras WS (2002). Mediator dan moderator kesan rawatan dalam ujian klinikal rawak. Arkib psikiatri am, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Hubungan longitudinal antara keletihan subjektif, fungsi kognitif, dan fungsi harian pada usia tua. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Kecekapan fungsional dalam gangguan kemurungan utama: prestasi objektif dan persepsi subjektif. J Affect Disorder, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Skala kemurungan baharu yang direka untuk menjadi sensitif kepada perubahan. Br J Psikiatri 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamin mempunyai kesan elektrofisiologi dan tingkah laku yang berbeza dalam subjek yang tertekan dan sihat. Psikiatri Mol. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatis dalam Penyakit Parkinson. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Adakah kemurungan adalah gangguan keradangan? Curr Psychiatry Rep 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definisi dan maksud kemurungan tahan rawatan. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Pembangunan Institut Kesihatan Nasional yang ditadbir oleh doktor - Inventori Keletihan Ringkas: ukuran keletihan dalam konteks gangguan kemurungan. J Psikiatri Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Penilaian kesan anti-keletihan ketamin daripada kajian silang dua buta, terkawal plasebo, dalam gangguan bipolar. J Affect Disorder 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Pengantin DL, Suchy Y (2018). Tidur tanpa restoratif pada orang dewasa muda yang sihat tanpa insomnia: persatuan dengan fungsi eksekutif, keletihan, dan rangsangan sebelum tidur. Kesihatan Tidur, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Percubaan rawak antagonis N-metil-D-aspartat dalam kemurungan utama yang tahan rawatan. Psikiatri Jeneral Agung 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
